生物电子等排体在药物设计中的应用

生物电子等排体在药物设计中的应用

前言

生物电子等排概念最初应回溯到1919 年。当时Langmuir 用它解释具有相同原子数和相同价电子数的分子或离子在理化性质方面的相似性, 如O2-、F- 和Ne, N2和CO, N2O 和CO2, N3和NCO, 以及NO3-与CO32-等。在这些相似分子和离子的基础上, 他确定了21 组电子等排体, 进一步推断这些分子的电子数目和排列状况也相同, 提出了电子等排体( isostere) 的概念, 即凡是具有相同数目的原子和相同数目电子, 并且电子排列状况也相同的分子、原子或基团( 离子) 称为电子等排体。1925 年, Grimm结合了Hinsbeng 和Huckel 的环等价部分概念并加以扩展, 提出氢化物替代规律( hydride displacement law ) , 它的内容是: 从元素周期表中第Ⅳ主族起, 任何一种元素与一个或几个氢原子结合形成的分子或基团称为假原子( pseudoatom) , 即某一元素与一个或两个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高1 族或2 族的元素相似。1932 年, ERLENMEYER 将GRIMM定义的电子等排体进一步扩展到外围电子数目相等的原子、离子和分子, 并首先把电子等排概念与生物活性联系起来, 应用其解释电子等排体生物活性的相似性。1947 年, Hansch 提出, 凡在同一标准的实验系统中能引起相似生化或药理作用的化合物均是电子等排体。1951 年, Friendman 把有些分子或基团的理化性质与生物活性联系起来, 提出了生物电子等排及生物电子等排等新概念。至此,电子等排体已经突破了应用在医药化学领域中的传统内涵。1971 年, Arins 指出生物电子等排应是在许多类型化合物中可以相互替换的基团。1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。

随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和—PO( OH) NH2等[2]。

1.经典生物电子等排体在药物设计中的应用

1.1一价生物电子等排体

单价原子或基团一价生物电子等排体在药物先导化合物优化中的例子很多，主要包括F 替代H, NH2替代OH，SH替代OH，F 、OH、NH2、CH3 (Grimm 的氢化物取代规律) 之间的相互替换和C l 、B r 、S H 、O H(Erlenmeyer 对Grimm的氢化物取代规律的扩展)之间的相互替换等。F 取代H 为一价生物电子等排替换中最常用的。由于氟在卤素中的特殊性，它与氢原子更为类似。空间大小上更像H，两者范德华力半径分别为1.2 ?及1.35 ?。其次，氟为卤素中电负性最强的原子，与碳形成非常稳定的键，这一特点可解释氟衍生物对代谢降解更稳定的原因。另外，由于氟没有空的 d 轨道，因此不能与电子供体形成共振效应。正是由于氟原子的上述特殊性，在药物设计中经常用F 取代H 以提高其代

谢稳定性[3,4]。

利用电子等排体进行药物设计，所得的化合物的生物活性没有规律性，活性可以增加，也可能减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。一般同一主族元素的相互置换，生物活性不会发生质的变化，如F 、Cl 、Br 、I 相互置换活性往往相似。在化合物中引入Cl 、Br 、I 代替氢原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪等族化合物中则降低脂溶性。卤素主要是吸电子诱导效应，以氯和溴作用最强、碘次之，氟的作用最弱。不同卤素取代后对单胺氧化酶抑制作用的影响[6]（图1.1） X O N H IC 50X=H 1200X=CF 3 100

X=SO 2CF 3 27X=Br 115

图1.1

艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂 fluquinconazole ( 2) 是用F 替代 quinconazole( 1) 中的H 而得[1]。见图1.2

N N O

Cl

Cl N

N N N N O Cl Cl

N N N

F

quinconazole( 1) fluquinconazole ( 2) 图1.2

大部分二苯醚类除草剂的开发是以 CF 3 替代已知化合物分子中的 Cl, 经结构优化而得; 苯甲酰脲类杀虫剂的开发是用 F 替代先导化合物化学结构中的Cl 而得;磺酰脲类除草剂如 CGA136872( 4)是用OCHF2替代先导化合物( 3)中OCH3而得。OCHF2替代先导化合物A 中OCH3而得; DPX- 66037( 6) 是用OCH2CF3替换DPXA7881( 5)化学结构中的OCH2CH3并经进一步优化而得[1]。见 图1.3

CO 2CH 3SO 2NHCONH

N N

OCH 33 CO 2CH 3SO 2NHCONH N N OCHF 22

( 3) ( 4)

CO 2CH 3

SO 2NHCONH N N

NHCH 3OCH 2CH 3CO 2CH 3SO 2NHCONH N N N N 2CF 3CH 3H 3C

( 5) ( 6)

图1.3

杀菌剂氟酰胺( 8)是用 CF 3 替换灭锈胺(7)化学结构中的CH 3 而得。化工部沈阳化工研究院开发的杀菌剂 SYPL190 是在杀菌剂CME151 的基础上,以 F 替代 Cl 得到,其生物活性特别是治疗活性高于CME151[1]. 见图1.4

CH 3O NH OCH 3 CF 3

O NH

OCH 3

(7) (8)

图1.4

毛春晖以二芳酰肼类昆虫生长调节剂 ANS118( 9)为先导, 运用生物电子等排的分子设计思想,将其分子结构中苯并二氢吡喃环的苯环上的甲基换成氯原子,设计合成了一系列N5-氯苯并二氢吡喃-6 -甲酰基-N-叔丁基-N-取代苯( 杂) 甲酰肼类衍生物( 10) 。生测结果显示上述化合物绝大多数活性优于RH5849。见图1.5

O CH 3O NH N O O Cl O

NH N

R

( 9) ( 10)

图1.5 从磺胺类药物发现的口服降血糖药氨磺丁脲的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲，降血糖活性明显增加，以后用卤素取代其中的甲基，并将丁基改成丙级，得到的氯磺丙脲，半衰期延长，毒副作用大为减小[6]。见图1.6

R S

NH

O

O

O

NH

CH 3R=CH3R=Cl 氨磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲R=NH2

图1.6

1.2二价电子等排体

最常见的二价电子等排体有—O —、—S —、—NH —、—CH 2—，由于他们的键角的相似性导致立体相似性，但疏水性相差较大，因此在化合物结构中相互替代时，生物活性将会发生变化，如酯和酰胺,在酯化合物中,C — O — C 键的旋转受到共扼和脂烃取代基的影响 ,脂肪族酸酯以顺式占优势,酰胺亦处于类似平面结构,占优势的构型也是顺式。因此含有相似结构组份的酯基和酰胺基具有相似的生物活性。如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺 ,都具有局麻作用 ,但前者活性强，这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低 ,与受体产生偶极吸引而产生药效 。

哌替啶类似物中多数均强于哌替啶，只有—S —置换后活性较弱，可能在体内被氧化为亚砜或砜基使极性增加而致[6]。见图1.7

N

O O

CH 3

X X 相对镇痛作用—H

O NH S

1122080 1.5

图1.7

用—CH2CH2—取代氯丙嗪杂环中的—S —，得到有价值的抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林，换中的—CH2—再分别用—O —、—S —、—NH —代替，得到系列抗精神病药物，其中多塞平已经用于临床。见图1.8 S N N N

N N

O

氯丙嗪 丙咪嗪 多塞平

图1.8

苯氧基代替( 11) 中的苄基( 相当氧取代亚甲基) ,可得到苯醚菊酯。苯醚菊酯在光照下, 在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定, 而且活性高、 合成容易。用氯取代苯醚菊酯中的甲基得到氯菊酯。氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多[1]。见图1.9

CH 2Ph O O

OPh O

O

( 11) 苯醚菊酯

OPh O

O

Cl Cl

氯菊酯

图1.9

HONG 等人利用生物电子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类似物。用N 原子替换酚妥拉明上与环相连的C 原子, 合成了化合物和,新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的1. 6倍和4. 1 倍。见图1.10 N

OH N H N N HN N H N

化合物12 R=CH3 化合物13 R=H

酚妥拉明 酚妥拉明类似物

图1.10

1.3三价电子等排体

在开链结构中三价生物电子等排体应用较少，应用最多的为 —CH=与—N=的环内互换。例如乙二胺类的抗过敏药用—CH=代替—N=得到丙胺类化合物，其抗过敏作用比前者有所增强。

用吡啶替换苯苄胺的苯环可以得到抗组胺药美吡拉敏。由于吡啶氮原子上的孤对电子能与水形成氢键，增加药物的亲水性，从而增加了对抗组胺的活性。将新安替根分子侧链中的—N=用—CH=代替，苯环上的用替代而得到的氯苯那敏是一个镇静副作用较小的抗组胺药。见图1.11

N

N

O CH 3

N N

O CH 3

N

安替根 美吡拉敏

N

Cl N

氯苯那敏

图1.11 吲哚美辛具有极好的抗炎作用，但有严重的胃肠道副反应。用—N=C 替换—C=C 其5—OCH 3用—F 替换。 将—Cl 用CH 3SO —取代得舒林酸，有极强的抗炎活性。F 原子增强药效, CH 3SO —增加溶解度, 改善药物动力学性质，抗炎活性显著。CH 3SO 也由于—S +—?O -键的形成构成一个手性中心。舒林酸是一个D 和L 型的消旋体混合物， 二者有等同的活性。见图1.12 N

H 3CO 2OOH C=O

Cl F 2OOH

S

O H 3C

吲哚美辛 舒林酸

图1.12

选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂 （PDE —4），4—甲氧基—3—环己基—苯甲胺（IC 50 =2.6μmol/L ）。将与氨基相的苯基用电子等排体吡啶取代形成2,6—二氯吡啶—4—胺。有较好的治疗哮喘的作用, 活性增强1倍以上（IC 50 =1μmol/L ），现正处于临床试验阶段。

1.4环等排体

含有胍基的吲哚衍生物对5—HT3手提有很强的亲和力，能抑制5—HT3有道的心动过缓作用，但对的拮抗作用不专一有部分机动作用，同时由于胍基极性较大，降低了穿透血脑屏障的能力。。利用电子等排原理，将胍基环替代为咪唑环，并以取代苯基代替吲哚基，所得的化合物拮抗手提作用专一，并提高了脂溶性[1]。见图1.13

N H S N NH

NH 2NH O CH

3

S

N

NH N H 3C

图1.13

噬吩与苯的相似性是二价硫一S 一和一亚乙烯基一C=C 一交换的结果。在药物分子结构的设计中, 巧妙地运用苯环和唾吩环的互相交换, 能事半功倍地研制出新的合成药物。在非甾体消炎镇痛药2—芳基丙酸类药物的合成中,利用噻吩3—基交换苯基,可用酮洛芬的合成方法制得生物电子等排体——舒洛芬系非麻醉性镇痛新药, 其镇痛效果比酮洛芬强[3]。见图1.14 O H C

COOH CH 3

O C COOH

CH 3S

酮洛芬 舒洛芬

图1.14

在改造广谱β—内酰胺抗生素分子结构时,用噻吩—3—基取代α—羧基苄青霉素的苯基，获得的类似物α-羧基噻吩苄青霉素具有更强的抗菌活性。见图

1.15

S N HOOC

O

N

H C O Ar

Ar =

Ar =

S

a b 图1.15

噻吩基取代苯丙氨酸的苯基,得到具有生物活性的拮抗剂—噻吩丙氨酸.生物休内作为合成蛋白质的氨基酸组氨酸和苯丙氨酸是生电子等排体，用苯并噻吩—3—基取代吲哚—3—基色氛酸就改造成为抗代谢物——苯并噻吩丙氨酸[5]。见图1.16

COOH

NH 2 COOH NH 2S

COOH NH 2N H COOH

NH 2S

图1.16

Humphries 等人在对 GA BAA 受体的研究过程中发现, 咪唑吡啶化合物(1 4) 对多种 GABAA 受体有好的亲和力, 离体条件下有一定的选择性。用N 原子取代化合物(1 4) 的 8 位的C-H 得到化合物咪唑[ 1, 2-a] 嘧啶化合物( 15) , 化合物( 5)对GABAA 受体的亲和力是( 4)的 10 倍。用C -F 代替( 34) 的 N 原子后得到化合物( 16) , 化合物(16) 在离体条件下对 GABAA a1 受体的活性较低,对GABAA a3 受体的选择性较高, 研究者认为对(16)进行结构优化有望得到GABAA a3 受体抑制剂。见图1.17

N X

N HO

F

NC

14 X=C-H 15 X=C-F 16 X=N

图1.17

稠骈的咪唑环和1,2,4—三唑环的相互交换导致了一系列苯并二氮杂草类抗忧虑药物的 上市。例如,对中枢神经系统有作用的苯并二氮杂苦类药物阿普唑仑和具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松驰和抗惊厥作用的咪达唑仑是生物电子等排体[5]。见图1.18

N

N

X N

CH 3

R

17 R=H,X=N 18 R=F,X=CH

图1.18 2 非经典生物电子等排体的药物设计

非经典的电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体,还包括疏水性 、电性和空间效应等重要参数相近,

并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类等排队体涉及的范围相当广泛。

2.1 基团反转等排体的药物设计

—COR与—ROC基团,都是酯，且有相似的疏水性 ,在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下 ,这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似,所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸酯,而安那度尔是哌啶醇的酯 ,两者具有相似的溶解度 ,药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。见图2.1

N

CH3 O

N

CH3

O

O

哌替啶哌替啶反转物

N

CH3

O

O

CH3

安那度尔

图2.1

基团反转可以使活性增加，也可以使活性降低，如thiorphan及其酰胺键的反转物retro-thiorphan与锌蛋白酶的结合模式相同，对嗜热聚蛋白酶和中型肽链内切酶抑制能力相似，但是对ACE的抑制能力有很大差别[6]。见图2.2

H N

O K1

NPE 24.11 0.0019 thermolysin 2.3 ACE 0.14

OH

O

K1

NPE 24.11 0.0023

thermolysin 2.3

ACE >10

O

图2.2

2.2 pKa值相近的电子等排体的新药设计

羧基的pKa 值与四氮唑pKa 值相近 ,二者互换产生相似或相抵抗的药理作用。如烟酸为降血脂药 ,主要作用是降低血中甘油三 的含量,将其羧基用四氮唑取代后降低血中胆固醇作用增加三倍 ,副作用减轻。羧苄西林钠为耐酸、耐酶 、广谱半合成青霉素, 但不能 口服给药 ,这是由于在胃酸环境下羧基不稳定 ,易发生脱羧反应而失效。用四氮唑取代该羧基,使药效增强 ,具有高效广谱抗菌活性。见图2.3

H N N S COOH HO O

O

O H N N

S

COOH O O N

N N HN

羧苄西林 羧苄西林的四氮唑的衍生物

图2.3

非甾体性抗炎药恶丙嗪 ox aprozine 引起的不良反应主要是胃肠道反应, 表现为消化不良和胃溃疡。基于其不良反应的机理及四氮唑是羧基的生物电子等排体, 与羧基具有相似的理化性质并可能产生类似的生物活性的设想, 研究者将恶丙嗪分子中的羧基用其生物电子等排体四氮唑基替代,得到了新的非甾体抗炎药 5-(( 4, 5-二苯基-1, 3-恶唑--2基)甲基)-1H-四氮唑,降低了副作用,提高了生物利用度[1]。见图2.4

O N

O

OH

O

N N N

N

HN

恶丙嗪 恶丙嗪四氮唑基替代物 图2.4

3结 语

生物电子等排原理广泛应用于药物设计当中。在深人研究已知药物或酶的底物的物理化学、生物学、作用机理、构效关系等基础上 ,先确定药物结构的哪些因素对生物活性起 主导作用,然后选择不同取代基。用生物电子等排体对已知药物进行修饰后虽然已达到了预定改造的目的,但这种局部结构的修饰往往使整个分子 的性质发生改变,此时可在该分子 的其他部位引人适当基团,进行再修饰 ,以补偿或调整这种非期望的变化 ,一般都能获得较好活性。

生物电子等排原理将会以它的简便、 有效、 直观等特点而得到更广泛的应用。可以预言, 随着合成技术、 化学信息学和生物信息学等研究水平的不断提高与发展, 生物电子等排原理还将被应用于更多、 更新的领域。

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