生物电子等排及其在新药研究中的应用

生物电子等排及其在新药研究中的应用摘要：探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特点、使用范围、典型事例;运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。本文简述了生物电子等排的概念、发展、分类及其在药物设计中的应用。

关键词：生物电子等排、结构改造、药物设计

随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学【1~3】。当今,药物合成高速发展,先导化合物的优化是新药研究的有效方法，“生物电子等排取代(bioisosteric replacement)”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。这种方法是利用生物电子等排体(bioisosteres)原理取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性，并降低毒性等。近年来，“生物电子等排取代”方法在药物先导化合物优化中得以广泛应用【4】，实践证明，运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化【5~6】。且运用生物电子等排原理所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成功率高的特点。尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。生物电子等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。

1 生物电子等排概念的提出及其发展

“生物电子等排”概念最初应回溯到1919年，生物等排取代中应用到的一个重要概念就是“生物等排体”,它是由早期的“电子等排体(isosetre)”这一概念发展和引申而来的。Langmuir提出“电子等排体”概念,当时是用它来描述那些具有相同原子数和价电子数的分子或离子,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-与CO32-等。Langmuir 根据其电子等排的概念预言有机化合物中重氮甲烷(CH2N2)与乙烯酮(CH2=C=O,当时尚为未知物)将具有相似的性质,为以后所证实。

1925年,Grimm总结了Hinsbeng和Huckel有关等价的概念,提出了“氢化物取代规律”。该规律描述了具有相同价电子数但不同原子数的官能团之间的理化相似性,它的含义为:从周期表第IV A起,任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或原子团称为假原子,假原子之间互为电子等排体。同一元素与不同数目的氢原子形成的假原子,性质上有差别。但与一个氢原子结合形成假原子的性质与比它高一族的元素相似;与二个氢原子结合的假原子性质与较其高二族的元素相似。例如CH与N相似CH:与NH及O相似。这就是“氢化物置换规律”,可归纳如表1。

表1 氢化物置换规律

1932

电子数目

6 7 8 9 10 11 —C——N——O—F—Ne Na+—CH——NH——OH FH

—CH2——NH2OH2

—CH3NH2OH3+

CH4NH4+

年,Erlenmeyer将电子等排体的概念进一步扩大:凡外围电子数目相等者均是电子等排体,并首次将电子等排概念与生物活性联系起来【7】,用其解释电子等排体生物活性的相似性。由于电子等排概念在药物设计中的应用日益广泛,使Freldm肌认识到电子等排在研究生物活性问题中的重要性,于1951年提出了“生物电子等排”及“生物电子等排体”等新概念【8】并对生物电子等排体下定义为:符合最广义的电子等排定义,具有相似的或相拮抗生理活性化合物。随着生物电子等排概念广泛的应用,生物电子等排体的范围逐渐扩大。后来把生物电子等排分为两大类,即经典的电子等排及非经典的电子等排。经典的电子等排包括Erlenmeyer定义所限定的那些电子等排结构;非经典的电子等排为不符合Erienmeyer电子等排定义,但置换后可使化合物的立体排列、电子构型与原化合物相似的原子或原子团。

Hanshc于1974年提出他的生物电子等排定义。他认为凡在同一标准的试验系统中能引起相等的生化或药理作用的化合物,均为生物电子等排体【9】

1979年,Thornber综合总结了电子等排体的概念,“生物等排体”就是指那些具有相似物理和化学性质且由它们产生广泛的相似生物性质的基团或分子

2 经典的生物电子等排体在药物设计中的应用

经典的生物电子等排体为Erlenmeyer定义所限定的电子等排体。经典的生物电子等排体可分为：一价、二价、三价、四价及环内等价五种类型。如表2所列。

表2 经典的生物电子等排体

类型等排体

一价—X —OH —CH3—SH —PH2—t—Bu —i—Pr —NH2

二价—O——NH——Se——CH2——CO2——CONH——COCH2—

三价—N——P——CH——As——Sb—

四价＝Sb+＝＝C＝＝N+＝＝P+＝＝As+＝

环内

—CH＝CH——S——CH＝—NH——N＝—O—

等价

2.1 一价生物电子等排体

应用经典电子等排体于药物设计,所导致的生物活性变化是不规律的。有些情况下生物活性可以保留或加强,有些情况下生物活性减弱,有些情况下则得到生理作用相拮抗的化合物。这可能是与电子等排置换后化合物的电性、疏水性、立体性是否发生显著的改变,药物与受体间的主要作用力和受体(或酶)对于与之相作用的药物(或底物)的特异性要求有关。

一般说来,以周期表中同一主族的元素互相置换,对于生物活性常不会发生质的变化。例如F、Cl、Br、I相互置换,在药物设计中的应用相当普遍,置换后所引起的生物活性往往是相似的,并有可能增强。如苯海拉明为抗过敏药,分子中一个苯环上对位H被卤素(X)替代以后,其抗过敏作用随原子量增加而增加。采用Cl、Br、I相互置换,生物活性的变化常与它们的原子量变化成平行关系。得到拮抗作用的情况尚少见。

2.2 二价生物电子等排体

在药物设计中应用最多的二价电子等排体为—O—,—S—,—NH—,及—CH2—。在对杜冷丁类似物1 的研究中，当X 为O、NH 或 CH2时，均显示强效止痛活性【10】，二价氧用电子等排体S置换,可以增加脂溶性,增大吸收速度,对中枢神经系统药物常有利,如硫代巴比

妥类药物。采用二价的电子等排体置换参与蛋白质组成的氨基酸及维生素中的某个部分,将导致具拮抗作用的化合物,如刀豆氨酸为精氨酸的拮抗物;硒代胧氮酸为眺氨酸的拮抗物等。

2.3 三价生物电子等排体

三价生物电子等排体在药物设计中应用最多的为—N＝与—CH＝的互换,且环内居多。

吲哚美辛具有极好的抗炎作用,但有严重的胃肠道副反应,—N＝C用—C=C替换,其5—OCH3用F替换,将—Cl用CH3S0—取代得舒林酸,有极强的抗炎活性。F原子增强药效,CH3S0

—增加溶解度,改善药物动力学性质,抗炎活性显著。CH3S0也由于S

+ O-键的形成构成一个

手性中心,舒林酸是一个D和L型的消旋体混合物,二者有等同的活性。

毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构，易水解，不稳定。将环上的—CH＝改换成电子等排体—N＝，变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸酯本比甲酸酯更为稳定，改变后药物的稳定性增强。

2.4 四价生物电子等排体

四价取代中最常用的为季胺盐中氮原子与季碳原子的替换。近来研究表明，肉毒碱酰基转移酶(CAT)选择性抑制剂可能用于糖尿病及心脏病的治疗，因此发展强效专一CAT 抑制剂具有重要意义。乙酰肉毒碱的一些简单类似物为CAT强效抑制剂。构效关系研究表明，肉毒碱2 的羟基被胺基替换产生的类似物3，与其四价三甲基胺基团被其电子等排体叔丁基替换产生的类似物4 具有相似的活性。

1

2 3 4

甲丙氨酷具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢性肌松作用,广泛用作镇静催眠药,将用其电子等排体替换形成的化合物药理活性大小与甲丙氨酷相似。

2.5 环内等价电子等排体

环内等价电子等排体包括—CH＝CH—与—S—、—O—、—NH—及—N＝与—CH—。采用环内等价电子等排体在苯环中置换形成的化合物在物理、化学性质方面颇为相似。在具芳环的药物结构中以环内等价电子等排体在芳香环中置换,常可保留原来的生物活性,也常导致拮抗作用的产生。最成功的例子之一为芳环中—CH＝CH—被—S—及—CH＝被—NH＝的替代。早期的例子即为磺胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展。

苯环、噻吩的相互替换一直以来都是生物电子等排替换中比较经典的例子之一。苯与噻吩的相似性是二价硫—S—和1,2-亚乙烯—CH＝CH—交换的结果。在药物先导化合物优化中有许多运用此策略的报道，如在研究NO 合成酶抑制剂过程中，以NO合成酶抑制剂5为起点，利用苯环与噻吩的生物电子等排性，设计并合成了一系列化合物 6 及7，活性测试结果表明，6a与7a的活性相差不大，这说明噻吩环S 原子对活性并非起着关键作用。

5 6 6 7 7

3 非经典的生物电子等排体在药物设计中的应用

非经典电子等排主要包括不符合Erlenmeyer定义但能产生相似或相拮抗生理作用的那些生物电子等排体。Hnasch的等疏水性、等电性或等立体性并具有相等生物活性的生物电子等排定义也包括在内。因此这类等排队体涉及的范围相当广泛（表3）。

表 3 非经典生物电子等排体

非经典的电子等排体不符合经典的电子等排体在立体及电性方面的定义，这一类电子等排体通过模拟分子或基团的空间排列、电性或其他对于保持生物活性至关重要的物理化学参数而被成功运用于药物先导化合物的优化。

3.1 环与非环取代

这一类包括立体或电性上相似，从而保持相似生物活性的环与非环电子等排体。最经典的例子即为雌二醇(8a)及其各种结构类似物。研究发现，己烯雌酚(8b)的双键对于苯酚及乙基基团的正确定位以及与雌激素受体的结合是至关重要的。结构或构象刚性的类似物(8b~8d)与雌二醇(8a)的活性相当，而非刚性类似物(8e~8g)则几乎无活性。近期研究表明，很可能在与受体结合中，分子的基本形状、官能团间的距离比其成环的程度更为重要【11】。

3.2 基团反转等排体

基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基团间进行的电子等排。 —COR 与ROC —基团,都是酷,且有相似的疏水性,在原来的羧酸和醇的结构差别不大的

情况下,这两种酷的空间效应和电性效应亦较近似,所以这种酯基反转常可作为电子等排体8a 8b 8c 8d

8e 8f 8g

应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯,而安那度尔是哌啶醇的酯,两者具有相似的溶解度,

药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。

与基团都是酞胺,二者有相似的疏水性、空间效应和电性效应,

有相似的药理活性。如利多卡因和普鲁卡因均为局麻药,二者之间的结构关系是通过酞胺基

团的反转而实现的。

4 结束语

生物电子等排取代的应用例子很多,不便一一列举。但从这几个例子可以看出,生物等排

取代这一方法的应用特别是在先导物的展开方面前景可观,它将成为药物设计中一种极有效

的方法。但也有其局限性，因此就需要我们在实际应用中综合各种因素以达到预期的目的。

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