食品毒理学必考知识点

第一章绪论

RH=化学物质 ROH=代谢物

第一节食品毒理学概念

传统概念：研究外源化学物质对生物体引起损害作用的学科

现代概念：以毒物为工具，在实验医学和治疗医学的基础上，研究化学、物理、生物因素对机体损害作用，生物学机制，微生物评价、危险管理的科学。

三个研究领域：描述毒理学（鉴定，评价）机制毒理学（毒性物质机理）管理毒理学

机制毒理学资料的作用：

1、证实与人类相关的实验动物中所观察到的损害作用

2、证实与人类无关的发生于实验动物中的损害效应

3、设计和生产较为安全的化学物质以及合理治疗中毒

4、进一步加深对基础生理学、生物化学和药理学的了解

第二节毒理学简史

①古代与中世纪毒理学②启蒙时代毒理学③现代毒理学

第二章食品毒理学的基本概念

第一节毒物、毒性和毒作用

一、毒物及其分类

毒物：在一定条件下，以较低剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能

引起暂时或永久性的病理变化甚至危及生命的物质。

分类：

按其用途和分布范围：①工业化学品②食品添加剂③日用化学品④农用化学品⑤环境污染物⑥医用化学品⑦生物毒素⑧军事毒物⑨放射性物质

二、毒性及其分级

毒性：RH→机体→损害能力

两种物质在同等剂量下，对机体损害能力大，毒性大

两种物质在同样指标下，剂量小对机体损害大，毒性大

∴剂量决定毒性大小

影响毒性大小的因素：①剂量②接触途径[口，呼吸道，皮肤途径（皮内注射，皮下注射，肌肉注射，神经组织）]③接触期限、速率和频率

吸收系数=入血量/接触量

接触期限：①急性②亚急性③慢性。频率大于生物半衰期：毒性小

选择毒性：一种化学物质对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无损害或者只是对机体某一组织器官产生损害而对另一组织器官不产生损害，这样的毒性叫做选择毒性。

化学物质出现选择毒性的原因：

1、物种的细胞差异

2、不同物种或器官对化学物质的生物转化过程存在差异

3、不同组织器官对化学物质的亲和力存在差异

4、不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力存在差异

三、毒作用及其分类

化学物质或代谢产物在（靶器官）作用部位存在一定剂量或时间后产生不良作用

（毒作用→RH→ROH）

毒作用（毒效应或不良反应或有害效应）RH(ROH)

特点：①表现出各种功能障碍②应激能力下降

③维持机体的稳态能力下降④对环境中的其他有害因素敏感性增高

分类：①速发于迟发作用②局部与全身作用③可逆与不可逆作用

④过敏性反应（变态反应）⑤特异体质反应⑥高敏感性与可耐受性

1、速发于迟发作用：机体接受化学物质之后经过一定时间间隔才表现出的毒性效应

2、局部与全身作用：发生质经过血液循环分布全身各个组织的毒性作用，即在局部也在全身作用

3、可逆与不可逆作用：停止接触发生物可恢复。不可逆：RH取决于器官的再生能力（肝脏移植）

4、特异体质反应：琥珀酸产生肌肉松弛剂：拟胆碱酯酶抑制剂

5、高敏感性与过敏反应区别：①不属于抗原抗体反应②不需预先接触相同或相似化学物质③中毒表现与计

量较少时，与该群体中的其他个体表现相同

四、损害作用于非损害作用

区别：

1、损害作用所致的生物学效应：

①损害作用所致的生物学效应改变时持久的，可逆或非可逆的

②造成机体功能容量指标发生改变

③维持机体稳态能力下降

④对额外应激状态的代偿能力下降

⑤对环境有害用尿素的敏感性增加

⑥机体正常状态生长发育受影响，寿命短

2、非损害作用所致的生物学效应

①非损害作用所致的生物学效应变化时暂时的和可逆的

②不造成机体生长发育过程及寿命的改变（在代偿能力范围内）

③不降低机体稳态能力和额外应激状态的代偿能力

④不降低机体功能容量等各项指标变化

⑤对环境有害因素的敏感性不增加

五、毒效应谱

化学物质与机体接触后引起的毒效应范围。包括从微小的生理生化正常值的改变到明显的变化甚至死亡，毒效应的强度变化范围叫做毒效应谱。

有图（水平不行画不出来，语言叙述）：图为二维直角坐标系第一象限中两个相关量的线性变化，纵坐标量为效应，横坐标量为剂量。以上。

六、靶器官：

1、化学物质被分解后，随着血液流动分布到全身各个组织器官，但其发生作用部分只限在一个或几个组织

器官（不同的化学物质有不同的靶器官）

2、同系物质靶器官相同

3、不同物质引起相同毒性作用，但作用机制不同

七、生物学标志

针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢物以及他们所引起的生物学效应而采用的检测指标。分为三种：①接触生物学标志②效应生物学标志③易感生物学标志

1、接触生物学标志：对各种组织体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢物或他们与内源性物质反应所产生的测定值：a体内剂量标志b生物效应剂量标志

体内剂量标志：反应机体中化学物质及其代谢产物的含量

生物效应剂量标志：反应化学物质及其代谢产物与某些组织或靶细胞相互作用所产生的反应产物的含量。2、效应生物学标志：分为三种a早期效应生物学标志：反应RH与组织细胞作用后在分子水平上的改变b结构和功能改变效应生物学标志：反映化学物质造成的组织器官功能失调或者形态改变c疾病效应生物学标志：反映化学物质导致机体的出现的亚临床和临床状态的改变

3、易感生物学标志：反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标

第二节剂量、剂量与量反应关系、剂量与质反应关系

一、剂量、外剂量、内剂量、靶剂量

外剂量：机体接触化学物质的量或在试验中给予机体受试的量

内剂量：化学物质被吸收后进入血液中的量

靶剂量：化学物质到达靶器官并与其作用的量

二、量反应和质反应（效应与反应）

量反应：化学物质所引起的集体生物学改变。有强度和性质的差别，可以用某种具体测量数值表示的反应。质反应：没有强度和性质的差别，不能用某种具体测量数值来表示，只能用有或者无，阳性或者阴性来表示的反应。

三、

剂量与量反应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系，不能用百分比来表示。

剂量与质反应关系表示化学物质的脊梁与某一机体中质反应发生率之间的关

可以用百分比来表示。

四、剂量——反应曲线：S型曲线，直线，抛物线，V型曲线

1、S型曲线：分为对称与非对称

对称S型曲线呈正态分布，非对称S型曲线：有限的组数，每组有限的动物数，呈偏态分布。

2、直线，略（画图比较费事）

3、抛物线（把剂量变成对数，抛物线变成直线）

4、V型曲线

对人体有害元素或化合物：S型，直线，抛物线，但以S型曲线为主

研究制定最高容许限量：在限量以下才可以研究

对人体有益的必需元素或化合物：比较复杂，主要为V型曲线

不仅要研究制定最高容许量，还要研究最低供应量。

tD50：引起一班动物死亡的剂量

条件：A，B两种曲线，tD50相同，不能说明A,B两种物质毒性相同

A,B斜率不同：在低剂量时，A的死亡率低

A,B斜率相同：毒性相同

第三节表示毒性常用的指标

一、致死的剂量（必考）

1、绝对致死剂量：化学物质引起受试对象全部死亡所需的最低剂量

2、最小致死剂量：化学物质引起受试对象中的个别成员死亡所需的剂量

3、最大耐受剂量：化学物质不引起受试对象死亡的最高剂量

4、半数致死剂量：化学物质引起一班动物死亡的剂量

二、阈剂量和最大无作用剂量（必考）

1、阈剂量（最小有作用剂量）：a急性阈剂量。B慢性阈剂量

急性阈剂量：化学物质与集体接触一次，引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量

慢性阈剂量：化学物质长期反复多次与机体接触引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量

2、最大无作用剂量：化学物质在一定时间内按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最少剂量。

NOAEL（未观察到损害作用的剂量）NOEL（未观察到作用的剂量）

三、毒作用带：

1、急性毒作用带：（zac）=LD50（小）/Limac Limac→急性

2、慢性毒作用带：（zch）=timac（大）/Limach Limach→慢性

若zac越小，则LD50（小）引起一半动物死亡的剂量小→说明毒性大，不存在慢性急性的分别。

化学物质只有毒性小，在体内产生蓄积作用才是研究慢性毒性作用的基础。

若zch越大，则timac(大) 急性毒作用大→毒性小→可研究慢性毒性作用，发生慢性毒性危险性大

四、安全限值(卫生标准)：对各种环境介质中（空气、水、土壤、食品等）的物理、化学、生物等有害因素规定的限量值。

1、ADI即每日允许摄入量：允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量，在此剂量下，终

生每日摄取该化学物质不会对身体造成任何健康危害

2、MAC即最高容许浓度：车间内工人工作地空气环境中谬种化学物质不可超越的浓度，在此浓度下，工人

从事正常工作，不致引起急性或慢性的直接危害

3、TLV即阈限值：绝大多数工人每天反复接触生产车间空气中有害物质不致引起有害作用的浓度。

4、RFD即参考剂量：环境介质中化学物质的日平均接触量的估计值，人体在终生接触该剂量化学物质情况

下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危害度可降至不可检测的程度

第三章

?RH 吸收分布代谢排泄ADME”过程。

代谢为化学（包括氧化、还原、水解、结合）过程（生物转化）

消除：化学物质的代谢与排泄的合称为消除。

生物转运：化学物质在机体内吸收、分布和排泄的过程。

生物转化：化学物质在体内的代谢过程。

RH 转运、转化（ADME）中毒：解毒过程中失效错误途径：死亡

正确途径：恢复

解毒

?RH 机体毒性因素 1.固有毒性，接触量

2.化学物质或代谢物质在靶器官内的浓度和持续时间

研究ADME的过程的意义：

①有助于阐明外源RH的毒作用机制

②阐明RH处置的物种差异，可用于预测人类接触RH后的毒性作用。

③研究有助于阐明两种或两种以上的外源RH联合毒性作用机制。

④通过改变ADME的过程，可预防和治疗外源RH的毒性作用。

1、毒物学动力：研究机体对RH的作用和靶器官中化合物或基因代谢产物的量。

2、毒物效应动力学：研究靶器官内RH或其活性代谢物与生物大分子的作用，以及引起的局部或整体的毒性

效应。

第一节生物膜和生物转运

RH通过生物膜的方式：主动运输、被动运输、膜动运输

一、被动运输：包括：简单扩散、滤过扩散、易化扩散

1、简单扩散（又叫脂溶扩散）：化学物质从高浓度向低浓度一侧扩散。

扩散条件：1.弄两侧有浓度差 2.RH 必为脂溶性 3.RH必为非电离状态

扩散特点：1.不需要ATP 2.不需要载体 3.不受饱和限速与竞争性抑制影响

2、滤过扩散：渗透压

3、易化扩散（载体扩散）：特点：1.需要载体 2.顺浓度梯度 3.不需要ATP

二、主动转运：

特点：1、需要载体参加

2、可逆浓度转运

3、需要能量

4、载体对转运的外源RH有特异性选择

5、转运有一定的极限，当RH达到一定浓度时，载体达到饱和状态。

6之间有竞争性抑制。

载体中介介导

三、膜动转运：包括：吞噬作用和胞吐作用

1、吞噬作用，又叫入胞或胞饮。

2、胞吐作用：又叫出胞作用。

第二节吸收

吸收：外源化学物质以接触部位的生物膜转运至血液循环的过程。

外源化学物质可通过呼吸道、消化道（最慢）和皮肤（最快）吸收

首过效应：外源RH在从吸收部位转运到循环中，可被生物膜上某些酶作用或膜外物质结合，可减少经体循环到靶器官的量，从而导致毒性变化。

一、经胃肠道吸收

1、酸碱性：无论在胃还是在肠道都存在酸碱平衡，酸性物质绝大部分在胃中吸收碱性物质绝大部分在小肠

中吸收。

2、膜孔过滤：通过渗透压完成

3、.载体运输：主动：主动转运（由高到低）

被动：易化扩散（由低到高）

?每种化学物质都有它单独的载体

?有8种主动转运系统：

①有机阴离子转运系统（oat）②有机阳离子转运系统（oct）

③核苷转运系统（nt) ④肽类转运系统 (pret)

⑤多药耐受蛋白转运系统（mdr）⑥多耐受药物带白纸转运系统（mrp)

⑦二价金属离子转运系统（dmt）⑧有机阴离子转运多肽转运系统（oatp)

二、经呼吸道转运

?溶解性差的化学物质在呼吸道的深处，甚至肺泡处吸收。

溶解性强的化学物质在上呼吸道吸收。

?通过呼吸道吸收相当快，仅次于静脉注射

?气态化学物质从肺泡吸收，再进入血液受多种因素影响：

1、肺泡与化学物质在血液中的浓度差

2、化学物质在血液中的溶解度

3、肺泡通气量与血流量

4、物质的血-气分配系统

?血-气分配系数（K）：呼吸管两侧的分压达到动态平衡时，RH在血液中的浓度跟肺泡中的浓度之比。K 越大，越容易进入血液中

K高的RH：取决于呼吸的频率和深度需要达到平衡时间长，消除时间也长

K低的RH：主要取决于经肺的血流量，肺泡与血液中RH达到平衡的速度快，消除时间短

?颗粒的RH：与颗粒的大小有关直径>10um 只能经上呼吸道吸收

直径 5-10um 大部分在呼吸道吸收，部分进入支气管

直径<5um 大部分进入肺泡

直径<1um 全部进入肺泡

三、经皮肤吸收

1、RH经皮肤吸收有三个屏障：①表皮角质层（分子量大于300）

②连接角质层（阻止水溶性RH，但是脂溶性可通过）

③表皮与真皮处的基膜

皮肤损伤时易吸收RH

2、脂水分配系数高的易被表皮吸收

脂水分配系数低的不易被表皮吸收

3、研究经皮肤呼吸，是为了开发化妆品，做皮肤试验

吸收速率快慢：阴囊>腹部>额部>手掌>足掌

与人类皮肤相似的动物：豚鼠、猪、猴子、兔子

四、经其他途径呼吸：腹腔、皮下、皮内肌肉、静脉

第三节分布

一、化学物质分布的毒理学意义：

分布：外源RH 通过吸收，进入血液与体液中通过血液循环分散到全身各个组织、器官的过程。

意义：了解外源化学物质的贮存库、靶器官

影响外源RH的分布的影响因素：1.器官和组织中血流量

2.器官和组织对化学物质的亲和力

外援化学物质的分布速度与血液灌注速率有关

容易通过细胞膜的RH大部分存在于细胞内，大部分存在血液中

二、RH在组织中的贮存

贮存率：毒物蓄积部位贮存库中的毒物与血浆中的毒物保持动态平衡

贮存库存在的意义：①对急性中毒有保护作用，减少RH在靶器官的量

②当血液中的有毒物质减少时，贮存库释放毒物

1、血浆蛋白当做贮存库--白蛋白

2、肝脏和肾脏当做贮存库

3、脂肪组织当做贮存库

4、骨骼组织当做贮存库

三、特殊屏障

（一）血-脑脊液屏障：不易通过中枢神经系统的原因。

1.中枢神经系统的血管内部细胞结合紧密，细胞见没有或仅有很小的孔隙

2.中枢神经系统脑部有毛细血管内皮细胞含有mdr型，将RH转运到血液

3.脑部毛细血管被星状细胞包围RH必须穿透星状细胞，才能进入大脑

4.中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较其他组织器官低

（二）胎盘屏障（母体受到攻击，胎儿不受到攻击）

RH不易通过胎盘进入胎儿体内的原因：

1.胎盘有多层细胞构成（由母体与胎体血液循环），妊娠初期细胞层数最多，6层（上皮绒毛胎盘）

2.胎盘具有mdr主动转运系统

3.胎盘具有生物转运功能，可阻止RH进入胎盘体内

4.胎体肝脏对某些RH 无富集作用

5.胎体的血浆蛋白浓度和血浆蛋白对RH的亲和力比母体低

（三）其他屏障

血-眼屏障血-睾丸屏障

第四节排泄

排泄：化学物质及其化学物质（ROH）向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

一、经肾脏随尿排泄

肾→肾单位→肾小体肾小球

肾小球囊

肾小管：近曲小管、髓袢、远曲小管

1、肾小球的被动滤过：营养物质、有害物质、代谢物

2、肾小管重吸收

3、肾小管的主动分泌（金属中毒→肾）

二、经粪便排泄途径：

1、与胃吸收的食物混合进行排泄

2、胆汁排泄：小分子化学物质主要经肾脏排泄，大分子外源化学物质随胆汁经粪便排出

肠肝循环—毒性慢，不易排泄（存在肠肝循环所致）

RH及其ROH由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，另一部分经肠道细菌的作用或酶的催化，增加脂溶性，重新进入血液循环，进入肝脏

3、肠道排泄：血液→小肠→大肠→排泄

4、肠道与菌群结合排泄：肠道菌群微生物清除

三、经肺排泄：气态或挥发性物质

溶解性低的气态物质快速排泄（与血流量有关）

溶解性高的气态物质排泄较慢（呼吸的深度与频率有关）

第五节外源化学物的代谢转化（生物转化）

代谢活化→转化→毒性增强（肝，肾，肺）

生物转化Ⅰ相反应：氧化反应，还原反应，水解反应(R’OH→ROH+H2O)

Ⅱ相反应：结合反应：R’OH+某个物质（1葡萄糖醛酸化2硫酸化3乙酰化

4甲基化5与谷胱甘肽结合6与氨基酸结合）

Ⅰ相反应：RH通过氧化，还原，水解反应→RH+功能基团→导致水溶性少量加大

Ⅱ相反应：R’OH（可以是母体化合物，中间代谢物，可以是与功能基团结合的物质）

→+某个物质结合→ROH+H2O（水溶性极大→排泄）

Ⅰ相反应的产物是Ⅱ相反应的底物

代谢活化产生：1、亲电子剂2、亲核剂3、氧化还原剂4、自由基：产生中毒原因

一、Ⅰ相反应

（一）氧化反应：几大类酶系

1、细胞色素P-450酶系，又称为微粒体混合功能氧化酶或单加氧酶

组成：血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADPH-细胞色素b5还原酶）和磷脂类

总反应式：（RH）+O2+NADPH+H2→ROH+H2O+NADP+

细胞色素P-450催化RH的机制：

①P-450(Fe3+)+RH→Fe3+RH 氧化型C色素P-450复合物

②Fe3+RH+e NADPH P-450还原酶 Fe2+RH

③ Fe2+RH+O2→Fe2+O2RH

④Fe2+O2RH +H++e→Fe2+OOHRH

⑤Fe2+OOHRH+H+→Fe3+ORH+ H2O

⑥Fe3+ORH+e→Fe2+ROH

⑦Fe2+ROH 酶 Fe3+复合物（进入下一步循环，不断产生R’OH）+ R’OH

P-450酶系参与的反应类型

①脂肪族与芳香族化合物的羟化

②双键的环氧化

③杂原子-S，-N，-I氧化和N-羟化

④杂原子-O，-S，-N的脱烷基作用

⑤氧化基团转移

⑥酯裂解：RCOOCH2-R’→RCOOH+R’CH

⑦脱氢

2、微粒体含黄素单加氧酶（FMO）

3、醇，醛，酮氧化-还原酶系统和胺氧化

O O SH

‖‖︱

亚砜R-S-R’砜R-S-R’叔胺（R）3N 仲胺R-NH- R’肼H2-N＝N- H2 硫醇 R-CH-R’

︱硫醚 R-S-R’

O 伯磷CH3PH2仲磷（CH3）2PH 叔磷（CH3）3P

（烫酒的原因：挥发杂醇类）

RH 氧化、还原、水解次级产物→终极产物（ROH）毒性加大→水溶性↓，脂溶性↑

Ⅰ相（R’OH）∣结合Ⅱ相↑毒性减小→水溶性↑

醇脱氢酶系统（分四个ADH）

I型ADH：存在部位-肝肾。催化：乙醇及其他短链脂肪醇，吡唑抑制I型ADH

II型ADH：存在部位-肝（主要）胃中夜存在，但含量低。

催化：长链脂肪醇，芳香醇，对C2H5OH,CH3OH不起作用，不受吡唑抑制

III型ADH：存在部位-全身组织，包括脑部，脑中含量丰富。

催化：长链脂肪醇，芳香醇类，对CH3OH的解毒起重要作用，不受吡唑抑制

IV型ADH：与肿瘤有关系，肝中无表达，主要存在于胃肠道上部。

CH3CH2OH Ⅳ型 CH3CHO剧毒物质大量蓄积在胃肠道上部，致癌与胃癌，肿瘤有关（C2H5OH中毒者）

以上的ADP，形成CH3CHO→中解毒，需要醛脱氢酶（ALDH），乙醛对心脏造成致命打击

R型：ALDH1～ALDH10，SSDH2，MMSDH共12类型的醛脱氢酶

使醛类转化为CO2+H2O，解毒

体内缺乏ALDH2造成局部血管释放儿茶酚胺→喝酒脸红，亚洲人体内缺乏ALDH2

缺乏ALDH4造成卟啉症→引起智力发生障碍

肝细胞中存在单胺氧化酶→使胺类脱氢→醛类→醛脱氢酶解毒

4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应

共氧化反应：在氢过氧化物酶催化的反应中，有些化学物质可同时被几种氢过氧化物酶催化产生毒性，这样的反应称为共氧化反应

PGE2：前列腺激素，对胎儿和心血管系统发育形成起重要作用

C20：4（花生四烯酸）环加氧酶 PGG2氢过氧化酶 PHG2（前列腺素） PGG2合成酶 PHE2

（二）还原反应：含硝基与偶氮基（-N＝N-）的RH，以及醛、酮、亚砜类、多卤代烃类RH

1、硝基与偶氮还原：主要是P-450，NADPH醌氧化-还原酶系统来进行还原

主要靠肠道菌群进行还原反应→通过还原反应只能造成毒性加大

二硝基甲苯还原结果→毒性加大的还原产物[NH]+氮宾离子

O

‖

2、羰基还原作用-C-

醛还原成伯醛（R-CH2-OH）都是由醛脱氢酶，羰基还原酶催化

醇还原成伯醇（R-CH-R’）

3、二硫化合物还原含-SH的毒物，硫氧化物

N-氧化物→通过线粒体，还原酶使毒性加大

4、醌类物质还原导致代谢活化

5、脱卤反应：包括还原脱卤、氧化脱卤、脱氢卤反应

（三）水解反应

酯类、酰胺类、磷脂类物质（通过水解酶来完成解毒，水解酶中酯酶分类最广）

O O

‖‖

1、酯酶、酰胺酶：能水解酸酐（R-C-O-C-R’）类，磷脂类等

酯类毒物酯酶酸+醇；酰胺类RH 酰胺酶酸+胺

水解 SH

∣

磷酸酯类RH 相应的磷酸羧酸+硫醇（R-CH-R’）

酯酶

酯酶：分A类（芳香酯酶），B类（羟基酯酶），C类（乙酰酯酶）

2.、环氧化物环氧化物水化酶催化（使毒性降低）烯烃环氧化物解毒（需Ⅱ相反应）

芳烃环氧化物

ROH（水溶性极大）近致癌物

↑

Eg：Ⅱ相反应增毒：αα-

近致癌物

ROH+Ⅱ相反应→增毒，又叫代谢活化

①②都能自发形成N-羟基芳香胺→引起毒性加大，攻击DNA ：[NH]+

↓

结肠癌，膀胱癌←氮宾离子

（一）葡萄糖醛酸结合

R’ UDPGT：尿苷二磷酸G醛酸转移酶

↓

氧化还原

喝酒后，喝糖水或输葡萄糖液→解毒

在葡萄糖醛酸结合反应中：葡萄糖醛酸的供体是uDPGA

适合葡萄醛酸结合反应的RH：一般来说含-OH，-COOH，胺基，-SH的RH都能进行葡萄糖醛酸结合反应，解毒

（二）ROH与硫酸（-ＳＯ３－）结合：其中 -ＳＯ３－硫酸基

-ＳＯ３－的供体是ＰＡＰＳ（３’－磷酸腺苷－５’－磷酰硫酸）

R’OH+PAPS 黄基转移E ROH+PAP（3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸）

↓

将-SO３－转移给R’OH

底物相似当ＲＯＨ小剂量是→主要与硫酸结合进行解毒

当ＲＯＨ大剂量是→主要与葡萄糖醛酸集合进行解毒

（三）乙酰化作用： O

R’OH+乙酰基（CH3-C-）→ROH ‖

‖乙酰基的供体是乙酰辅酶A，将CH3-C-提供R’OH上进行解毒

O

能进行乙酰化反应的物质含伯胺，羟基，－ＳＨ的毒物

（四）与氨基酸结合

aa：芳香族aa，脂肪族aa

Ｒ'ＯＨ脂肪族aa 底物（R'OH）:羧酸、芳香羟胺

芳香族aa

1、羧酸类（R'OH）：与aa结合属解毒过程：R'OH酰基CoA合成E 酰基CoA硫酯

转移E 与aa的NH2

N-乙酰

第三章芳香类（R'OH）→增毒

对2：增毒：与aa的-COOH反应

R'OH 氨酰-tRNA合成E N酯→形成氨宾离子[NH]+或[CH]+→亲电子剂

（五）甲基化

R'OH+甲基→ROH 甲基供体为：S-腺嘌呤蛋氨基酸

1.与GSH反应

R'OH+GSH GSH ROH+H2O+GSSG

↓↓↓

还原型谷胱甘肽谷胱甘肽硫转移E 氧化型谷胱甘肽

Ⅱ相反应：氧化、还原、水解→RH→R'OH+某个物质Ⅱ相反应毒性加大

↓小→解毒

RH+OH→R'OH

E可存在细胞膜上，也存在于细胞质中

第四章毒性作用机制

第一节概述

研究毒性作用机制的意义：

1、阐明描述性毒性资料

2、估计化学物质所致有害作用的可能性

3、建立预防或解毒措施

4、涉及危害较小的药物和工业品

5、开发对靶生物具有强烈选择性的农药

一、基本概念

终毒物：与内源靶分子反应，或严重地改变生物学微环境，

启动结构或功能改变而表现出活性的物质

终毒物的种类：①母体化合物②母体化合物的代谢产物（脂溶性加大的物质）

③毒物在体内转化期间的活性氧（O2--）④内源性分子

增毒：一些毒物在体内生物转化过程中转化为有害产物的过程，又称为代谢活化

预示着脂溶性加大

使RH＝?①亲电子②亲和剂③自由基④氧化还原剂

二、化学毒物产生毒性的可能途径

1、最直接的途径；如：RH在机体重要部位出现，不与靶分子相互作用。

糖精钠→肾小管毒性

2、较为复杂途径：毒物进入机体抵达靶部位，与靶分子相互作用，产生毒性

3、最为复杂的途径：步骤a、RH分布到靶部位

b、与靶分子相互作用，引起功能或结构改变

c、启动分子水平，细胞或组织水平的修复机制正确修复

错误修复→毒性

三、终毒物的形成

（一）亲电物（亲电子剂）的形成：带部分或全部正电荷的分子，或者含有一个缺电子的原子的分子

RH+O→[RH]++O-

亲电子形成的类型

①RH+O→[RH]++O-

②通过形成共轭双键的形式形成亲电物（-C＝C-C＝C-）

③通过化学键的异裂方式形成亲电物。eg：芳香胺→N-羟基芳香胺

④Hg→Hg2+，Fe2+→Fe3+：通过氧化或还原方式形成亲电物

（二）自由基的形成《神奇的NO》

自由基：独立存在的，带有一个或一个以上不对称电子的分子、原子或离子

自由基的形成：RH的共价键发生均裂而形成

自由基的特点：反应性极高，顺磁性，作用半径短，半衰期极短

1、自由基的类型

①以氢为中心—H原子

②以碳为中心的自由基:[.CCl3] →CCl4中毒

③以硫为中心的自由基：烷硫自由基，R-烷基

④以氮为中心的自由基：苯肼自由基

⑤以氧为中心的自由基：O2-.,.OH,LO.

⑥过渡金属离子自由基

2、自由基的来源

①细胞正常产生途径：a 酶反应b 内源性物质通过氧化反应c 内质网或线粒体产生

②RH在体内代谢中产生

ROS（活性氧族）①氧中心自由基②某些非自由基衍生物③单线态氧④HCLO⑤过氧化物

⑥氢过氧化物⑦内源性脂质⑧环氧代谢物

RH在体内代谢中产生自由基的途径：通过发生氧化还原反应使RH中的共价键发生均裂从而形成自由基发生氧化还原反应产生自由基的物质

a、醌类物质

b、硝基化合物

c、双吡啶化合物

d、卤代烃类化合物

e、乙醇

f、肼类衍生物

（三）亲核物的形成

（四）氧化还原剂的形成

硝酸盐在肠道细菌还原作用下生成亚硝酸盐致癌

硝酸酯，亚硝酸酯类生成亚硝酸盐

四、解毒

1、无功能基团RH的解毒①通过氧化反应引入功能基团②进行Ⅱ相反应解毒

2、亲核物的解毒：通过亲核功能基团上的结合反应解毒

3、亲电物的解毒：通过①与还原型谷胱甘肽结合解毒②GST酶解毒

4、自由基的解毒：①SOD②GPO

5、蛋白质毒素的解毒

五、解毒过程失效

1、解毒酶耗竭，共底物的耗竭，细胞抗氧化剂的耗竭

2、某些具有反应活性的毒物使毒酶消失（失活）

3、某些结合反应可被逆转

4、解毒过程产生有害的副产物

第二节化学毒物对生物膜的损害作用

一、RH对生物膜组成成分的影响

（一）RH对膜蛋白的影响：

1、农药对Na+ --ATPase K+ --ATPase产生影响。

2、有机磷农药→P→-OH

3、膜结构破坏镉对肾脏有损害

测其含量：丙氨酸肽酶下降，硷性P酶上升，γ-谷氨酰转移酶上升

三者导致肾小管损坏

（二）RH对膜脂质的影响

膜脂质：磷脂、胆固醇（TC）、其它脂类

磷脂种类：磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺磷脂酰丝氨酸磷脂酰肌醇磷脂酰鞘磷脂

RH对膜脂质的影响机制：

1、RH造成膜脂质组成改变，影响代谢。

（CCL4中毒，从而使磷脂含量下降、胆固醇不变，有机磷浓度使磷含量上升）

2、RH造成膜结构性质发生改变。（矽肺矿工人）

3、RH造成膜脂质过氧化（细胞膜不饱和脂肪酸发生变化）

(三)RH对膜糖的影响：以糖蛋白、糖脂的形式存在。

二、RH对生物膜物理性质的影响：

1、对膜通透性的影响（通透性发生改变：

a、测定细胞内的钾离子浓度，作为通透性及膜完整性指标

b、酶（乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶）的露出作为细胞损伤指标）

2、RH导致膜流动性改变

3、RH导致膜表面电荷发生改变。（电泳：通透性、流动性、膜电荷、膜电位改变生物膜物理性质）

第三节化学毒物对细胞钙稳态影响

一、细胞内钙稳定：细胞在静息状态下，细胞内游离的Ca2+浓度仅为10-7mm，而细胞外Ca2+浓度达10-3mm，当细胞处于兴奋状态，第一信使传递信息，则细胞内的游离Ca2+浓度迅速上升至10-5mm，此后再降至10-7mm，完成信息循环，称为细胞内钙稳定。

第一信使：细胞外或细胞之间的生物信号分子（有激素、神经递质、生长因子等）。

第二信使：第一信使与细胞膜上的受体结合后，在细胞内产生的细胞内信使物质（有CAMP（环状腺苷酸）GMP、TG、Ca2+等）。