麻黄碱提取与合成发展趋势教学提纲
麻黄碱提取与合成发
展趋势
麻黄的来源：麻黄是一种药用植物, 为麻黄科植物草麻黄或木贼麻
黄或中麻黄的干燥草质茎。麻黄是一种与麻黄碱同效的草药, 而麻
黄碱是其主要有效成分之一, 中国药典规定麻黄草中麻黄碱
( C10H15NO) 的含量0.18% 以上才符合药用标准。麻黄碱的来源：
麻黄碱可以从麻黄植物中提取麻黄碱, 也可以有机合成法合成麻黄碱、微生物发酵生成麻黄碱、细胞培养法生成麻黄碱。麻黄的化学
成分：麻黄主含生物碱, 主要是1-麻黄碱、d-伪麻黄碱、麻黄次碱
及甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱等, 另含少量的挥发油、有机酸等成分。其中主要药用成分为麻黄碱和伪麻黄碱。麻黄碱是植物麻黄的
主要药用成分之一。麻黄碱的药理作用：对心血管系统的作用 ( 1) 对心脏的影响麻黄碱通过激动B 受体, 加快心率, 增加收缩力。( 2) 对血管及血压的影响麻黄碱激动A受体而收缩动脉。麻黄碱和伪麻黄碱均有升高血压、增加心输出量的作用。对胃肠道、气管、输精管
等平滑活动的影响麻黄碱激动A受体增强小鼠输精管的自发收缩活动, 同时麻黄碱作用于突触前膜受体, 而增强电刺激致小鼠输精管的收
缩[ 1, 2] 。激动B 受体, 舒张气管平滑肌, 且麻黄碱与异丙肾上
腺素有交叉脱敏现象。对神经肌肉传递的作用低浓度麻黄碱可通过选择性激动B2 受体, 而拮抗高K去极化引起的大鼠膈肌麻痹。对中
枢神经系统的作用麻黄碱兴奋中枢神经系统。
福建省西部山区的长汀县，已成为中国制造麻黄碱的中心之一。长
汀籍人员将制毒地点从该县扩大到全国各地，他们制造的麻黄碱一
部分运往广东陆丰，再由陆丰制成冰毒转往全国；更大的一部分麻
黄碱则从缅北过境，取道湄公河，通往世界各地。历史上,长汀是中国‘最美的山城’，是‘红军的故乡’。现在，长汀县被公安部列为制毒物品外流通报警示地区，外流的长汀籍人员被称为危害全国毒情最突出的人群。从2007年至今，长汀县获刑入狱的涉麻制毒人员就超过了1000人，还不包括仍潜藏着的大量精通涉麻制毒技术的人。其中，长汀县南山镇是长汀县涉麻制毒的发源地。南山镇位于长汀县东南方向，山多地少，这里一度是中国水土流失最为严重的地区，耕地少，贫瘠的红壤也产不出农作物。历史上，南山人爱跑江湖是出名的。随着汀州运河的衰败，南山镇的商贸也日趋没落，一批批的南山人离开家乡开始走江湖，他们一般去算命或者做游医，也因此被称作“跳汉”。当时，每家每户都会有几个出门的“跳汉”，挣钱回来养家。背囊里裹着听诊器、针筒、止痛药，以及一面“下乡送医”的锦旗，而最重要的法宝是一大摞青霉素。2007年夏天，一伙四川人前往云南的各诊所内公开大量收购白加黑、康泰克等感冒药时，引起了在滇南山人的注意，他们发现这些感冒药以翻番的高价转卖给缅北地区的制毒分子，制毒分子通过提炼感冒药中的麻黄碱成分，再进一步制成冰毒。当时，每公斤冰毒在国内的售价为30万元，在菲律宾则卖到了60万元。云贵川地区相邻的就是冰毒制造的老窝——缅北，这使得云贵川地区成为麻黄碱聚集的要地。从2007年开始，南山游医用卡车一车车地将感冒药运往缅北，再将成捆的现金带回云南。当他们带着财富回到福建南山镇，很快就有更多的南山人一批批奔向云南。他们向周边的河田
镇、童坊镇、涂坊镇甚至周边省市蔓延，开始做贩卖麻黄碱的淘金梦。
国际上早已经普遍开展了对含麻黄碱药物的管控。在2005年8月26日，中国国家食品药品监督管理局也颁布了《易制毒化学品管理条例》，对含有麻黄碱的药物进行列管。尽管如此，在偏远的云贵川地区，列管仍很难实行，加上与含麻感冒药被严厉监管之后，国际黑市上的麻黄碱价格飙升。就在这一年，南山人开始直接提炼麻黄碱。当时，1万元买的感冒药，提炼成麻黄碱后能获得7万元的收益。2010年，制毒分子又将目光转向了中国的大西北地区，他们通过麻黄草提取麻黄碱.在出现大量盗采麻黄草的情况后，国家又加强了对麻黄草的采集和收购的管理，要求必须办理许可证才能予以进行采集和收购活动。这一度遏制了麻黄碱的原料来源。就在有关部门加大对走私买卖含麻药物、提炼麻黄草的监管力度，并取得明显效果之际，一个中国版的“绝命毒师”却出狱了。2011年，长汀籍制毒分子肖积合重获自由，也由此拉开了中国非法人工化学合成麻黄碱的序幕。国家禁毒委副主任刘跃进曾这样评价肖积合：各地制毒分子都称他为肖师或者麻枭（枭与肖同音），他是化学合成冰毒的鼻祖，是祖师级人物。“熟麻”是长汀涉麻制毒分子对氯麻黄碱的称呼。2014年9月17日，由国家毒品实验室技术鉴定，将麻黄碱制成氯麻黄碱是催化加氢法合成冰毒时必不可少的步骤：合成的第一步是将麻黄碱制成氯麻黄碱，第二步将氯麻黄碱还原为冰毒。国家毒品实验室还根据文献资料以及调研得出判断，氯
麻黄碱在工业、农业、医药卫生等方面均无合法用途，制造氯麻黄碱只能是为了下一步制造冰毒。所以，建议将氯麻黄碱作为由麻黄碱合成冰毒过程中的半成品进行处理。肖积合知道其中的难度，他还得知内蒙古赤峰市的一家制药公司花费了4年时间，才人工合成了麻黄碱。肖积合沉湎于实验室中，反复进行实验，直到实验成功。但实验成功与规模量产还有一段距离，于是又进行中试，接着批量生产。作为麻黄碱合成技术在民间的首创者，他以每公斤不到千元的成本制造出麻黄碱，每公斤卖到7万元。1公斤的麻黄碱，一脱氧就成了0.7公斤的冰毒。肖积合打一枪换一个地方，但是常在河边走，总有湿鞋的时候，这一次，肖积合被判刑四年半。正常情况下，2018年年末才能出狱。
目前麻黄碱的合成方法较多，麻黄碱手性分子中的立体选择性不能得到很好的控制，合成得到的混合物要经过手性分子的拆分、重结晶后才能得到。手性化方法包括物理方法，化学方法，生物方法。物理方法包括结晶法和色谱法。化学方法包括拆分法和不对称合成。生物方法包括合成与转化法和拆分法。通过对a-溴代苯丙酮的不对称氢转移反应构筑连有羟基的手性碳原子，然后在碱性条件下通过分子内形成手性环氧化合物，再经胺对环氧化合物的选择开环反应制备麻黄碱系列物。在这条路线中采用了Ru-I手性催化剂。虽然利用a-溴代苯丙酮化工合成麻黄碱的过程中必然产生含甲卡西酮结构(C10H13NO)的中间物质--甲胺基苯丙酮和甲胺基苯丙酮的酒石酸盐。这种催化剂具有催化剂用量少、操作简单、反应条件温和；
具有很高的对映选择性与收率的特点。并且Rn．1可以固载，重复使用次数可达lO次。化学反应过程如下：(1)甲胺化反应：溴代苯丙酮(a溴代苯丙酮)和甲胺CH3NH2经过甲胺化反应会产生甲胺基苯丙酮，化学反应式为:该反应为第一道工序。甲胺基苯丙酮的分子式C10H13NOHCL，和甲卡西酮一样，都含有C10H13NO结构，甲胺基苯丙酮实际上是甲卡西酮的盐酸盐形式。（2）拆分反应：用二苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，经过拆分反应，会产生(2R,3S)-(-)二苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮盐，该物质为第二道工序产生的微红色烂泥巴物质，化学反应式为：x由于(2R,3S)-(-)二苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮盐含有甲基苯丙胺结构C10H13NO，因此也会检出出含甲卡西酮成分。(3)还原qq2698248312反应：利用硼氢化钾作为还原剂和(2R,3S)-(-)二苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮盐反应生成(2R,3S)-(-)二苯甲酰基(S)-(-)麻黄碱盐，化学反应式为:x(4)旋转反应：利用盐酸和(2R,3S)-(-)二苯甲酰基(S)-(-)麻黄碱盐反应生成(S)-(-)-麻黄碱盐酸盐，化学反应式为：x(5)利用氢氧化钠和(S)-(-)-麻黄碱盐酸盐反应，生成麻黄碱，化学反应式为：X。生产青蒿素产生的气味与生产麻黄碱产生的气味类似，容易掩人耳目，不易被外界察觉。
生物法制造麻黄碱，生产出的质量与天然麻黄碱是相差无几的，左旋。某大学拿此配方巨资卖给了某企业。由酵母（面包酵母就可以）与苯甲醛缩合成L-PAC，再经加氢催化还原，得素。你有没一个大型的化工厂是没法子走这条路线的，单单是发酵的设备就够你
喝一壶的拉。α-甲氨基苯丙酮盐酸盐在兰尼镍催化下与氢气发生还原反应得到麻黄素。
生物半合成法是以苯甲醛为起始原料，通过酵母或酵母固定化细胞合成(乃小羟基一1一苯基一2一丙酮，再经化学转化制备(1况2
匀一介)一麻黄碱[3j。该方法的优点很明显，即原料成本低，三废较少，对生物技术发达、环保要求高的国家比较合适，德国和捷克采用该法生产。但该法的缺点也较明显:发酵工艺和固定化细胞的制备较复杂，发酵过程中易染菌;分离纯化的难度较大，从10L的生物合成反应液中，仅能获得2鲍(乃小羟基·1一苯基一2一丙酮[241;该化合物不稳定，在酸、碱体系中易消旋和互变异构。
R构型和S构型的命名：R和S都是手性分子的命名规则(以含手性碳原子的分子为例)对含有手性原子的分子Cabcd(C表示碳原子 a b c d分别指顺序规则不同的原子顺序a>b>c>d)把d原子放在离眼睛最远的地方，其他原子指向观察者，如果其他3个原子顺序是顺时针依次递减的是R构型，反之就是S构型。拆分的最大光学收率：一般而言，拆分的最大光学收率不会超过100%，但如果对映体容易消旋，这个限制将不再适用，因为一个非对映异构体溶解度较小，优先析出，将打破两个非对映异构体间的平衡，使平衡向溶解度较小的非对映异构体方向移动，实现不对称转化。
可不拆分，可应用不对称合成方法：虽然(士)一麻黄碱占了大多数，但(士)一伪麻黄碱仍约有四分之一，为得到较高的(士)一麻黄碱含量以便拆分，须先用草酸分离，(士)一麻黄碱的草酸盐难溶于
水，而(士)一伪麻黄碱的草酸盐在水中的溶解度较大，利用此差别可得(士)一麻黄碱的草酸盐。拆分是获得光学活性化合物的经典方法，但缺点也很明显。因此我们设计新路线的出发点是:可否不通过拆分，而是应用不对称合成方法获得所需要的构型。
不对称合成方法大致可分为以下四种：
1手性诱导法:利用底物分子中的不对称因素诱导新的具有特定构型的不对称碳原子。
2手性辅助剂法(Clliarlnaxiliareis):将具有光学活性的化合物加到反应溶剂或体系中，诱导生成新的手性中心。
3手性试剂法:以手性反应试剂来控制产物中的不对称碳原子的构型，如手性硼烷的不对称还原反应。该方法的生产过程中需要大量的手性试剂，成本很高，周期长。因此很难进行大批量生产。从手性原料出发，通过分子内手性诱导构筑麻黄碱的另一手性中心所存在的问题是：成本较高，立体选择性也不太理想。
4手性催化剂法：手性试剂和手性催化剂很贵，远非现在麻黄碱的售价所能承受，而且许多手性试剂的制备过程很复杂，不易合成;而手性辅助剂法是将光学纯的化合物(如:扁桃酸等)加到反应体系中，该方法的手性诱导的强度比较弱。为此，我们选用了手性诱导法。由于麻黄碱的结构中有一氨基，因此最直观的方法是引入一手性胺，利用手性胺中不对称碳原子的诱导效应使底物形成新的手性中
心，R()或(S)一a一苯乙胺是容易获得的手性胺，而易受到诱导的反应是羟基的还原，且节基最后也容易脱去。