化学仿制原料药CTD格式申报 撰写要求
（本文以2016年5月的CTD试行稿为基础，结合《2015年11月21-22日CDE化学仿制药品受理技术要求专题研讨班会议资料》和《国、内外药品格式化申报资（CTD）案例解析培训班讲义2015.12（北京）CFDA》编写而成，供参考以防止漏下研究项目）
红色字体部分为补充内容，黄色仅用于标注重点
(本文内容不涵盖所有需要研究的项目和对研究深度的要求）
（二）原料药部分
9.（2.3.S）药学研究信息汇总表
按照规定的格式和撰写要求（附件1）提原料药药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。
10.（3.2.S）原料药药学申报资料
10.1．（3.2.S.1）基本信息
3.2.S.1.1药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）。应注意与中国药典或上市产品收载的保持一致。
3.2.S.1.2结构
提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，原料药的结构（包括立体结构）应与中国药典或上市产品收载的保持一致。
3.2.S.1.3 理化性质
提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液pH、分配系数、解离常数、晶型等。如有可靠数据来源，对用于固体制剂的原料药，应尽量明确其BCS分类。
10.2．（3.2.S.2）生产信息
本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出合格的原料药。
3.2.S.2.1生产商
提供生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产线的具体地址（具体到厂房、生产线）、电话、传真等。上述信息应与申请表、证明文件、生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按制备工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率。
生产工艺描述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。
（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、重要的技术参数、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用
主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究的试验和文献依据，以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。
（4）说明大生产的拟定批量范围。如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究的依据。
3.2.S.2.3 物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的相关信息，并说明所使用的步骤。示例如下：
表1（注：依次编号，下同）：物料控制信息
物料名称质量标准生产商使用步骤
提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
提供起始原料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始原料，起始原料的选择应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求(必要时要配合药监部门GMP检查)。
对于外购的起始原料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，需要提供起始原料生产商出具的制备工艺，并根据相关技术指导原则、技术要求对杂质进行
全面的分析和控制，明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质（如，无机杂质(包括重金属)、有机杂质、有机溶剂等），在此基础上采用适当的（必要时经规范验证的）分析方法进行控制，根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的内控标准，并提供数批外购起始原料的质检报告与相关图谱等。
结合原料药的制备工艺要求、起始原料生产商提供的制备工艺和控制标准制定起始原料药的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。
对外购的关键起始原料应制定供应商审计计划，并提供审计报告。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤（包括终产品的精制（默认）、纯化工艺（默认）、无水操作步骤（默认）、引起化学反应的步骤（特别是不对称合成（引入手性中心为默认））、除去关键杂质（特别是基因毒性（默认）、有毒金属（默认））的步骤、引入关键杂质（特别是基因毒性（默认）、有毒金属（默认））的步骤、有相变的步骤、改变温度或pH值的步骤、多批原料混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤）及其工艺参数(主要针对配料比、物料浓度、反应温度、pH 值、压力、反应时间进行评估)控制范围。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性。
（工艺参数来自于工艺确认（如小试，详见工艺发展描述 3.2.S.2.6），是否关键来源于风险评估，两者缺一不可）。
举例（来自李眉）：关键步骤的确认、关键工艺参数汇总及工艺参数的风险评估（不包括参数确定，参数确定详见3.2.S.2.6）
依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，将步骤2、步骤5列为关键步骤。
?步骤2（氢化反应）：中间体-2的关键质量属性为有关物质（中间态和过度氢化副产物）的含量，这两个杂质由于结构相似，可以参与后续反应，残留到终产品中。因含量大，难以通过重结晶除去。参数优化实验显示（详见工艺发展描述 3.2.S.2.6），氢氧化钯的投料量和盐酸的投料量对产物的有关物质有显著的影响，因此设置为关键工艺参数。
步骤5（精制步骤）：该步骤属于API制备的最后一步，直接影响到产品的质量，所以定为关键步骤，重结晶次数为三次，其中，前两次正丁醇/水重结晶后产品基本符合质量标准，最后一次50%乙醇溶液重结晶既保证了产品的纯度，又有效的除掉了无机杂质。精制过程中，各工艺参数的影响不大，因此，本步骤不设置关键工艺参数。
?依据工艺参数对产品质量的影响以及可控性等级，结合工艺参数对产品质量的影响以及研发过程中遇到的问题、现象，考虑偏差发生的可能性，进行了主要工艺参数的风险评估。
举例（来自张哲峰）：
理念是接近的，但是张哲峰的小试要求更广，更体现工艺参数确定的发展性（虽然放大时提出的理由在小试时大部分都已可以解释），李眉更接近于考虑工艺参数的耐用性，关注点在小试。
因此两者结合，小试设计模型（涵盖了参数耐用性）+放大、验证的确认+风险评估才是比较完整的。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目（包括溶解度）、方法和限度，说明标准制定的依据，对关键中间体的主要质控方法（如杂质控制方法），应提供必要的方法学验证资料。
明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法、限度、数批样品的检测结果与图谱。若涉及引入新手性中心的反应，应详细提供异构体杂质的分析方法与控制策略。
（这里我们一般放入全部的质量标准）
（这里我们一般放入全部的分析方法）3.2.S.2.5 工艺验证和评价
对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），该验证应在本品的实际生产线进行。
对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案（编号：--，版本号：--），但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿。该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。
简要介绍工艺验证报告/方案的主要内容，包括工艺验证的时间、具体的生产线及地点、批次、规模、明确关键步骤、对哪些关键工艺参数进行了验证及验证结果等必要的信息。
结论：证明使用所选取的工艺参数、工艺条件、设备和物料等进行生产，能持续有效地生产出符合预定标准的中间体以及成品。并确定工艺规程及相关标准操作规程的适用性。
本公司郑重承诺该产品上市前进行三批生产规模产品的工艺验证，产品质量控制严格按验证方案进行。
备注：工艺验证的结果杂质谱需要和历史数据比对（不仅仅与原研哦，制剂做过原研比对，原料药不需要比对）也就是说小试、中试的杂质谱也需要分析清楚！
3.2.S.2.6 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。
提供详细的工艺研究资料（包括实验数据及图谱），说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究。该资料应能充分证明申报的工艺有充足的研究与放大的数据支持，保证现有的申报工艺的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致，已生产的批数与各批产品的
质量均能反映出工艺具备一定的重现性，进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。
如果有设计模型会更有说服力。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。可列表表述，示例如下：
表xx：工艺开发过程中生产工艺的主要变化汇总表
小试中试生产
批量
工艺路线是否变化
关键工艺参数
主要设备
……
例如
提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
表xx：工艺研究数据汇总表
批号试制
日期
试制
地点
试制目的/
样品用途注
1
批
量
收率
生产工
艺编号注
2
样品质量
含
量
杂质性状等
注1:说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；
注2：表中所列批次的生产工艺如不一致，应注明各工艺的编号，并在表格下另行说明各工艺的不同点。
如本品与进行过临床试验的制剂关联申报，且临床试验用样品采用的原料药是在本条生产线上按照申报的工艺生产的，则应提供该批样品的批生产记录和自检报告的复印件。
10.3．（3.2.S.3.）特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质
（1）结构确证
提供结构确证用样品纯度、批号；提供结构确证用对照品的来源（要和对照品对比哦）、纯度、批号、提取精制方法及纯度检查图谱。
提供具体的结构确证研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以保证本品的结构与被仿制品的结构完全一致。
如可能含有立体结构（记得单晶衍射）、结晶水/结晶溶剂，也应采用合适的分析手段予以确证。
关于立体构型:
实例1.埃索美拉唑钠立体结构确证
埃索美拉唑钠结构中含有1个手性硫原子，存在S-对映
异构体。
HPLC定位的方法：
?手性HPLC方法区分对映异构体
?非手性HPLC方法区分非对映异构体
?与原研制剂比较研究，主成分峰保留时间一致
对于埃索美拉唑钠而言，结构中仅存在S-对映异构体，可通过比旋度测定项目对其立体结构进行确证。
实例2.盐酸莫西沙星立体结构确证
?盐酸莫西沙星有两个手性中心，纯品应该是S,S－异构体。
?绝对构型可通过X晶体衍射确认，也可综合分析二维核磁NOESY谱、比旋度、法定对照品、（R,R）构型的对照品、起始原料(S,S)-二氮杂双环壬烷的手性等数据予与确认。
?药学关注平面构型和立体构型图谱解析的合理性。
（2）理化性质
提供本品的主要理化性质实测数据与文献数据的比较表。
提供晶型研究的详细资料，以充分证明与原研品及自身产品批间的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。
3.2.S.3.2 杂质谱分析
结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、结构特点与降解途径等，对可能存在的杂质（包括工艺杂质与降解产物）进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的类别（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质（不仅仅基因毒性哦，会不会以后审评积压时用于一刀切埋的坑！特殊毒性没有官方定义哦！毒理学的定义是特殊毒性包括致畸、致癌（这个和遗传毒性有区别）、致突变作用和生殖毒性（这个和遗传毒性有区别），共性问题解答里特殊毒性包括了致癌性和遗传毒性，CDE把基因毒性翻译成遗传毒性，但是遗传毒性根据其检测的遗传学终点可分为4种类型:1检测基因突变（ames、tk等试验）;2检测染色体畸变（微核试验等）;3检测染色体组畸变（微核试验等）;4检测DNA原始损伤（SCGE即彗星实验），这里对查文献要求比较全了，比如苯酚，ames是阴性，但是微核试验显示致畸，所以欧洲问答里说的ames阴性就可以针对的是没有文献的）等），说明杂质的去向，如何控制。
应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品可能的降解途径与降解产物。
结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并参考ICH M7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。
杂质谱分析结果可列表如下：
表xx：杂质谱分析
杂质名称杂质结构杂质来源是否订入质量标准
较明确的毒性物质如甲磺酸类建议采用终点控制(可以推导出黄曲霉素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物也需要采用终点控制)，可见终点控制是趋势。
金属元素的限度=PDE-日常摄入量，因此限度一般远低于计算值，至少30%以下。主要依据为ICH Q3D.
10.4．（3.2.S.4）原料药的质量控制
应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。
3.2.S.
4.1质量标准
列表提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。并与其他药典标准（如，CP、BP、USP等）（与意见稿比少了EP）进行比较。示例如下：
表xx：质量标准比较
检查项目放行标准货架期标
准
ChP BP USP 其他
外观鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型
…
含量
提供质量标准中各项目的具体检测方法、筛选优化的过程及相关的数据图谱。列表与其他现行版药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量）的方法进行比较，示例如下：
表xx：有关物质方法比较
申报标准ChP BP USP 其他
方法
液相条件
限度
如所用方法与药典不同，应提供详细的不同分析方法比较研究的数据与图谱等，以充分证明所用方法的合理性与可行性。
3.2.S.
4.3分析方法的验证
按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：
表xx：含量测定方法学验证总结
项目可接受标准验证结果
专属性分离度不得小于2.0，主峰的纯度因子应大于
980
线性和范围
定量限
准确度各浓度下的平均回收率均应在98.0%—102.0%
之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应
不大于2.0%。
精密度相对标准差应不大于2.0%。
溶液稳定性
耐用性主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰
必须达到基线分离；各条件下的含量数据
（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。
方法验证最好包含分析方法的来源于筛选优化过程（并非只有制剂要求，原料药也要求），与现行标准收载方法对比可以包含在方法验证里（质量标准制定依据里可以是这里的总结），如果杂质谱对比用分析方法和质量标准的不一样，方法验证也需要包含在这里
3.2.S.
4.4 批检验报告
提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。
3.2.S.
4.5 质量标准制定依据
提供充分的依据（包括是否符合我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典的要求、与原研药质量对比研究的结果等），证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。
提供三批本品与多批已上市原料药（如可能，应为原研发厂生产的原料药）的质量对比研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。示例如下:
质谱比较研究的数据。可列表比较，示例如下：
表xx：与已上市产品杂质谱对比研究的结果
究（包括该杂质的结构确证研究、安全性研究等)，并结合与原研厂产品杂质谱对比研究的结果及现行版国内外药典收载的同品种对该特定杂质的限度要求，在质量标准的有关物质项下作为特定杂质单独制定合理的限度。详细提供以上研究的资料与图谱等。
[注]：若不能获得原研厂生产的原料药，可提供与原研制剂的杂质谱比较研究资料作参考。
10.5．（3.2.S.5） 对照品
提供研究过程中使用的所有对照品（包括主成分对照品和杂质对照品）的相关资料。
对于药典对照品，应提供购买的证明资料、样品照片、标签复印件，并明确来源、批号、纯度等信息。
对于其他来源的外购对照品或者自制对照品，应提供相应的来源证明材料（或制备工艺、检验报告）、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程等。
不要忘了发票、制备工艺、赋值信息（标定过程）
10.6．（3.2.S.6）包装材料和容器
（1）包材类型、来源及相关证明文件：
表xx：包材类型、来源及相关证明文件
项目包装容器
包材类型注
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
注：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。
例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。
提供包材的批准证明文件及检验报告（可来自包材生产商或供应商）。
（2）阐述包材的选择依据。
（3）提供针对所选用包材进行的支持性研究的相关资料。
10.7．（3.2.S.7）稳定性
提交申报资料时至少需包括三批中试规模[注]及以上批次样品的6个月的加速试验和12个月的长期试验数据，样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。
[注] 中试规模的生产设备的操作原理与材质、原辅材料的质控要求、工艺及流程等均应与商业化生产一致，且批量至少为商业化生产规模的十分之一。
3.2.S.7.1稳定性总结
（1）试验样品
稳定性试验用样品应具有代表性，且至少应为中试规模及以上批次的样品。
表xx：稳定性试验用样品的相关信息
批号
生产日期
生产地点
批量
内包装材料
（2）研究内容
表xx：常规稳定性考察结果
项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证
影响因素试验高温高湿光照其他结论
加速试验中间条件试验长期试验
其他试验
结论
填表说明：
①影响因素试验中，尚需根据原料药的结构特点与工艺的具体情况将样品
对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述，可根
据分析方法研究中获得的相关信息，从产品稳定性角度，在影响因素试验的“其
他”项下简述；影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些
因素比较敏感，哪些因素较为稳定，作为评价贮藏条件合理性的依据之一。这里
以及后面的具体数据表格里撰写时需要注明是否“裸样”
②稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，根据加速试
验的结果，必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行，如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件，则可不再进行中间条件试验。
“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究，如液体挥发
油类原料药进行的低温试验等。
③“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否与已验证并列入质量标
准的方法一致。如所用方法和质量标准中所列方法不同，或质量标准中未包括该
项目，还应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置，并在申报资料中说
明原因，提供详细的分析方法及其验证资料，以证明该分析方法的可行性。
（3）研究结论
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对
变化趋势进行分析，提出贮存条件和有效期，并与原研产品及药典收载的同品种
的要求进行比较，仿制药的稳定性不得更差。示例如下：
表xx：稳定性的比较
本品原研产品药典内包材
贮藏条件
有效期
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产
的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。
提供后续的稳定性研究方案。
3.2.S.7.3稳定性数据
详细提供稳定性考察的相关资料（包括样品的全检报告复印件、加速与长期
留样时样品放置的具体地点及恒温柜编号、各时间点质量考察用样品的具体数量
等），并以表格形式提供稳定性研究的具体结果，稳定性研究中的相关图谱可作
为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂的附件（色谱数据和图谱提交要求）。
（1）影响因素试验（一批样品）
表xx：影响因素试验结果
批号：
考察项目限度要
求
光照试验
4500Lux（天）
高温试验
60℃（天）
高湿试验
90%RH（天）0 5 10 0 5 10 0 5 10
性状
单一杂质A
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验（三批样品）
表xx：加速试验结果
样品批号20151002
试验开始日期2015年10月15日
留样地点X市X街道X药厂中心实验室2号加速试验用恒温柜
考察项目限度要求时间（月）
0 1 2 3 6
性状
单一杂质A
单一杂质B
单个未知杂质
总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验（三批样品）
表xx：长期试验结果
样品批号20151003
试验开始日期2015年10月18日
留样地点X市X街道X药厂中心实验室6号长期留样试验用恒温柜
考察项目限度要
求
时间（月）
0 3 6 9 12 18 24 36 性状
单一杂质A
单一杂质B
单个未知杂质
总杂质
含量
变更或增加制剂的原料药产地申报 要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料： 1、新旧产地原料药的质量标准 2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。 3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）） 4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。 5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。 举例：增加生产制剂的原料药产地 一、企业首次提交的资料有： 1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药） 2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。 3、6批制剂的检验报告。 二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有： 1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比） 2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果） 3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。） 注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。 所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。
CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注〔2010〕387 号附件： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)讲解学习
CTD格式申报资料撰写要求（制剂） 一、目录 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法
3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分用量过量加入作用执行标准 工艺中使用到并最终去除的溶剂 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板
申报资料综述 我公司于年月日获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。 同年正式投入生产，至今已有X年多的生产历史。该药疗效显著，用于。自该药生产以来，一直以其确切的疗效和稳定的产品质量而深受患者的喜爱。 X使用的X原料原厂家为X有限公司，由于该厂家已停产，公司通过严格的供应商资格审计，将原料药产地变更为X制药厂。X原料药执行卫生部药品标准X。通过实验对比各项理化指标，新旧产地原料药的质量无显著差异。 使用新旧产地原料药生产的X，均采用注册的质量标准检验，方法适用性良好，释放度的变化不大，使用新产地原料药所生产的制剂杂质峰总面积与主峰面积之比略低。在含量测定的结果中，使用旧产地原料药所生产的制剂含量略高。通过各项试验对比，使用新旧产地原料药生产的X总体上无太大差异。 同时，我们对使用新厂家原料药生产的3批X（有效期为X个月）进行了6个月的加速稳定性试验和24个月的长期稳定性试验，试验结果表明，使用新厂家提供的原料生产的X在有效期内质量稳定，且与原厂家生产的制剂的稳定性进行了对比，原料药产地变更前后药品制剂的稳定性无显著差异。
申报资料目录 申报资料1：X批准证明文件及其附件的复印件 申报资料2：证明性文件 申报资料5：药学研究资料 5-1：原料药批准证明性文件及其合法来源证明 5-2：制剂注册检验报告书 5-3：新旧产地原料药的质量标准 5-4：新旧产地原料药的质量对比研究资料 5-5：变更前后药品制剂质量比较研究资料 5-6：变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料 5-7：稳定性考察研究资料及比较资料
药品补充申请注册事项第34项（化学药）原始编号： 申请编号： 受理编号： 改变国内生产药品制剂的原料药产地 申报资料 本袋属第套袋（每套共袋） （资料项目编号） 药品名称： 联系人： 联系电话： 传真号码： 申报企业： 联系地址： 邮政编码：
原料药ctd申报资料
原料药ctd申报资料 篇一：CTD格式申报资料(原料药) CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商 生产工艺和过程控制物料控制 关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定 结构和理化性质杂质 原料药的质量控制质量标准分析方法 分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品 包装材料和容器稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构
和多晶型现象应特别说明。理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供
CTD申报资料模版
*********CTD格式申报资料 一、目录 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2P.2.3.1 小试工艺筛选 3.2P.2.3.2 中试生产工艺筛选 3.2P.2.3.3 生产工艺总结 3.2P.2.3.4 关键工艺参数控制 3.2P.2.3.5 生产工艺变化汇总 3.2P.2.3.6 批分析汇总 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准
3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）本品为淡黄色或类白色片，规格为50mg，单位剂量产品的处方组成，各成分在处方中的作用以及执行的标准见表3.2.P.1。 表3.2.P.1 产品组成 成分用量百分重量作用执行标准 微晶纤维素 淀粉 60 26 适量 69.40 30.08 0.52 填充剂 填充剂 黏合剂 中国药典2010年版 中国药典2010年版 中国药典2010年版
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求2015737号附件2
附件2 化学仿制原料药CTD 格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1 质量标准 3.2.S. 4.2 分析方法
3.2.S. 4.3 分析方法的验证 3.2.S. 4.4 批检验报告 3.2.S. 4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS ）号以及其 他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.2结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.3理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生 产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
CTD格式申报资料撰写格式(制剂)
CTD格式申报资料撰写格式（制剂） 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告
3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据
二、申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1 剂型及产品组成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 （2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3）说明产品所使用的包装材料及容器。 要求：列出所有辅料的组成和用量（若含增塑剂，需说明增塑剂用量的合理性），包括包衣辅料等； 3.2.P.2 产品开发 提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为： 技术要求：简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据；简要描述背景资料，市场导向，国内外上市情况，专利、产品说明书，制剂处方组成、相关标准等资料的调研； 并以列表的形式提出开发目标（QTTP），包含：（1）预期的临床用途，给药途径、剂型、给药系统；（2）剂量规格（3）容器密闭系统（4）影响药代动力学和质量的关键属性（如：溶出度）（5）适合于拟上市产品的药品质量标准（如：纯度、稳定性和药物溶出）；
CTD格式要求
附件2 药品注册申报资料的体例与整理规范 为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。当申报资料同时进行CTD格式提交时，纸质申报资料的体例设臵必须与CTD申报格式电子文档相一致。 1.申报资料的体例要求 1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离 1.1.1字体 中文：宋体英文：Times New Roman 1.1.2字号 中文：不小于小4号字，表格不小于5号字；申报资料封面加粗4号；申报资料目录小4号，脚注5号字。 英文：不小于12号字。 1.1.3字体颜色 黑色 1.1.4行间距离及页边距离 行间距离：单倍。 纵向页面：左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 横向页面：上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。
1.2纸张规格 申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g,纸张全套双面或全套单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改。 1.3纸张性能 申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。 1.4加盖印章 1.4.1除《药品注册申请表》、相关受理文件及检验机构出具的检验报告外，申报资料应逐个封面加盖申请人印章（多个申请人联合申报的，应加盖所有申请人印章），封面与骑缝处加盖临床研究基地有效公章，封面印章应加盖在文字处。 1.4.2加盖的印章应符合国家有关用章规定，并具法律效力。 2.申报资料的整理要求 2.1申报资料封面 2.1.1申报资料袋封面 2.1.1.1档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X 套第X袋每套共X袋、原件/复印件联系人、联系电话、申请单位名称。 2.1.1.2申报资料袋封面（档案袋）应采用国家局统一格式（条码信息）的封面。 2.1.1.3多规格的品种为同一册申报资料时，申报资料袋封面，需显示多规格的条形码的受理号（同一封面）。 2 2.1.2申报资料项目封面
CTD格式申报资料范本
药品注册分类：化学药品六类 注册申请分类：仿制药品注册申请 药品名称：苯磺酸氨氯地平片（XX g、XX g） 资料项目名称：药学研究CTD格式申报资料 研究机构名称：XXX制药有限公司 研究机构地址：XXXXXXXXX 研究机构主要研究者：XXX 研究机构电话：XXX 注册申请联系人姓名：XXX 原始资料的保存地点：XXX制药有限公司 注册申请机构联系电话：XXXXXXXXX 药品注册申请人：XXX制药有限公司
苯磺酸氨氯地平片申报资料（药学部分） 目录 3.2.P.1 剂型及产品组成 (2) 3.2.P.2 产品开发 (3) 3.2.P.2.1 处方组成 (3) 3.2.P.2.1.1 原料药 (3) 3.2.P.2.1.2 辅料 (4) 3.2.P.2.2 制剂研究 (4) 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 (4) 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 (19) 3.2.P.2.4 包装材料/容器 (22) 2.3.P.2.5 相容性 (22) 3.2.P.3 生产 (22) 3.2.P.3.1生产商 (22) 3.2.P.3.2批处方 (22) 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (23) 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 (24) 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 (25) 3.2.P.4 原辅料的控制 (30) 3.2.P.5 制剂的质量控制 (30) 3.2.P.5.1质量标准 (30) 3.2.P.5.2 分析方法 (30) 3.2.P.5.3 分析方法的验证 (33) 3.2.P.5.4 批检验报告 (92) 3.2.P.5.5 杂质分析 (96) 3.2.P.6 对照品 (99) 3.2.P.7 稳定性 (100) 3.2.P.7.1稳定性总结 (100) 3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案 (101) 3.2.P.7.3 稳定性数据 (101)
CTD格式申报资料(原料药)
CTD格式申报资料(原料药)
CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法 3.2.S. 4.3分析方法的验证
3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用
化学药品 CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注…2010? 387 号附件： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 — 1 —
2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料 3.2.S.2.3（注明页码）。 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料 3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： — 2 —
原料药进口注册流程相关问题
原料药进口注册流程 进口化学药品注册证书核发，其分类按《药品注册管理办法》附件二注册分类，即：注册分类1、未在国内外上市销售的药品： 注册分类3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 2
进口原料药一般注册程序 原料药进口注册，按照是否已有同类物质在中国上市销售，分为两种不同注册程序。 1.若拟进口原料药已有同类物质上市销售，则可按仿制要程序审批，较为快捷； 2.若拟进口原料药位首次在中国上市销售，则必须按照新药程序审批，并使用该原料药制成的制剂进行临床试验（即必须与制剂捆绑注册），周期长，投资大。 至少3个月 9个月 至少3个月 9个月 约1年 9个月 API 是否有同类产品在中国上市 是 否 第一步 准备注册 申报资料 第二步 SFDA 受理和审评第二步 获得IDL 第一步 准备注册 申报资料 第二步 SFDA 受理和审评 获得 CTP 第三步 进行 临床试验 第四步 SFDA 受理和审评 获得IDL 一般程序 新药程序 API: 进口原料药 IDL ：进口药品注册证 CTP ：药物临床试验批件
原料药进口注册流程
药品注册法（局令28号） https://www.360docs.net/doc/6f17609303.html,/WS01/CL0053/24529.html 申报制剂用的进口原料必须经过国家批准的一次性进口 获得一次性进口批件，开展制剂研究（从所在省局开始，省局同意后，再拿着省局同意的证明去国家局申报一次性批件速度很快的，国家费用在2000 ) 同时申报进口原料的IDL 在获得临床批件或者生产批件前，取得进口原料的IDL 生产临床用样品的进口原料. 1. 一次性进口原料药的程序及需准备哪些申报资料？有申报资料模板最好。 答：到国家局网站上下载一个一次性原料药进口的申请；其具体程序如下： 首先打一个报告给省局，说明要进口的原料药原因、数量等等（数量要有明细说明）；报告后面附公司资质、拟进口原料药的相关资质。 省局进行批复； 省局批复后再报国家（连同省局批复和临时进口申请表），国家局审批后下发一次性进口药品注册批件，时间约2-3个月，审批费2000元。 2、国内可以采用原料和制剂同时申报，进口原料是不是一定要拿到注册证后才能用于研究？ 答：进口原料药用于研究（比如小试、质量研究中的方法学等）无须获得进口药品注册证，仅有一次性进口药品批件即可。 一次性进口”亦或“临时进口” 1.许可条件： 重大灾情、疫情所需药品，临床特需、急需药品，捐赠药品和研究用样品等，在尚未取得《进口药品注册证》的情况下，可经国家食品药品监督管理局特别批准进口。此类药品仅 限在特定范围内用于特定目的。[1] 2. 申请材料[1]： 1）书面申请报告； 2）拟进口药品的相关材料，必须有中文译本；
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 2015 737号附件2
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法
3.2.S. 4.3分析方法的验证 3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.S.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资
原料药项目申报材料
原料药项目 申报材料 规划设计/投资分析/实施方案
原料药项目申报材料 受环保趋严及供给侧改革影响，17年开始大宗原料药等产品价格持续上涨，带动原料药企业业绩高速增长，去年部分原料药价格有所回落叠加去年同期的高基数导致18年下半年开始行业增速有所下滑。部分特色原料药由于供需失衡目前仍处于高景气周期。由于原料药价格上涨行业毛利率上升明显，19年Q1有所回落，净利率稳步上升，费用率方面销售费用率上升明显，管理费用率和财务费用率保持相对平稳。 该原料药项目计划总投资8999.75万元，其中：固定资产投资7052.31万元，占项目总投资的78.36%；流动资金1947.44万元，占项目总投资的21.64%。 达产年营业收入15996.00万元，总成本费用12726.50万元，税金及附加168.73万元，利润总额3269.50万元，利税总额3889.20万元，税后净利润2452.13万元，达产年纳税总额1437.08万元；达产年投资利润率36.33%，投资利税率43.21%，投资回报率27.25%，全部投资回收期5.17年，提供就业职位250个。 坚持应用先进技术的原则。根据项目承办单位和项目建设地的实际情况，合理制定项目产品方案及工艺路线，在项目产品生产技术设计上充分体现设备的技术先进性、操作安全性。采用先进适用的项目产品生产工艺
技术，努力提高项目产品生产装置自动化控制水平，以经济效益为中心， 在采用先进工艺和高效设备的同时，做好项目投资费用的控制工作，以求 实科学的态度进行细致的论证和比较，为投资决策提供可靠的依据。努力 提高项目承办单位的整体技术水平和装备水平，增强企业的整体经济实力，使企业完全进入可持续发展的境地。 ......
CTD格式申报资料目录、化学药品申报资料项目(附件二格式)
附件： 原料药CTD格式申报资料目录 管理信息资料： 审查意见表/受理通知书（进口申请）； 药品注册现场核查报告；药品注册现场检查报告；药品注册检验报告申请表；药品研制情况申报表；药品注册现场检查申请表 综述资料（文件夹名） 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 信息汇总表（文件夹名） 信息汇总表资料 药学资料（文件夹名） 1.基本信息（3. 2.S.1） 2 生产信息（3.2.S.2） 3.特性鉴定（3.2.S.3 ） 4.原料药的质量控制（3.2.S.4） 5.对照品（3.2.S.5） 6.包装材料和容器（3.2.S.6） 7.稳定性（3.2.S.7） 药理毒理研究资料（文件夹名） 16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理学的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。
21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。 22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23.致突变试验资料及文献资料。 24.生殖毒性试验资料及文献资料。 25.致癌试验资料及文献资料。 26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。 临床试验资料（文件夹名） 28.国内外相关的临床试验资料综述。 29.临床试验计划及研究方案。 30.临床研究者手册。 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32.临床试验报告。 二、制剂CTD格式申报资料电子提交目录 管理信息资料： 审查意见表/受理通知书（进口申请）； 药品注册现场核查报告；药品注册现场检查报告；药品注册检验报告 申请表；药品研制情况申报表；药品注册现场检查申请表 综述资料（文件夹名） 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。
新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较
新注册分类3类与4类原料药申报资料要求比较 国家局近日公布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》，其中药品注册分类大家之前均已有了解，此次征求意见稿并无大的变化。不过有两点内容应引起关注，一是监测期的变化，二是该方案中对于 3 类、4 类申报资料的要求的区别。 下面就3 类与4 类原料药申报资料的区别进行汇总如下： （1）3 类申报资料要求与387 号文一致，没有变化。而 4 类申报资料的要求应该是新撰写修订的，其中的许多要求更加具体、明确，便于研究人员理解操作，支持！ （2）4 类申报资料要求中多次提到了参考ICH相关指导原则，说明国内的研发与审评更加的与国际接轨了，研发人员更应该好好的研读ICH的相关指导原则。 （3）4 类申报资料要求中多次提到了杂质研究，可见目前仿制药（特别是原料药）杂质研究仍然是高度关注的重点。 （4）4 类申报资料要求中明确了一些概念，并且与目前国内的核查要求衔接更加紧密，例如关键起始物料的供应商审计，应引起大家 的重视。 （5）4 类中明确要求申报时需要提交12 个月的长期稳定性试验数据，如此一来，国内仿制药研发的进度又会减慢了。 1
3 类原料药（仿制国外上市、国内未上市） 项目编号 4 类原料药（仿制国内上市）区别及点评387 号文《化学药品CTD 格式申报资料撰写要求》 2.3.S.1 基本信息 原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名。 明确应与药典或上市品一致。 或上市产品一致。 原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一 2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量。 同上 致。 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜 色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性， 4 类未做要求，不知道是不是溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产 2.3.S.1.3 理化性质无 遗漏了。 的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）， 生物学活性等。 本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产 工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明 相比 3 类，4 类在该部分有一2.3.S.2 生产信息 生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格 个总体要求。 的原料药。 2
CTD格式申报资料撰写要求内容
国食药监注〔2010〕 387 号附件： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注〔2010〕387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药） 基本信息 药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：参见申报资料（注明页码）。 （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料（注明页码）。 （3）生产设备：参见申报资料（注明页码）。 （4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料（注明页码）。 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料或（注明页码）。 中间体的质量控制参见申报资料（注明页码）。 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料（注明页码）。 其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料（注明页码），验证承诺书参见申报资料（注明页码）。 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料（注明页码）。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF） 1989年9月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 辉瑞制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准
目录 I. 前言 (1) II. 定义 (1) III. DMF的类型 (2) IV. DMF的申报 (2) A. 传送信函 (3) 1. 首次申报 (3) 2. 修订 (3) B. 管理信息 (3) 1. 首次申报 (3) 2. 修订 (4) C. DMF内容 (4) 1. DMF的类型 (4) a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4) b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4) c.第三类：包装材料 (5) d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5) e.第五类：FDA认可的参考信息 (6) 2.一般信息和建议 (6) a.环境评价 (6) b.稳定性 (6) D. 格式、装订和移交 (6) V. 查阅DMF的授权 (7) A. 给FDA的授权信函 (7) B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8) VI. DMF受理和审阅政策 (8) A.与DMF处理相关的政策 (8) B. DMF审阅 (9) VII. 持有人义务 (9) A. DMF变更时按需通知 (9)
B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9) C. 文件的年度更新 (10) D. 代理的委任 (10) E. 所有权转移 (10) IX. DMF的终止 (11)
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言 DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。 DMF不能代替新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请。DMF不存在批准或不批准。DMF中的技术内容只有在与新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请审评有关系时才会被审阅。 本指导原则并非强制性要求（21 CFR10.90(b)）。然而本文能提供符合管理要求的指导原则。申请人可以采用不同的方法，但是鼓励申请人提前与FDA的审评人员讨论重要的变化，以避免浪费精力和时间来准备一个FDA日后可能不接受的DMF申请。 21CFR314.420中对DMF有所阐述。本指导原则旨在为DMF持有人提供有关准备和提交DMF方面美国食品药物监督管理局（FDA）认可的程序步骤。本指导原则讨论了DMF的类型、每一类型必须的信息、DMF提交格式、指导DMF审阅的行政步骤和DMF持有人的义务。 总体来讲，撰写DMF是为了让文件持有人以外的另一方引用这些资料，但是文件内容并不泄露给另一方。当申请人需要引用自己的资料时，应该直接引用包含在自己的新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）和仿制药申请(ANDA)中的DMF的信息，而不是另外建立一个新的DMF。 II. 定义 本指导原则中使用以下定义： II.1. Agency（机构）指美国食品药品监督管理局（FDA）。 II.2 Agent（代理）或 representative（代表）指DMF持有人委托而与其联系的相应人员。 II.3. Applicant（申请人）指任何一个提交申请、简易申请或它们的修订及补充