肠道微生物—上皮细胞屏障互作的研究进展

肠道微生物—上皮细胞屏障互作的研究进展

万华云;胡君宜;王子旭;陈耀星;曹静;董彦君;马保臣;董玉兰

【摘要】肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells,IECs)是动物机体抵御病原微生物的第一道防线,是黏膜机械屏障、免疫屏障和化学屏障的重要组成部分,具有吸收和屏障双层功能.肠道中微生物数量庞大、种类繁多,根据其与宿主的关系,主要分为共生菌、条件致病菌和病原菌3类,在肠道屏障的构建中发挥重要作用.IECs首先通过直接或间接方式对肠道微生物进行识别,区别自身与非自身,对自身物质(即共生菌)免疫耐受,对非自身物质(即病原菌)产生特异性免疫反应.IECs与肠道共生菌共同抵御肠道病原微生物,维持肠道健康,病原微生物侵入肠道,IECs主要通过胞外分泌物和细胞表面黏液层双重屏障发挥作用,其中胞外分泌物主要包括黏蛋白、抗菌分子和抗微生物免疫球蛋白.肠道共生菌可以通过竞争识别位点,分泌抗菌物质,增加黏液分泌,诱导IECs更新、增殖和修复等方式抵御病原微生物,维护正常的肠黏膜屏障功能.在IECs抵御肠道病原微生物入侵过程中,病原微生物通过自身运动、分泌毒素和酶等破坏肠上皮屏障,直接接触IECs,对其进行损伤.因此IECs和肠道菌群间相互作用,共同维持肠道内环境稳态.作者就IECs和肠道微生物结构、功能的适应性变化作—综述,以期阐述肠道微生物—上皮细胞屏障互作的机制.%Intestinal epithelial cells (IECs) are the first line of defense against pathogenic microorganisms of animal organism,which are important component of mucosal mechanical barrier,immune barrier and chemical barrier,they have absorption and barrier double function.In the intestine,there are many kinds of microorganisms.According to its relationship with the host,it is divided into three types of commensal bacteria,conditional pathogenic bacteria and pathogenic bacteria,it plays an important role in the construction of

intestinal barrier.Firstly,IECsidentify the intestinal microbes by direct or indirect ways,and distinguish their own and non-self,it is immune tolerance to their own substances (such as,commensal bacteria),and produce specific immune response to non-self-substances (pathogenic bacteria).Both of IECs and intestinal commensal bacteria together against pathogens maintain intestinal health.When the pathogenic microorganisms invade the intestine,IECs defense pathogenic microorganisms mainly through extracellular secretions and cell sudace mucus layer,and the former largely include mucin,antibacterial molecular and antimicrobial immunoglobulin.The intestinal symbiotic bacteria can resist the pathogenic microorganisms and maintain the normal intestinal mucosal barrier function through the competitive identification sites,the secretion of antimicrobial substances,the increase of mucus secretion,the induction of IECs renewal,proliferation and repair.In the process of resisting invasion of gut microbes,pathogenic microorganisms through their own movement,secretion of toxins and enzymes to destroy the intestinal epithelial barrier,and directly contact with IECs to damage them.So the interaction between IECs and intestinal bacteria maintain the intestinal homeostasis.In this paper,a review is made of the IECs and intestinal microbial structure and functional adaptations,and hope to elaborate the mechanism of intestinal microbial-epithelial cell bar rier interaction.

【期刊名称】《中国畜牧兽医》

【年(卷),期】2017(044)012

【总页数】8页(P3642-3649)

【关键词】肠道上皮细胞;肠道微生物;互作机制

【作者】万华云;胡君宜;王子旭;陈耀星;曹静;董彦君;马保臣;董玉兰

【作者单位】中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国农业大学动物医学院,北京100193;中国牧工商集团总公司,北京100070;中国农业大学动物医学院,北京100193

【正文语种】中文

【中图分类】S852.21

肠道作为生物体内一种长而复杂的管状器官，与体内外皆相通，很容易受到各种不良因素的刺激，可见维持肠道生理结构完整和功能正常显得尤为重要[1]。肠黏膜是动物体抵抗肠道内源性和外源性抗原感染的第一道防线，在构建和维持宿主与外界环境间稳态过程中发挥关键作用，所以肠黏膜屏障结构和功能的完整是动物机体健康的重要保障之一[2]。生理情况下，动物机体可利用肠黏膜屏障，来有效阻止肠道内源性和外源性抗原透过肠道转移到全身循环中，以保证动物体的健康，远离疾病[3]。由此可见，保证肠黏膜屏障的完整对于动物体健康的维持非常重要，完整的肠黏膜屏障主要包括两部分结构：非特异性黏膜免疫屏障和特异性黏膜免疫屏障，其中非特异性黏膜免疫屏障包括机械屏障、化学屏障和生物屏障[4]，特异性黏膜免疫包括免疫屏障。这4部分的功能相对独立同时又紧密相关，共同构成了一个复杂有序的屏障网络，其中不论哪一种屏障受到损伤都会影响动物体的健康，使其遭受疾病的侵袭[5]。肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)是肠黏

膜机械屏障、免疫屏障和化学屏障的构建中重要的组成部分，在其抵御肠道微生物入侵的过程中，肠道菌群亦影响IECs的更新、活性，参与到肠道化学屏障、免疫

屏障和微生物屏障的构建中。尽管已有文献阐述了肠道黏膜屏障与微生物之间互作，但是IECs和微生物防护与入侵之间的互作机制仍不清楚。作者围绕IECs和微生物在肠道黏膜屏障构建中的重要性，对肠道微生物-上皮细胞屏障互作的内容作一综述，期望阐述肠道微生物-上皮细胞屏障互作的机制。

IECs在外部环境和宿主之间构成天然的屏障功能，它是由一个连续的单层IECs通过细胞间的连接复合而来[6]，是肠道内主要的功能细胞[7]。IECs种类繁多，现仅就主要发挥作用的几种细胞进行介绍，其中数量最多的是肠道内吸收细胞，高柱状，顶端有纹状缘，核椭圆，靠近基底部。杯状细胞，散在吸收细胞之间，是典型的黏液分泌细胞，其黏液分泌是连续不断的，故而呈高脚杯状。具有明显的结构特点：核位于基底侧，在其附近有零星的嗜碱性细胞质[8]，有较大的核周区，内有粗面

内质网、巨大的高尔基体和浓缩泡，顶部有明显的颗粒聚集物，由MUC和其他糖蛋白组成。黏蛋白包括多糖和蛋白两部分，周围包绕着富含角蛋白的膜[9]；在常

规的HE染色中，杯状细胞分泌的黏蛋白被水溶解，使外表染色较轻，故而呈液泡状，不容易被观察到[10]；在AB-PAS染色中，杯状细胞被染成粉红色的为中性(PAS+-type)，被染成蓝色的为酸性(AB+-type)，被染成紫红色的为双染细胞(PAS+/AB+-type)；在HID-AB染色中，硫酸化酸性黏液物质等形成棕紫色至棕

黑色，主要用于鉴别硫酸化酸性黏液物质和唾液酸性黏液物质。潘氏细胞，是一种位于小肠腺底部的的锥体形特征细胞，顶部胞质充满嗜酸性颗粒，常规HE染色呈粉红色。肠上皮内淋巴细胞(IEL)是存在于小肠黏膜上皮的一类独特细胞群，夹杂

在柱状上皮细胞之间，有两种不同的细胞来源，绝大多数为T淋巴细胞，具有多

种表型。研究表明，90%以上的IEL是CD3+T细胞[11]。树突状细胞(DC)主要定植于PP结和肠系膜淋巴结(MLN)，少数散布于肠道黏膜固有层，PP结内DC大

部分位于微皱细胞(M细胞)下方[12]。M细胞是一种特化的扁平上皮细胞，形态多样，顶端缺少刷状缘，有短的、不规则疏松排列的微绒毛存在，在其表面存在稀薄的多糖蛋白复合物。Kanaya等[13]指出，M细胞基底膜向顶部凹陷，下方形成“口袋”状结构[14]，此结构内含有T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和

DC[15]。肠道内分泌细胞，数量大、种类多、分布广，现已发现40多种，常见的有肠嗜铬细胞(EC细胞)、肠嗜铬样细胞(ECL细胞)和G细胞等，它们可分泌多种

胃肠激素，还可分泌其他活性物质如5-羟色胺(5-HT)、组胺等。肠道内分泌细胞

中数量最多的是EC细胞，主要分泌5-HT[16]，与抑郁症的发生密切相关。

IECs是机体隔绝内外环境之间的第一道屏障，维持肠道上皮通透性。IECs主要发

挥3个方面的作用：①肠道黏膜机械屏障的主要构成部分，能够非选择性的阻止

外源性物质、细菌和内毒素进入肠道；②是一个选择性过滤器，选择性的允许必需的营养物质、电解质和水从肠腔中进入体循环[17]；③在IECs与肠道内外环境之

间发挥枢纽作用，接收内外环境信号，经过复杂而精细的整合，将信息传递给黏膜下层的免疫细胞，引起一系列反应。IECs可促进黏膜细胞因子的产生，并促进细

胞因子受体的表达。肠道内吸收细胞作为上皮屏障内含量最多的细胞，具有吸收营养物质的功能，在调节动物体天然和获得性免疫中具有重要的作用。杯状细胞分泌的三叶肽具有保护上皮细胞免受外来伤害的功能[18]，将基底层的sIgA转运至顶

端并运送到肠腔，发挥免疫功能[19]，促进营养物质的消化吸收[20]；杯状细胞分泌的黏蛋白，是肠道黏膜屏障外黏液层构成的主要成分[21]，能有效黏附入侵的致病菌，使其不能到达IECs形成感染，然后通过产生抗菌物质中和并杀死致病菌，

还具有润滑和保护肠道的功能。IEL是一种最先与抗原接触的IECs，主要具有溶细胞、自然杀伤和细胞毒性作用[22]；消除受损的IECs[23]；分泌TNF-α、IL-2等，发挥抗菌、抗病毒、抗感染等作用。促进上皮细胞和淋巴细胞产生致炎性和抗炎性的细胞因子；还能刺激上皮细胞的更新，调节细胞周转和完整性[23]。潘氏细胞主

要分泌抗菌肽和溶菌酶，具有灭菌作用，还参与细胞自噬。特化的IECs-M细胞，是黏膜免疫的门户，摄取抗原，将其递呈给抗原呈递细胞，从而发挥免疫作用[23]。DC可以直接或间接的摄取抗原，然后将其递呈T、B淋巴细胞，引起免疫反应。EC细胞主要分泌5-HT，5-HT作为生物原胺类激素的一种，其分泌的异常与肠道疾病的发生有关。近期研究发现，IECs还介导免疫耐受，若大量无害微生物抗原

到达小肠时，它能降低免疫反应，避免过分的炎症反应，IECs分泌的TGF-β及类似的抑制性因子参与关于免疫耐受的主动抑制[24]。最新研究表明，IECs有助于

视黄酸对DC的免疫调节作用[25]。

微生物的分类方式众多，下面仅就与肠道关系密切的几种分类方式进行介绍：①根据可培养细菌数量的多少可以分为主要(优势)菌群和次要菌群。②根据肠道菌群与宿主的关系进行分类：共生菌(以厌氧菌为主)，与宿主呈互利共生关系；条件致病菌，在共生菌数量多于致病菌时发挥主要作用，对动物体有利无害，在病原菌占优势时发挥主要作用，对动物体有害无益的细菌；致病菌(以需氧或兼性厌氧菌为主)，是指能引起宿主疾病的细菌，正常情况下在肠道无法长期定植。③根据革兰氏染色法，将细菌分为革兰氏阳性(G+)和革兰氏阴性(G-)，大多数肠道菌属于G-。肠道

菌群的组成结构与宿主的营养健康状况密切相关[26]。

肠道内微生物数量庞大，种类繁多，广泛参与多种生理活动，对动物机体的健康至关重要[27-30]。研究发现，肠道菌群对肠上皮屏障完整性的维持有促进作用[31-32]。肠道菌群在肠黏膜表面构成一个能够抵御外源性抗原的保护屏障——生物屏障[33]，该屏障能够抑制外源性抗原的过度增殖和感染；促进免疫的发育，维护免疫系统的正常功能[34-37]。当该屏障中微生物数量、种类发生过度变化时，生物

屏障遭到破坏，对肠道内源性和外源性抗原定植的抵抗力降低，导致病原菌的定植和入侵[33]，影响肠道功能，故其功能的完整对维持正常的肠道黏膜屏障功能至关重要[38]。

正常情况下，动物机体的免疫系统能够正确区分共生菌和病原菌，对共生菌免疫耐受，将其视为自身物质；而对病原菌产生特异免疫反应，将其视为非自身物质[39]，以此来清除肠道内病原菌和外来入侵异物，保证动物机体肠道健康。

抗原递呈细胞(DC)和M细胞上都有一类可以直接识别微生物的受体，称为模式识别受体(PRR)，其中研究人员对Toll样受体(TLR)信号转导途径的研究最多[40]。TLR是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，在特异性免疫与非特异性免疫之间发挥桥梁作用。当病原微生物突破机体先天免疫屏障时(如皮肤、黏膜)，可帮助机体识别微生物的分子结构，激活机体的细胞免疫应答过程，在炎症信号传导及对病原微生物产物识别的过程中发挥重要作用[41]。

不同的TLRs识别不同的肠道细菌信号，如TLR1识别脂蛋白；TLR2识别胞壁酸(LTA)和肽聚糖；TLR3识别病毒双链RNA；TLR4识别脂多糖[42]；TLR5识别鞭

毛蛋白[43]，即病原微生物表面的病原相关分子模式(PAMP)。TLRs和PAMP的

特异性结合能通过一系列蛋白质级联反应激活转录因子NF-κB并使其转向核内，

引起促炎细胞因子基因的转录和表达，对共生菌的免疫耐受而对病原菌进行免疫清除[44]。

M细胞，分布在PP结圆顶区，通过摄取和转运过程将肠道微生物的信息传递给淋巴集结中的DC，经加工处理，将信息呈递给T淋巴细胞或B淋巴细胞，刺激其增殖分化，引发相应免疫反应；同时，固有层的DC直接在IECs的紧密连接间伸出

突触来接收肠腔内的菌群信号[45]；而可溶性抗原可以直接与IECs融合形成囊泡

或经细胞旁途径进入黏膜固有层，进而与T细胞或巨噬细胞特异性结合，引起相

应的反应[46]。病原菌侵入肠道，刺激DC的增殖，当DC的数量达到一定程度后，能够活化效应性T淋巴细胞，从而使其产生多种细胞因子和CTL发挥细胞免疫作

用[47]。

病原微生物侵入肠道，并不能直接与IECs接触，而是要穿过层层屏障来实现，主

要包括两种屏障，即胞外分泌屏障和细胞表面黏液屏障，其中胞外分泌屏障主要包括黏蛋白、抗菌分子和抗微生物免疫球蛋白。为了巩固上皮屏障，杯状细胞分泌的黏蛋白，形成一个150 mm厚的保护性黏液凝胶覆盖在IECs表面，部分延伸到胞外分泌屏障，并随着IECs来源的AMPs增加。在结肠黏液层被分割成两个区域：牢固地附着在IECs表面的无菌内部致密层和提供特定的共生菌生态位的松散外层[48]。黏蛋白的分泌受MUC2基因调控，敲除该基因构造黏液层缺陷模型，使黏

蛋白分泌减少，对微生物的屏障功能减弱，增加微生物与IECs的接触机会，导致IECs结构破坏，引发一系列疾病。黏蛋白本身具有限制黏液中微生物生长的直接

抗微生物性质，高度水合的、黏稠的黏液凝胶是多孔的，以允许胃肠道分泌和吸收所需要的大分子，但是它仍然为微粒提供了有效的生物物理屏障物质，包括微生物[49]。黏液凝胶为黏膜环境中抗菌分子的黏附提供了基质，这些分子主要由潘氏细胞产生，包括α-防御素、cathlecidins、溶菌酶、血管生成素4、分泌磷脂酶A2、脂多糖结合蛋白、聚集蛋白、组氨酸和凝集素(如REGⅢα和REGⅢγ)。这些分子的结构各不相同，但大多是微生物凝集素，与微生物细胞膜相互作用，通过破坏微生物细胞膜结构来发挥作用[49]。肠道抗微生物免疫球蛋白主要由两种途径获得：一部分由肠道外免疫组织器官产生；一部分由局部黏膜B细胞产生，然后通过血

流到达效应部位，主要成分是分泌性免疫球蛋白A(sIgA)。正常情况下，B淋巴细胞处于未活化状态，不发挥免疫应答作用。而当病原菌侵入肠道，能够激活肠腔外及肠黏膜局部B淋巴细胞，使其增殖分化，产生sIgA，然后随血流到达黏膜效应

部位[50]，与病原微生物结合发挥抗炎症作用。

胞外分泌屏障作为IECs最外层的保护屏障，由于其组成丰富，作用机制比较完善，故在病原微生物的抵御过程中发挥强有力的作用。但是这种屏障并不是牢不可破的，病原菌有鞭毛，可以运动，还可以分泌内毒素和进化酶。少量的病原菌侵入肠道，外层屏障中的分泌物可以将其清除，一旦侵入的病原菌数量足够多，外层屏障中的

分泌物不足以消耗病原菌分泌的内毒素和酶，就会遭到破坏，使病原菌运动透过外层屏障与细胞表面黏液屏障接触。

细胞表面黏液屏障主要由杯状细胞分泌的黏蛋白构成，正常情况下是无菌的，可对病原微生物进行生长抑制，控制其过度增殖，还可以对其进行黏附、阻隔，使其难以穿过。但是这种屏障要弱于胞外分泌屏障，一旦透过胞外分泌屏障的病原菌过多，细胞表面黏液屏障不足以抑制、黏附和阻隔病原菌时，病原菌将透过该屏障直接与IECs接触。

IECs识别病原菌并特异结合，抗原经M细胞通过吞噬及转运过程将菌群的信息传递给淋巴集结中的DC，刺激黏膜局部B细胞产生大量sIgA，然后随血流到达黏

膜效应部位[50]，与微生物结合发挥抗炎作用。当引发IECs损伤时，可促进淋巴

细胞产生并分泌趋化因子和促炎细胞因子，引起炎症反应，抵御病原菌，保护肠道健康。IECs对病原微生物的抵御，有时并不是独立完成的，肠道共生菌也会参与

其中，如IECs通过分泌各种调节因子，如胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、转化

生长因子β(TGF-β)、雌二醇(E2)和白介素-25(IL-25)等，对共生菌群作出反应，以影响免疫细胞的聚集、活化和分化；共生菌细胞壁的组成成分肽聚糖可以激活IEC 中胞浆NOD1(一种胞内的PRR)信号通路，诱导β-防御素3和趋化因子(CCL20)

的分泌[52]，促使孤立淋巴滤泡(ILFs)的形成 [51]；共生菌与IECs接触可诱导肠道局部免疫，天然免疫应答被激活。共生菌与IEC识别并结合后，菌体或片段被内化，经M细胞摄取并递呈给抗原呈递细胞(巨噬细胞或DC)后，经加工处理，呈递给T淋巴细胞或B淋巴细胞，刺激其增殖分化，引发一系列免疫反应[23]。IECs

和共生菌的相互作用共同抵御病原微生物的入侵。

IECs对肠道微生物的抵御作用有时也会受内分泌的影响，肠神经与肠道神经递质

的合成、分泌密切相关，当此功能异常时，肠道神经递质分泌紊乱，对IECs和微

生物，甚至整个肠道的功能都会产生影响。如交感神经的激活促进儿茶酚胺类激素

的分泌，可能会导致IECs和黏膜微生物的变化或改变细菌感染的过程，由此得知，儿茶酚胺介导肠黏膜IECs与细菌的相互作用[52]。

在肠道，不同肠段执行不同功能，组织结构也各不相同，同时不同肠段微生物组成也不同，二者之间的作用是高度特异的，共同控制肠道生理和功能[53]。根据肠道菌群与宿主的关系，可以将其分为三大类：共生菌、条件致病菌和病原菌，这是研究肠道菌群与IECs相互作用的主要分类方式；肠道共生菌群和病原菌都可以影响IECs的结构和功能。肠道共生菌对IECs结构的影响主要是在抑制病原菌过程中间接进行的，肠道共生菌主要通过竞争识别位点，分泌抗菌物质，增加IECs黏液分泌，诱导IECs更新、增殖和修复等方式抵御病原微生物，维护正常的肠黏膜屏障

功能。

肠道共生菌可以改变IECs上病原菌分子结合位点的结构，与病原菌竞争结合位点

来抑制其与IECs的结合，从而使IECs免受损伤；通过分泌抗菌物质、增加IECs

黏液分泌来抑制致病菌的定植和生长，从而延长IECs的寿命；通过增加黏蛋白的

合成，巩固黏膜屏障，防止致病菌透过黏膜屏障破坏IECs，降低IECs渗透性，诱导抑菌肽合成来增强肠黏膜屏障功能；通过诱导IECs的更新、增殖和修复能力来

抵御损伤，维护正常的肠黏膜屏障功能[54]。肠道共生菌还可以通过抑制转入因子HNF4A，调节IECs的基因表达，在肠道稳态的维持过程中发挥重要作用[55]。刘齐等[56]指出，嗜酸乳杆菌在肠道中具有超强的定植能力，能与肠道内的其他微生物构成竞争关系，作用于小肠上皮细胞，使得病原菌不能在动物肠道内定植，起到调整肠道内菌群关系的作用，从而维持肠道内微生态平衡。廖珂[57]研究发现，嗜酸乳杆菌主要寄生在动物的胃肠道中，黏附在IECs上并在其表面形成一层生物屏障，阻止病原菌在肠道表面的黏附和定植。郭彤等[58]指出，益生菌能够维持肠道微生态平衡，在保护IECs结构和功能完整性方面起着举足轻重的作用，从而使动

物肠黏膜不受病原菌侵害。乳杆菌的S-层蛋白能够识别动物体IECs上的受体，与

之特异性结合，封锁表面配体结合位点，抑制病原菌的黏附，对肠道健康起到保护作用。李旌等[59]研究表明，小鼠IECs表达双孔钾通道Trek1，与IECs功能的发挥密切相关。酪酸梭菌通过抑制Trek1的表达，导致肠道上皮屏障障碍。肠道共生菌通过抑制转入因子HNF4A，调节IECs的基因表达，在肠道稳态的维持过程中发挥重要作用[55]。在生长代谢过程中，乳杆菌代谢产物可以降低肠道的pH，构成不适于致病菌生长繁殖的微环境，提高IECs抗氧化的能力。

共生菌的代谢产物，短链脂肪酸(SCFA)如乙酸、丁酸和丙酸也可促进IECs平衡，是微生物和IECs间沟通的重要介质。除为宿主IECs提供能量外，SCFA还可为IECs提供养分，如丁酸是IECs的主要能量来源[60]。微生物产生的丁酸信号是炎症因子NF-κB信使途径抑制剂，从而抑制促炎细胞因子基因的转录和表达。通过G蛋白偶联受体(GPR)109A诱导IEC IL-18的表达，从而抑制结肠炎相关性结肠癌(CAC)[61]。在IECs感染或损伤中，微生物源SCFA可发挥多重保护作用。

肠道菌群过度变化可以诱导特异性黏膜sIgA反应，当肠道sIgA数量降低时，可导致病原菌定植或入侵IECs[62]。病原菌通过分泌定植因子，定植在肠黏膜不断进行增殖，并在合适条件下穿过肠道屏障，与IECs直接接触，IECs识别并与病原菌结合，然后作出一系列的反应对病原菌进行抵御和清除；但是在此过程中，病原菌可以表达毒力因子，如黏附素，破环IECs结构，从而影响IECs功能，使宿主肠道受损，吸收能力降低。肠道病原性大肠杆菌(EPEC)感染肠道，产生特征性的黏附和脱落(A/E)损伤，导致IECs功能异常。病原微生物还可通过与sIgA结合，促进杯状细胞分泌，使其丧失黏附在黏膜上皮细胞上的能力，解除对IECs的损伤[63]。

正常情况下，肠道微生物与IECs通过一系列作用保持互利共生的关系，共同维持肠道稳态。机体免疫系统能够准确识别自身与非自身。IECs和肠道共生菌分泌一些具有黏附性的物质覆盖在黏膜表面构成肠道屏障，使IECs与微生物隔离开，两

者之间进行间接相互作用。病理条件下，病原微生物主要通过以下几种方式与IECs直接接触：①肠道病原微生物普遍存在鞭毛，其允许细菌在黏性黏液环境中推进自身，穿过黏液层；②病原微生物可以产生某些毒素或者进化酶，来破坏或降解黏液层；③肠道共生菌以黏液层作为其能量来源，当机体发生病变，消耗的黏液层不能够及时得到补充时，黏液层稀薄，病原微生物很容易穿过。通过以上几种方式两者发生特异性结合，启动一系列复杂的免疫反应来相互作用。不论是正常情况下还是病理条件下，IECs和肠道共生菌的相互作用都是为了清除致病菌保护肠道屏障完整性，维持肠道稳态；相反，病原菌则是为了破坏肠道屏障，不断的增殖分化，从而占主要地位，破坏机体免疫系统，摧毁机体。只是在病理条件下,病原菌更容易实现这一目标。

*通信作者：马保臣(1978-)，男，山东菏泽人，博士，研究方向：畜禽临床生产和药物研发，E-mail：*************.cn

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