骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展_项红兵
·综述·骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展
项红兵 杨辉 安珂 田玉科
骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状,引起这种疼痛的骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fr actures)、高钙血症(hypercalcemia)[1]。数周或数月之后,当肿瘤生长刺激骨质破坏时,疼痛便愈来愈重。肿瘤引起的骨质破坏能导致与受累骨相关的进行性疼痛,这种疼痛常常是内在的、固定不变的钝痛。随着骨破坏程度的增加,时间延长,疼痛便得到强化,当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性局灶性剧痛。骨癌痛是目前神经生物学领域的一个具有挑战性的研究课题,目前尚缺乏有效的治疗措施。近年来,由于对骨癌痛的分子和细胞机制,特别是在初级感觉神经元和脊髓水平的研究积累了比较丰富的资料,为进一步探索治疗治愈此类痛症提供了基础。本文简要介绍骨癌痛的外周和脊髓机制及治疗趋势。
骨癌痛动物模型研究进展
骨癌痛动物模型的出现得益于恶性肿瘤骨转移模型的发展。1994年由K jonniksen等[2]首次报道在裸大鼠胫骨直接穿刺注入肿瘤细胞,并且成功地制作了肿瘤骨转移模型。近年来,股骨、肱骨、跟骨和胫骨癌痛动物模型[1,3～5]的成功复制,为认识人类骨癌痛的机制以及筛选治疗性药物提供了很好的工具。四种癌痛动物模型(表1)部分再现了人类骨癌痛所表现的疼痛、痛过敏以及轻触、压觉等引起的痛反应(allodynia)等症状。当然,局部注射制作骨癌痛模型的方法有利也有弊,其有利一面是有利于进行骨转移与非骨转移图像的对比,而且这种制作方法比较简单,也不受多脏器转移的影响;不利的是这种方法造成了骨皮质和骨髓腔等局部损伤,同时所制作的模型主要为骨干的转移,与临床上常见的骨骺端转移不尽相同,尽管有这些不足,但从所作的模型结果来看,还是与临床上所见的骨转移状况相类似。
骨癌痛的外周和脊髓机制
目前研究表明,骨癌所触发的初级感觉神经元的兴奋性变化,以及脊髓神经化学变化、细胞重塑是构成其行为痛过敏的物质基础。
初级感觉神经元兴奋性异常增强的细胞和分子机制 在实验动物和人类中,来自初级传入感觉神经元的纤维支配骨和骨膜,后者是覆盖在骨表面的纤维组织;与骨膜相比,骨和骨髓的神经支配是很少的。有关人类肿瘤的感觉和交感神经支配研究表明,肿瘤上几乎没有相关的直接神经支配,但却存在极少的感觉纤维,且通常与营养肿瘤的血管相关联[6]。目前认为,骨癌导致初级感觉神经元兴奋性异常增强的因素来自两个方面:其一是破骨细胞的过度激活;其二是肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-1(I L-1)、内皮素-1 (ET-1)等因子。
大多数溶骨性肿瘤能通过释放各种因子来导致破骨细胞的过度激活,进而破骨细胞通过形成胞外酸性区域来破坏骨,如此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的骨膜区域逐渐地接近感觉神经纤维[3]。支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)[7],A SICs被认为在痛觉引发或调制中发挥重要作用。由于ASICs的存在,骨膜邻近的破骨细胞(pH 值为4.5～4.8)和肿瘤细胞通过它来降低pH值,以维持胞外偏酸性的pH值(6.0～7.0),进而直接敏化和/或兴奋骨膜的初级传入纤维[3]。
表1 四种动物模型比较
模型动物细胞来源特征优缺点
股骨小鼠NC TC2472
纤维肉瘤细胞
患癌侧脊髓出现星形胶质细胞肥大但无神经元
损失
肱骨小鼠NC TC2472
纤维肉瘤细胞
患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为
这两种动物模型揭示肿瘤引起伤害性感受发展的
特征,但均因存在对外周深部痛敏的电生理检查和
神经化学分析困难而使用受到限制。
跟骨小鼠NC TC2472
纤维肉瘤细胞
肿瘤植入部位的灌流液中发现内皮素-l(E T-1)
含量升高
该模型的优点在于能定量分析肿瘤与神经相互作
用的行为学、神经化学、电生理学结果。
胫骨大鼠同系乳腺癌细
胞
第10-14天胫骨皮质和骨梁有广泛损害,第20天
这种损害危及到胫骨的完整性
该模型的价值有二:可视为转移性骨癌痛模型;作
为大鼠模型手术操作简便,测痛方法成熟,其研究
意义更为重大。
基金项目:国家自然科学基金资助(编号30170905)作者单位:430030 武汉市,华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室[项红兵(现在广东省中医院麻醉科)、杨辉、安珂、田玉科]
子(P DG F)等,它们中有许多物质都能兴奋初级传入神经元[3]。另外肿瘤组织中大约有20%～30%的巨噬细胞能产生肿瘤坏死因子和I L-1等,二者均能兴奋初级传入神经元[8]。许多肿瘤细胞系可产生ET-1,ET-1通过两种受体亚型ET A、ET B来发挥重要作用[9]。有研究表明外源性ET-1能产生急性疼痛的行为症状,能增强病理性触痛异常的出现,促进了炎性疼痛的发生[10]。W acnik等[4]在研究跟骨癌痛模型中发现N CT C2472纤维肉瘤细胞能分泌ET-1,ET-1可增强伤害感受从纤维肉瘤细胞到感觉神经元的传递,由于ET A受体(而不是ET B受体)存在于初级传入纤维,故推测纤维肉瘤细胞释放的ET-1可能是作用于E T A受体,刺激了初级传入纤维,从而引起伤害性感受行为和增强小鼠因辣椒素引起的伤害感受。总之,骨癌痛动物初级传入神经元受到敏化,这些敏化与骨质破坏程度、肿瘤生长相关。
脊髓神经化学变化、细胞重塑的细胞和分子机制 肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋,异常兴奋的神经元不断地向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动。同时,异常的神经冲动导致背根神经节(DRG)内的胶质细胞等合成释放新的神经递质如ET-1或对现存递质如兴奋性氨基酸(EA As)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CG RP)等进行调制,从而对神经信息在脊髓背角的整合产生重要影响。在正常动物中伤害性刺激可诱使脊髓层神经元SP受体内在化(internaliza tion)和c-fo s表达,而骨癌模型中广泛的骨破坏后,无伤害刺激也能导致脊髓层神经元SP 受体内在化和c-fos表达,这间接显示在肿瘤性骨破坏引起初级传入神经元被敏化后,能促使脊髓发生可塑性变化。
在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象,即脊髓发生神经化学变化和细胞重塑。在接受来源于骨癌组织的初级传入纤维的脊髓节段,能够观察到脊髓有广泛的星形胶质细胞显著肥大且无神经元损失,以及在其后角深层神经元中则出现前痛觉过敏肽强啡肽和c-fos蛋白表达的增加,上述改变仅是骨破坏的同侧脊髓所特有的[3]。星形胶质细胞能表达谷氨酸-天冬氨酸转运体,因此星形胶质细胞在调节胞外兴奋性氨基酸水平方面有重要的作用[12]。另外肥大的星形胶质细胞能释放各种细胞因子和生长因子,能显著改变周围的神经化学环境。上述资料表明,骨癌痛的产生和维持与脊髓星形胶质细胞结构和功能的变化密切相关[13],骨癌引起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化、细胞重塑直接相关。
骨癌痛、炎性痛和神经病理性痛比较
在不同类型的持续疼痛状态下初级感觉神经元和脊髓发生着不同的神经化学变化(表2),这表明一个事实:很多种药物在治疗一种特殊类型的持续疼痛时疗效明显。Ho no re等[14]认为骨癌痛引起的伤害感受不同于炎性痛和神经病理性痛引起的伤害感受,存在不同的外周机制。跟骨癌痛模型中,在观察到痛敏后对肿瘤部位的组织学进行分
SP水平细胞肥大镇痛
骨癌痛
炎性痛
神经病理性痛
无变化
升高
下降
广泛肥大
极少见
多见
有效
有效
无效
有效
无效
有效析,结果是既无神经病理学改变(缺乏轴突增大或明显病理学变化)也无炎性改变(缺乏大量的中性粒细胞和淋巴细胞),这表明痛敏不是由炎症或神经压迫所致,而是涉及到神经介质如肽类物质ET-1的释放,另外来源于黑色素瘤细胞或相同大小石蜡块对照组的组织学和行为学资料也支持这一观点[4]。在坐骨神经损伤模型中有报道脊髓星形胶质细胞发生肥大[15],虽然股骨癌痛模型中脊髓有广泛的星形胶质细胞显著肥大,然而检查患癌痛的股骨所属的坐骨神经,却发现坐骨神经并无直接的物理损伤征象[3]。上述这些发现将有助于开发直接针对不同疼痛机制的新药物,以更大程度上减少不良反应并获得满意的镇痛效果。
治疗措施
基于对其机制认识的局限,骨癌痛仍是一种难治性痛症。阿片类药是治疗慢性癌痛的关键性药物,虽然作用有时非常有限。非特异性N M DA受体氯胺酮也用于治疗癌痛,疗效尚可。另外神经破坏药乙醇、苯酚等可通过化学性阻断神经的异常冲动传导来达到治癌痛目的。为寻找更好的、更有效的药物,目前主要集中在开发以下几种非阿片类止痛药,如ET受体拮抗剂、NM D A2B亚型受体拮抗剂、P2X3受体抑制剂、烟碱受体激动剂、辣椒素类、钠通道阻断剂、缓激肽阻断剂、5-H T阻断剂、生长因子抑制剂等[16]。实验动物模型的发展将大大促进骨癌痛基础和临床问题的系统研究,将对骨癌痛的缓解治疗会有着令人信服的疗效。
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(收稿日期:2004
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26)
阿片类药物胃肠道不良反应的临床研究进展
刘慧丽 黄宇光
作者单位:100730 北京协和医院麻醉科
阿片类药物广泛用于急慢性疼痛治疗,但其副作用不仅限制了药物的使用剂量,而且是病人中断药物治疗的主要原因之一。阿片类药物的副作用与药物种类、给药途径、药物剂量和病人因素有关,但至今尚无明确预测因素。本文就阿片类药物用于急慢性疼痛治疗时的胃肠道副作用的原因和临床处理作一综述。
阿片类镇痛药物作用机制
阿片类药物通过与特异性膜受体―阿片受体(O R )结合而发挥药理作用。这些阿片受体与内源性阿片肽组成“内源性阿片系统”,该系统的生理功能之一是调控疼痛传导。现已克隆了四种O R 基因:μ受体(M O R )、δ受体(DO R )、κ受体(K O R )和O RL -1。所有克隆的O R 均属于G -蛋白偶联的7次跨膜受体。行为学和分子学研究证实,临床中应用的阿片类药物的所有已知药理作用(治疗作用或副作用)均由M O R 介导。内源性或外源性阿片受体激动药与OR 结合可激活G 蛋白,接着触发多途径细胞内第二信使转导系统,结果可阻断疼痛传导通路,特征性效应系统包括:(1)通过抑制腺苷酸环化酶活性降低细胞内cAM P 水平及活性;(2)激活K +通道并阻断电压敏感性Ca 2+通道,从而阻断递质释放[1]。
人类内脏系统含有的O R 和内源性阿片肽(脑啡肽、β-内啡肽和强啡肽等)主要分布于肌层神经丛和粘膜下神经丛的神经节和神经纤维、以及内分泌细胞和粘膜免疫细胞内。分子生物学研究表明,啮齿类动物消化道内的O R 具有免疫和表达(mRN A 蛋白)活性[2]。中枢神经系统(CN S )和内脏系统的M O R 对胃肠功能进行生理调节。
各种阿片类药物具有不同的化学结构和药理构型,根据与M O R 的亲和力和效能不同,可将阿片类药物分为四种主要类型:激动药(吗啡、芬太尼)、拮抗药(纳洛酮、纳曲酮)、部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗-激动药(喷他佐新)。
阿片类药物的胃肠道不良反应及其机制恶心呕吐(nausea and vo miting ,N V )
当位于内脏、前庭迷路和化学感受器触发区(C TZ )的感受器激活时即可产生呕吐。恶心的感觉也与大脑皮层有关。当体内释放的5-羟色胺(5-HT )与肠内5-H T 3和5-H T 4受体结合时,可能介导化学感受器的激活。在NV 病因中,胃肠蠕动不良(如术后)也起部分作用。与呕吐有关的外周传入神经纤维主要终止于孤束核(N T S )(N T S 含CT Z ,CT Z 可被血液中的化学物质激活)和极后区(area po strema )。N T S 的若干核团可调控吞咽、胃张力/蠕动、咽喉部感觉、压力感受器反射和呼吸等相关功能。学者们认为N T S 的神经元投射到下丘脑腹内侧核和中央模式发生器(CPG ),可调控呕吐发生时的一系列行为。这样,由CPG 激活和控制的、遍布于
延髓的有机神经元群就代替了以往的单一呕吐中枢的概
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展 作者：邓博贾立群 据报道.有75%.95%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛.严重影响癌症患者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限.大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。骨癌痛是癌症痛的典型代表.也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一.临床上主要表现为：持续的进行性的基础痛(ongoing pain)、暴发痛(breakthrough pain)和异样疼痛(al-lodynia)。 l骨癌疼痛的产生机制 骨癌疼痛病理机制复杂.原因较多。总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。机械原因由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫.肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多.引起破骨细胞活性增加.从而导致骨质溶解加快.促使肿瘤周围的骨质吸收.使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素.以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。并对骨癌痛的维持起重要作用。还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素。 1.1局部骨组织的变化 骨组织局部微环境变化，如缺氧、酸性pH值和过高的细胞外钙离子浓度.均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生。骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。破骨细胞是骨吸收的启动因素。骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破，激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏，而且可导致癌细胞的侵袭性增殖。 癌细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋向(parathyroid hormone—related protein.PTHrP)激活破骨细胞产生KB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor—KB ligand，RANKI。)，下调骨保护素(osteoprotegerin。OPG)表达，使破骨前体细胞激活。产生溶骨。溶骨使骨组织释放相关生长因子如转化生长因子一B(transforming growth factor beta，TGF—B)、胰岛索样生长冈子l(Insulin—like growth factor。IGFI)，和细胞外钙离子浓度(Ca2+)升高。生长因子与肿瘤表面受体结合激活自身磷酸化作用和信号传导通路。包括多数TNF 一胞质介质信号和细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)传导通路。细胞外Ca2+矿激活Ca泵。这些信号传导通路的激活促进癌细胞增殖和PTHrP的合成.从而形成溶骨性骨质破坏的“恶性循环”。循环中包括治疗的靶点如：PTHrP，生长因子受体相互作用.TGF一信号传导途径。双膦酸盐目前已应用与临床。OPG和PTHrP抗体正处于临床试验阶段。 Hofbauer等提出关于细胞因子对破骨细胞调控的收敛假说.认为大多数上游细胞冈子和激素最终都是通过对OPG—RANKL-RANK的调控而影响活性破骨细胞池的大小。RANKL 和OPG的浓度比决定破骨细胞分化、成熟及功能。成骨细胞发生炎性反应.分泌一系列的细胞因子增加破骨细胞活性并导致RANKL的增加和OPG的相对不足.从而导致破骨细胞的活化和骨组织溶解。 PIHrP是主要的破骨细胞活性介导因子之一.癌细胞通过表达高水平的PTHrP作用于基质细胞.促进RAN- KL表达。抑制OPG分泌，提高RANKL与OPG的比值。从而刺激破骨细胞形成和活化。将破骨细胞前体、成骨细胞和乳腺癌细胞三者共同培养。发现PIHrP高表达的乳腺癌细胞可促进成骨细胞的RANKL的mRNA表达增加.而OPG mRNA表达下降.从而利于破骨细胞的成熟。导致骨吸收和牛长因子释放加速.Guise等旧发现在小鼠体内注入PTHrP则促进乳腺癌的骨转移.而注入PTHrP中和抗体则抑制骨转移的形成。 1.2肿瘤因素 肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大.压迫临近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经.
病理生理学试题库
第一章绪论 一、选择题 1.病理生理学是研究() A.正常人体生命活动规律的科学 B.正常人体形态结构的科学 C.疾病发生发展规律和机制的科学 D.疾病的临床表现与治疗的科学 E.患病机体形态结构改变的科学 2.疾病概论主要论述() A.疾病的概念、疾病发生发展的一般规律 B.疾病的原因与条件 C.疾病中具有普遍意义的机制 D.疾病中各种临床表现的发生机制 E.疾病的经过与结局() 3.病理生理学研究疾病的最主要方法是 A.临床观察 B.动物实验 C.疾病的流行病学研究 D.疾病的分子和基因诊断 E.形态学观察 二、问答题 1.病理生理学的主要任务是什么？ 2.什么是循证医学？ 3.为什么动物实验的研究结果不能完全用于临床？ 第一章绪论 【参考答案】 一、选择题 A型题 1.C 2.A 3.B 二、问答题 1．病理生理学的任务是以辩证唯物主义为指导思想阐明疾病的本质，为疾病的 防治提供理论和实验依据。 2．所谓循证医学主要是指一切医学研究与决策均应以可靠的科学成果为依据， 病理生理学的研究也必须遵循该原 则，因此病理生理学应该运用各种研 究手段，获取、分析和综合从社会群 体水平和个体水平、器官系统水平、 细胞水平和分子水平上获得的研究结 果，为探讨人类疾病的发生发展规 律、发病机制与实验治疗提供理论依 据。 3．因为人与动物不仅在组织细胞的形态上和新陈代谢上有所不同，而且由于人 类神经系统 的高度发达，具有与语言和思维相联 系的第二信号系统，因此人与动物虽 有共同点，但又有本质上的区别。人 类的疾病不可能都在动物身上复制， 就是能够复制，在动物中所见的反应 也比人类反应简单，因此动物实验的 结果不能不经分析机械地完全用于临 床，只有把动物实验结果和临床资料 相互比较、分析和综合后，才能被临 床医学借鉴和参考，并为探讨临床疾 病的病因、发病机制及防治提供依 据。 第二章疾病概论 一、选择题 1．疾病的概念是指() A．在致病因子的作用下，躯体上、精神上及社会上的不良状态 B．在致病因子的作用下出现的共同的、成套的功能、代谢和结构的变化C．在病因作用下，因机体自稳调节紊乱而发生的异常生命活动过程 D．机体与外界环境间的协调发生障碍的异常生命活动 E．生命活动中的表现形式，体内各种功能活动进行性下降的过程 2．关于疾病原因的概念下列哪项是正确的() A．引起疾病发生的致病因素 B．引起疾病发生的体内因素 C．引起疾病发生的体外因素 D．引起疾病发生的体内外因素 E．引起疾病并决定疾病特异性的特定因素 3．下列对疾病条件的叙述哪一项是错误的() A．条件是左右疾病对机体的影响因素 B．条件是疾病发生必不可少的因素
痛风动物模型的研究现状及评价
痛风动物模型的研究现状及评价 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 【摘要】通过对痛风性关节炎和痛风性肾病的动物模型相关文献的系统回顾，对模型制作的现状，常用模型的特点及应用进行了总结和评价。目前常见的痛风动物模型在稳定性，持久性，制作程序的标准化等方面需要继续努力改进，复制出更接近于人类嘌呤代谢障碍和（或）尿酸排泄障碍所形成的持久稳定的高尿酸血症模型是基础和关键。应用现有模型进行相关的实验研究需注意根据模型特点和研究目的合理选择，加强多种模型的联合应用，并注意实验结果的合理评价。 【关键词】痛风；动物模型；痛风性关节炎；痛风性肾病 痛风(gout)是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所导致的一种异质性疾病，其临床特点是高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。随着人们生活方式的改变，痛风患病率有明显上升趋势，20年间，痛风在我国发病率已上升至7.6/10万，南方和沿海经济发达地区发病率尤高［1，2］，因此越来越受到医学界的重视。几十年来国内外学者不断努力，已探索性地建立了一些疾
病动物模型，可供研究参考。高尿酸血症是引起痛风重要的前提和生化基础，但是痛风的患病率远低于高尿酸血症［3］，故本文主要讨论痛风性关节炎和痛风性肾病的动物模型制作。 1 痛风性关节炎的动物模型 1.1 鼠兔等哺乳动物痛风性关节炎模型由于鼠兔等哺乳动物体内嘌呤代谢途径与人类不同，难以从嘌呤代谢紊乱方面来复制痛风性关节炎的模型，因此人们将尿酸钠盐（MSU）直接注射局部关节以获得类似临床痛风性关节炎的动物模型。 早在19世纪80年代，Coderre等［4］就采用MSU 0.2 ml 注射大鼠踝关节的方法，造出急性痛风性关节炎的动物模型。陈文照等［5］在研究痛风宁疗效时，采用MSU溶液0.2 ml注入大鼠右侧踝关节腔，模型动物受试关节周围软组织明显充血水肿，受试关节滑膜细胞内线粒体、内质网等细胞器明显肿胀，确认造模成功。金红兰等［6］将5％尿酸盐溶液50 μl，注入痛风模型组大鼠右后肢内踝的胫跗关节腔内，每个动物仅注射1次，24 h后，模型大鼠内踝的胫跗关节均出现不同程度的关节肿胀、行走迟缓、足爪卷曲、肢体不愿着力负重，个别动物后肢过度俯屈甚至跛行。踝关节及其周围组织的钾离子浓度明显高于正常，局部解剖发现尿酸盐结晶沉着于踝关节腔内，光镜下可见明显的关节炎病理改变。王斌等［7］将大鼠双侧后腿膝关节周围剃毛，消毒皮肤，轻度弯曲膝关节，经关节正中进针，用TB注射器6号针头将2％尿酸钠晶体溶液0.2 ml通过髌上韧带注
实验动物模型
第章实验动物模型 第一节实验动物选择的原则 第二节生物科学研究中的动物模型
实验动物模型 选择什么样的实验动物作实验是生物医学研究工作中一个重要环节，不能随便选用一种实验动物来作科学研究，因为在不适当的动物身上进行实验，常可导致实验结果的不可靠，甚至使整个实验徒劳无功，直接关系到科学研究的成败和质量。事实上，每一项科学实验都有其最适宜的实验动物。
第一节实验动物选择的原则 ?科学研究工作中实验动物的选择，首先应根据实验目的和要求来选择，其次再参考是否容易获得、是否经济，是否容易饲养和管理等情况。 ?在实验动物选择上必须注意三点，即实验动物的种类（Species）；品种（Breed）或品系（Strain）；质量和实验动物的健康状态。
尽量选择与研究对象的机能、代谢、结构及疾病特点相似的实验动物； ?生物医学研究的根本目的是要解决人类疾病的预防和治疗问题。因此，在选择实验动物时应优先考虑的问题是动物的种系发展阶段。在可能的条件下，尽量选择那些机能、代谢、结构和人类相似的实验动物作实验。一般来说，实验动物愈高等，进化愈高，其机能、代谢、结构愈复杂，反应就愈接近人类，猴、狒狒、猩猩、长臂猿等灵长类动物是最近似于人类的理想动物。
第二节生物科学研究中的动物模型 一、动物模型的意义和优越性 ?生物科学研究的进展常常依赖于使用动物模型作为实验假说和临床假说二者的试验基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，要深入探讨其疾病的发病机理及疗效机理不能也不应该在病人身上进行。可以通过对动物各种疾病和生命现象的研究，进而推用到人类，探索人类生命的奥秘，以控制人类的疾病的衰老，延长人类的寿命。
病理生理学题库第十四章心功能不全
第十四章心功能不全 一、A型题 1.心力衰竭概念的主要内容是 A．心肌收缩功能障碍 D. 心输出量相对下降 B．心肌舒张功能障碍 E. 心输出量不能满足机体需要 C．心输出量绝对下降 [答案] E [题解] 在各种致病因素的作用下心脏的收缩和（或）舒张能够发生障碍，使心输出量绝对（或）相对下降，即心泵功能减弱，以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征。 2.引起心肌损害导致舒缩功能障碍的直接因素是 A．动脉瓣膜关闭不全 D. 心肌炎 B．室间隔缺损 E. 肺源性心脏病 C．高血压 [答案] D [题解] 心肌炎是由于致炎因素引起的心肌损害，是直接引起心肌舒缩功能障碍的常见原因之一。而动脉瓣膜关闭不全、室间隔缺损、高血压和肺源性心脏病均是引起心脏负荷过重的因素。 3.引起心脏容量负荷过重的因素是（0.466，0.413，03临床） A．动脉瓣膜狭窄 D. 肺源性心脏病 B．肺动脉高压 E. 动脉瓣膜关闭不全 C．肺栓塞 [答案] E [题解] 动脉瓣膜关闭不全患者因动脉内血液在心室舒张时返流至心室，引起舒张末期容积增大，使心脏容量负荷过重。而动脉瓣膜狭窄、肺动脉高压、肺栓塞和肺源性心脏病是引起心脏压力负荷过重的因素。 4.引起心脏压力负荷过重的因素是 A．高血压 D. 动静脉瘘 B．室间隔缺损 E. 慢性贫血 C．甲亢 [答案] A [题解] 高血压患者由于主动脉内压力增高，使心室射血阻抗增大可引起左室压力负荷过重。而动静脉瘘、室间隔缺损、甲亢和慢性贫血均是引起心脏容量负荷过重的原因。6..下述哪一因素不会引起低输出量性心力衰竭？ A．冠心病 D. 心肌炎 B．严重贫血 E. 高血压病 C．心瓣膜病 [答案] B [题解] 引起低输出量性心力衰竭的原因有冠心病、高血压、心瓣膜病、心肌炎等。严重贫血是引起高输出量性心力衰竭的原因。 9.有关高输出量性心力衰竭特点的描述哪一项是错误的？ A．心输出量较发病前有所下降 B．心输出量可高于正常水平
疼痛动物模型规范
疼痛实验动物模型 科研探索2007-04-25 23:11:36 阅读147 评论0 字号：大中小订阅 疼痛是机制非常复杂的神经活动。疼痛研究已经成为当前神经科学研究的重要课题之一。由于疼痛机制的复杂性，使得在患者身上研究与疼痛有关的神经机制成为不可能的事。因而，我们的研究需要相应的动物模型。本章介绍了在现代神经科学研究中常用的疼痛动物模型。在概要介绍了疼痛研究的意义及其现状之后，重点介绍了在生理痛研究和急性、慢性病理痛研究中所应用的动物模型。生理痛的模型即常用的动物伤害性感受阈测定法；急性病理痛的模型则主要是各种急性炎症模型模型；慢性病理痛的模型则包 括慢性炎症模型和慢性神经损伤模型。 前言 疼痛(pain)是人们一生中经常遇到的不愉快的感觉。它提供躯体受到威胁的警报信号，是生命不可缺少的一种特殊保护功能。另一方面，它又是各种疾病最常见的症状，也是当今困扰人类健康最严重的问题之一。近年来，仅在美国就有三至四千万人患有慢性痛。据估计，美国每年用于治疗慢性痛的费用约为400~600亿美元；澳大利亚每年用于治疗疼痛的费用占全部医疗费用的40%。随着医学的进步和人类生活水平的提高，烈性传染病逐渐得到控制，疼痛在人的身心痛苦和医疗费用消耗上的相对地位将越来越重要。 由于难以在人体对疼痛进行深入的机制研究，有必要建立疼痛的动物模型。但疼痛是是包括性质、强度和程度各不相同的多种感觉的复合，并往往与自主神经系统、运动反应、心理和情绪反应交织在一起，它既不是简单地与躯体某一部分的变化有关，也不是由神经系统某个单一的传导束、神经核和神经递质进行传递的，所以很难将某种客观指标与疼痛直接联系起来。因而，我们只能根据模型动物对伤害性刺激的 保护反应和保护性行为来推测它们的疼痛程度。 伤害性感受(nociception)和痛觉是两个有密切关系但又不相同的概念。前者是指中枢神经系统对由于伤害性感受器的激活而引起的传入信息的加工和反应，以提供组织损伤的信息；痛觉则是指上升到感觉水 平的疼痛感觉。两者之间有时并没有严格的相关性。 生理痛模型与常用的痛阈测定法 概述 为了能够对痛觉现象及其机制作深入细致的观察，特别是在中枢神经系统的形态学、细胞生物学和分子生物学水平研究痛觉机制，必须建立动物的痛觉模型。又由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为反应。因而在下文的描述中有时用伤害性感受阈 (nociceptive threshold)取代痛阈(pain threshold)。 正常情况下，疼痛是机体对外界伤害性刺激的感受，它是一种报警系统，提示实存的或潜在的组织损伤的可能性。如果这种伤害性刺激是可以回避的，那么痛觉就是一种具有完全的积极意义的感觉形式，称为生理痛。这种意义上的疼痛模型实际上就是对伤害性感受阈的测量。它是通过观察动物对伤害性温度 和机械刺激的逃避反应实现的。 如果动物遇到无法逃避的伤害性刺激，就会引起它的情绪反应，发出嘶叫声。这是需要高级神经中枢配合的反应，并且不受局部运动功能的影响。因而，在伤害性刺激下引起的嘶叫反应也可以作为伤害性 感受阈的测量指标。 热辐射-逃避法 这是最常见的伤害性感受阈测量方式。最常用的有热辐射-甩尾法、热辐射-甩头法和热辐射-抬足法。
病理生理学试题库休克(张静)
第十二章休克 一、名词解释 1.shock（休克） 2.hypovelemic shock（低血容量性休克） 3.hyperdynamic shock（高动力型休克） 4.hypodynamic shock （低动力型休克） 5.microcirculation（微循环） 6.autobloodinfusion（自身输血） 7.autotransfusion（自身输液） 8.hemorheology（血液流变学） 9.lipopolysacharide（LPS，脂多糖） 10.shock lung（休克肺） 11.shock kidney（休克肾） 12.hemorrhagic shock（失血性休克） 13.infectious shock（感染性休克） 14.myocardial depressant factor（MDF，心肌抑制因子） 15.cardiogenic shock（心源性休克） 二、选择题 A型题 1.休克的现代概念是 A.以血压下降为主要特征的病理过程 B.剧烈震荡或打击引起的病理过程 C.组织有效血液灌流量急剧降低导致细胞和重要器官功能代谢障碍和结构损害的病 理过程 D.血管紧张度降低引起的周围循环衰竭 E.对外来强烈刺激发生的应激反应 2.临床最常用的休克分类方法是 A.按休克的原因分类 B.按休克发生的始动环节分类 C.按休克的血流动力学特点分类 D.按患者的皮肤温度分类 E.按患者的血容量分类 3.下列哪一类不是低血容量性休克的原因？ A.失血 B.脱水 C.感染
D.烧伤 E.挤压伤 4.微循环的营养通路指 A.微动脉→后微动脉→直捷通路→微静脉 B.微动脉→后微动脉→真毛细血管→微静脉 C.微动脉→动静脉吻合支→微静脉 D.微动脉→后微动脉→直捷通路→真毛细血管→微静脉 E.微动脉→动静脉吻合支→真毛细血管→微静脉 5.调节毛细血管前括约肌舒缩的主要是 A.交感神经 B.动脉血压变化 C.平滑肌自律性收缩 D.血液及局部体液因素 E.血管内皮细胞功能 6.休克早期引起微循环变化的最主要因子是 A.儿茶酚胺 B.血栓素A2 C.血管紧张素II D.内皮素 E.心肌抑制因子 7.休克时交感-肾上腺髓质系统处于 A.强烈兴奋 B.强烈抑制 C.先兴奋后抑制 D.先抑制后兴奋 E.改变不明显 8.休克早期“自身输血”的代偿作用主要指 A.动静脉吻合支开放，回心血量增多 B.容量血管收缩，回心血量增加 C.脾脏血库收缩，释放储存血液 D.R AA系统激活，肾小管对Na+、水重吸收加强 E.缺血缺氧，红细胞生成增多 9.休克早期“自身输液”的代偿作用主要指 A.动静脉吻合支开放，回心血量增多 B.容量血管收缩，回心血量增加 C.R AA系统激活，肾小管对Na+、水重吸收加强 D.A DH分泌增多，肾小管重吸收水功能加强 E.毛细血管流体静压降低，组织液回流增多 10.下列哪一项不是休克早期的微循环变化？
痛风动物模型的研究现状及评价
痛风动物模型的研究现状及评价 （作者： _________ 单位：___________ 邮编： ___________ ） 【摘要】通过对痛风性关节炎和痛风性肾病的动物模型相关文献的系统回顾，对模型制作的现状，常用模型的特点及应用进行了总结和评价。目前常见的痛风动物模型在稳定性，持久性，制作程序的标准化等方面需要继续努力改进，复制出更接近于人类嘌呤代谢障碍和（或）尿酸排泄障碍所形成的持久稳定的高尿酸血症模型是基础和关键。应用现有模型进行相关的实验研究需注意根据模型特点和研究目的合理选择，加强多种模型的联合应用，并注意实验结果的合理评价。 【关键词】痛风；动物模型；痛风性关节炎；痛风性肾病痛风（gout）是由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所导致的一种异质性疾病，其临床特点是高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。随着人们生活方式的改变，痛风患病率有明显上升趋势，20年间，痛风在我国发病率已上升至 7.6/10 万, 南方和沿海经济发达地区发病率尤高］1，2］，因此越来越受到医学界的重视。几十年来国内外学者不断努力，已探索性地建立了一些疾病动物模型，可供研究参考。高尿酸血症是引起痛风重要的前提和生化基础，但是痛风的患病率远低于高尿酸血症］3］,故本文主要讨论痛风性关节炎和痛风性肾病的动
物模型制作。 1痛风性关节炎的动物模型 1.1鼠兔等哺乳动物痛风性关节炎模型由于鼠兔等哺乳动物体内嘌呤代谢途径与人类不同，难以从嘌呤代谢紊乱方面来复制痛风性关节炎的模型，因此人们将尿酸钠盐（MSU直接注射局部关节以获得类似临床痛风性关节炎的动物模型。 早在19世纪80年代，Coderre等［4］就采用MSU 0.2 ml 注射大鼠踝关节的方法，造出急性痛风性关节炎的动物模型。陈文照等［5］在研究痛风宁疗效时，采用MSU溶液0.2 ml注入大鼠右侧踝关节腔，模型动物受试关节周围软组织明显充血水肿，受试关节滑膜细胞内线粒体、内质网等细胞器明显肿胀，确认造模成功。金红兰等 ［6］将5%尿酸盐溶液50 l，注入痛风模型组大鼠右后肢内踝的胫跗关节腔内，每个动物仅注射1次，24 h后，模型大鼠内踝的胫跗关节均出现不同程度的关节肿胀、行走迟缓、足爪卷曲、肢体不愿着力负重，个别动物后肢过度俯屈甚至跛行。踝关节及其周围组织的钾离子浓度明显高于正常，局部解剖发现尿酸盐结晶沉着于踝关节腔内，光镜下可见明显的关节炎病理改变。王斌等［7］将大鼠双侧后 腿膝关节周围剃毛，消毒皮肤，轻度弯曲膝关节，经关节正中进针，用TB注射器6号针头将2%尿酸钠晶体溶液0.2 ml通过髌上韧带注入大鼠膝关节腔，制成痛风性关节炎模型。最近，姚丽等］8］对大鼠急性痛风性关节炎动物模型进行
半夜腰痛防骨癌
半夜腰痛防骨癌 三更半夜夜深人静之际，突然从梦中痛醒，这样的腰痛可能提示癌性疼痛。既可以是原发性的也可能是转移性的癌症，良性骨肿瘤通常不引起疼痛。骨癌的疼痛是所有癌痛当中最剧烈的其特点是静止痛，越是安静越是疼痛。活动后疼痛反而减轻，是因为活动导致肿瘤因子消散，不再压迫神经的缘故。骨癌痛，在疼痛处轻轻敲击的话，会加剧疼痛，而腰肌劳损、腰椎间盘突出等经过按摩敲击感觉会更舒服。 如果三更半夜、夜深人静之际，突然从梦中痛醒，那么这样的腰痛也许就在提示癌症。癌症可能是原发性的也可能是转移性的，良性骨肿瘤通常不引起疼痛。骨癌的疼痛是所有癌痛当中最剧烈的。它的特点是静止痛，越是安静越是疼痛。活动开了，疼痛反而减轻。据推测是因为活动导致肿瘤因子消散，不再压迫神经的缘故。此外，骨癌还有个特征，那就是在疼痛处轻轻敲击的话，疼痛会加剧，这与腰肌劳损、腰椎间盘突出等经过按摩敲击感觉会更舒服的症状正好相反。 骨癌疼痛的机理为癌细胞浸润或侵犯血管、神经、骨组织，对其压迫或刺激从而引起了疼痛。那么引起骨癌疼痛的原因有哪些呢? 1、肿瘤直接引起的疼痛，由癌细胞直接浸润压迫所致(Tumor of the pain from by directly, cancer cells infiltrating directly caused by oppression)。肿瘤细胞和间质细胞分泌各种因子敏化或直接激活初级传入神经元，如前列腺素、缓激肽、内皮素、肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1和-6、内皮生长因子、转化生长因子-β、血小板源生长因子和神经生长因子。初级感觉传入纤维表达大部分因子受体，所以这些受体很可能是针对癌症痛的镇痛靶点。 2、肿瘤间接引起的疼痛，如肿瘤导致局部继发感染(Local secondary infection)等。 3、抗癌治疗引起的疼痛，如放疗初期有些患者骨痛加重，手术后疼痛等。这些都是引起骨癌疼痛的原因。 4、骨转移引起的疼痛，转移对骨组织的损伤模式可分为溶骨型、成骨型及混合型。其中，骨破坏的部位和程度与患者疼痛最相关，尤其是骨破坏对神经的压迫(Bone destruction of the neural oppression)和对躯体稳定性的影响。骨髓、钙化骨和骨膜上都分布有感觉和交感神经纤维，骨折、局部缺血以及存在的肿瘤细胞最终都会对它们产生影响。因此这些组织中的感觉纤维在骨癌痛发生和维持中发挥重要的作用。 5、心理等其他因素所致疼痛。 二磷酸盐被广泛用于治疗骨癌痛，其他的治疗措施包括denosumab (抗-RANKL), tanezumab(抗-NGF)和普瑞巴林。二磷酸盐存在副作用（包括诱发关节痛以及下颌骨坏死），并且它们是否能够提高骨癌痛患者的存活率还有待证实。
骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展_项红兵
·综述·骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展 项红兵 杨辉 安珂 田玉科 骨痛是人类肿瘤骨转移最共同的症状,引起这种疼痛的骨质破坏能导致病理性骨折(pathological fr actures)、高钙血症(hypercalcemia)[1]。数周或数月之后,当肿瘤生长刺激骨质破坏时,疼痛便愈来愈重。肿瘤引起的骨质破坏能导致与受累骨相关的进行性疼痛,这种疼痛常常是内在的、固定不变的钝痛。随着骨破坏程度的增加,时间延长,疼痛便得到强化,当受累骨移动或被触摸时便常常可观察到急性局灶性剧痛。骨癌痛是目前神经生物学领域的一个具有挑战性的研究课题,目前尚缺乏有效的治疗措施。近年来,由于对骨癌痛的分子和细胞机制,特别是在初级感觉神经元和脊髓水平的研究积累了比较丰富的资料,为进一步探索治疗治愈此类痛症提供了基础。本文简要介绍骨癌痛的外周和脊髓机制及治疗趋势。 骨癌痛动物模型研究进展 骨癌痛动物模型的出现得益于恶性肿瘤骨转移模型的发展。1994年由K jonniksen等[2]首次报道在裸大鼠胫骨直接穿刺注入肿瘤细胞,并且成功地制作了肿瘤骨转移模型。近年来,股骨、肱骨、跟骨和胫骨癌痛动物模型[1,3～5]的成功复制,为认识人类骨癌痛的机制以及筛选治疗性药物提供了很好的工具。四种癌痛动物模型(表1)部分再现了人类骨癌痛所表现的疼痛、痛过敏以及轻触、压觉等引起的痛反应(allodynia)等症状。当然,局部注射制作骨癌痛模型的方法有利也有弊,其有利一面是有利于进行骨转移与非骨转移图像的对比,而且这种制作方法比较简单,也不受多脏器转移的影响;不利的是这种方法造成了骨皮质和骨髓腔等局部损伤,同时所制作的模型主要为骨干的转移,与临床上常见的骨骺端转移不尽相同,尽管有这些不足,但从所作的模型结果来看,还是与临床上所见的骨转移状况相类似。 骨癌痛的外周和脊髓机制 目前研究表明,骨癌所触发的初级感觉神经元的兴奋性变化,以及脊髓神经化学变化、细胞重塑是构成其行为痛过敏的物质基础。 初级感觉神经元兴奋性异常增强的细胞和分子机制 在实验动物和人类中,来自初级传入感觉神经元的纤维支配骨和骨膜,后者是覆盖在骨表面的纤维组织;与骨膜相比,骨和骨髓的神经支配是很少的。有关人类肿瘤的感觉和交感神经支配研究表明,肿瘤上几乎没有相关的直接神经支配,但却存在极少的感觉纤维,且通常与营养肿瘤的血管相关联[6]。目前认为,骨癌导致初级感觉神经元兴奋性异常增强的因素来自两个方面:其一是破骨细胞的过度激活;其二是肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-1(I L-1)、内皮素-1 (ET-1)等因子。 大多数溶骨性肿瘤能通过释放各种因子来导致破骨细胞的过度激活,进而破骨细胞通过形成胞外酸性区域来破坏骨,如此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的骨膜区域逐渐地接近感觉神经纤维[3]。支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)[7],A SICs被认为在痛觉引发或调制中发挥重要作用。由于ASICs的存在,骨膜邻近的破骨细胞(pH 值为4.5～4.8)和肿瘤细胞通过它来降低pH值,以维持胞外偏酸性的pH值(6.0～7.0),进而直接敏化和/或兴奋骨膜的初级传入纤维[3]。 表1 四种动物模型比较 模型动物细胞来源特征优缺点 股骨小鼠NC TC2472 纤维肉瘤细胞 患癌侧脊髓出现星形胶质细胞肥大但无神经元 损失 肱骨小鼠NC TC2472 纤维肉瘤细胞 患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为 这两种动物模型揭示肿瘤引起伤害性感受发展的 特征,但均因存在对外周深部痛敏的电生理检查和 神经化学分析困难而使用受到限制。 跟骨小鼠NC TC2472 纤维肉瘤细胞 肿瘤植入部位的灌流液中发现内皮素-l(E T-1) 含量升高 该模型的优点在于能定量分析肿瘤与神经相互作 用的行为学、神经化学、电生理学结果。 胫骨大鼠同系乳腺癌细 胞 第10-14天胫骨皮质和骨梁有广泛损害,第20天 这种损害危及到胫骨的完整性 该模型的价值有二:可视为转移性骨癌痛模型;作 为大鼠模型手术操作简便,测痛方法成熟,其研究 意义更为重大。 基金项目:国家自然科学基金资助(编号30170905)作者单位:430030 武汉市,华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室[项红兵(现在广东省中医院麻醉科)、杨辉、安珂、田玉科]
缺血性中风动物模型研究
缺血性中风动物模型研究 2013级硕士8班陈林伟南京中医药大学 摘要:实验动物或细胞模型完全模拟人类的中风十分困难，动物模型与临床的拟合具有重要意义。脑缺血动物模型为研究脑缺血后病理过程.病理生理机制及评价潜在的治疗干预效果等提供了极其重要的手段。 关键词:缺血性中风；动物模型；大脑中动脉闭塞 脑卒中，俗称中风，包括脑出血、脑血栓和脑梗塞等。缺血性中风是由大脑主动脉或其分支血栓形成，或内栓子阻塞引起，且多为大脑中动脉(MCA)栓塞。利用实验动物或细胞模型完全模拟人类的中风十分困难，过去二十年，经动物模型研究证明有效的700多种药物中，除一种新自由基消减剂(NXY-059)外，其余全都未能在三期临床得到阳性结果，从而无法证明其有效性，故研究建立与人类发病机理相近、可长期观察、结果稳定可靠、便于操作、价格低廉而实用的符合人类中风的动物模型成为一个迫切需要解决的问题。 1 实验动物的选择 在新药研发与脑缺血基础工作中，选择恰当的动物模型是非常重要的。缺血性中风动物模型中使用的实验动物有两大类：即灵长类和啮齿类。对于中风的生理病理的了解，最初来源于中风患者。因此，灵长类动物对中风的基础研究具有重要作用。与人类相似的多脑回灵长类动物种属(如猕猴)，在行为和感觉运动整合方面与人类有密切的相似性，是中风基础研究、探索性研究和临床前评价的最佳动物模型。利用非人灵长类动物制备模型，已有了几十年的经验积累，如狒狒。STAIR会议提出，药物一旦用小动物做出阳性结果，应该在较高的物种进行验证，然后才能开始临床试验[1]。最近报道，利用狨猴模型发现了神经保护药物氯美噻唑。国内也有学者采用光化学法成功造成树鼩局部脑缺血模型呤[2]，其造模方法亦被多人借鉴采纳。但是，到目前为止，尚无标准化的、被广泛接受的灵长类动物中风模型。 与灵长类较大的动物相比，啮齿类动物模型，如大鼠和小鼠，具有价格便宜、来源充足、品种纯化、制作模型方法简单、存活率高、脑血管解剖和生理较接近于人类、易于监测生理参数，脑标本制作容易等多面的优势[3]。但是啮齿类动物的大脑与人和非人灵长类
病理生理学练习题及答案
病理生理学练习题及答案 病理生理学试题与解析 第一章 绪论 一．名词解释 1．病理生理学（pathophysiology）： 答案：病理生理学是一门研究疾病发生发展规律和机制的科学。在医学教育中，它是一门医学基础理论课。它的任务是以辨证唯物主义为指导思想阐明疾病的本质，为疾病的防治提供理论基础。 2．基本病理过程（pathological process）： 答案：是指多种疾病中可能出现的共同的、成套的功能、代谢和形态结构的异常变化。如：水与电解质代谢紊乱、酸碱平衡失调、发热、休克等。 二．单项选择题1．病理生理学是一门 A．观察疾病的发生、发展过程的学科。B．探明疾病的发生机制与规律的学科。C．研究疾病的功能、代谢变化的学科。D．描述疾病的经过与转归的学科。答案:(B)． 2．病理生理学的最根本任务是 A．观察疾病时机体的代偿与失代偿过程。B．研究各种疾病是如何发生发展的。C．研究疾病发生发展的一般规律与机制。D．描述疾病的表现。答案:(C)． 三．多项选择题1．病理生理学是一门 A.理论性和实践性都很强的学科。 B.沟通基础医学与临床医学的学科。 C.研究疾病的发生机制与规律的学科。 D.医学基础理论学科。答案:（A、B、C、D）2．基本病理过程是 A．可以出现在不同疾病中的相同反应。B．指疾病发生发展的过程。C．可以在某一疾病中出现多种。D．指疾病发生发展的共同规律。答案:（A、C） 1 病理生理学试题与解析 四．判断题 1．病理生理学研究的最终目标是明确疾病发生的可能机制。答案：（×） 2．基本病理过程是指疾病发生发展的过程。答案：（×） 五．问答题 如何学好病理生理学并成功用于临床实践？答案要点： 病理生理学与生物学、遗传学、人体解剖学、组织学与胚胎学、生理学、生物化学、病理解剖学、免疫学、微生物学、寄生虫学、生物物理学等各医学基础学科密切相关。基础学科的发展促进了病理生理学的发展。为了研究患病机体复杂的功能、代谢变化及其发生发展的基本机制，必须运用有关基础学科的理论、方法。作为一名
疼痛实验动物模型的探讨
疼痛实验动物模型的探讨 【摘要】总结近年来国内外广泛应用或新近建立的动物疼痛模型，提出对今后疼痛模型发展的认识。在模型建立的方法上，要创制接近临床实际的中西医证病结合模型；在有关疼痛指标的检测方面，要以观察疼痛模型的行为反应和反射活动为主转向以高科技手段定性、定量为主。 【关键词】疼痛；模型；实验动物 疼痛是个复杂的神经病理与主观感受症状，产生的原因多种多样，近年来，在疼痛和镇痛研究领域已普遍重视建立模拟临床患者急、慢性或持续性疼痛的实验模型。疼痛模型建立的方法可以多种多样，一般地，有化学刺激性模型，物理刺激性模型，神经源性损伤模型，内脏牵拉疼痛模型以及其他多种模型。但要一个模型同时反映多种病因引起的疼痛是相当困难的，实验者需针对研究的目的去选择或建立实用的疼痛模型。现就近年来国内外广泛应用或新近建立的疼痛模型作一简要探讨。 1 化学刺激法 化学刺激法制造的疼痛模型是目前研究最多、应用最广泛的的一类疼痛模型，主要有炎性刺激致痛和药物刺激致痛两种。 1．1 炎性刺激致痛 1．1．1 炎剂内脏痛模型 1．1．1．1 炎剂扭体法[1] 常用小鼠，腹腔注射0．6%冰乙酸0．2 ml/只或0．05%酒石酸锑钾0．2 ml/只致痛。观察10~20 min 扭体反应的次数或出现扭体反应的动物数，计算镇痛百分率。本法适于筛选非麻醉性镇痛药，尤其是筛选甾体抗炎药镇痛作用的一种敏感而简便的一种方法，但缺乏特异性，个体差异大，故腹腔时的部位和操作技术应尽量保持一致。 1．1．1．2 蜂毒致结肠炎疼痛模型[2] 在目视条件下将蜜蜂毒注入即时麻醉大鼠的乙状结肠黏膜下，在一定时间范围内观察清醒大鼠由于坛性内脏痛所致的紧张性疼痛行为，如舔咬下腹部及阴部区域，腹部收缩，身体伸展及全身收缩。此法避免了由于腹腔注射化学刺激物造成的腹壁躯体性痛成分的介入以及大面积的弥散性脏器、黏膜以及腹腔壁层的损伤，具有行为反应特征明显、痛评分客观实际、符合临床症状、操作简便且重现性好之优点，与福尔马林致痛相对照，前者比后者第二相炎症反应明显且持续期长，这对炎症性镇痛药的研究是至关重要的。 1．1．2 致炎剂致局部关节肿胀疼痛模型方法是选用适当的致炎剂，于大鼠或小鼠后足跖或踝部皮下注射。如注入后0．5~1 h肿胀达峰值的鸡蛋清、5-HT、
骨癌疼痛患者护理干预的临床观察
骨癌疼痛患者护理干预的临床观察 发表时间：2012-05-25T15:21:56.020Z 来源：《医药前沿》2012年第1期供稿作者：夏晔 [导读] 癌痛有效控制率为96．43％(54例)。护理干预前后患者的分级疼痛比较情况。 夏晔 ( 辽宁抚顺矿务局总院老虎台分院 1 1 3 0 0 3 ) 【中图分类号】R473.73 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2012）01-0281-01 骨癌是指骨骼系统与其他器官一样会罹患来自任何组织成份肿瘤或来自其他器官的转移性病变。发病年龄男性为15～24岁，女性为5～14岁。由于它生长快，往往有肢体明显肿胀、压痛，甚至皮肤发热，血管怒张，最直接的反应就是疼痛。如何有效地处理并减轻骨癌患者的疼痛，是医护人员面临的难题。本科自2008年3月～2009年2月，共收治骨癌患者56例，针对疼痛特点，采取有效护理干预，获得了良好效果。现将护理体会总结如下。 1 临床资料 1.1 本组56例，男29例，女27例，年龄15～38岁，平均年龄(19．64±5．18)岁，其中骨髓瘤5例、骨性肉瘤12例、软骨肉瘤、纤维肉瘤、尤应氏肉瘤3例，转移骨癌36例。 1.2 骨癌的疼痛特点 骨癌的直接反应就是疼痛，这是一种不同于一般的疼痛感觉，最显著的特点就是安静疼痛，越是安静，疼痛更甚。晚期易并发病理性骨折。 2 护理措施 2.1 用药护理干预 遵循世界公认的W H O癌痛三阶梯基础止痛治疗方案治疗骨癌患者疼痛。 (1)给药的途径常用的有口服、肌内注射、静脉注射3种。剧烈疼痛时多选用静脉给药。另外，芬太尼透皮贴剂是目前唯一的一种阿片类止痛药透皮贴剂。该疗法通过皮肤吸收起效，每片贴剂能使患者获得72h的止痛效果，目前已受到越来越多的重视。 (2)给药的剂量药物的吸收、代谢速度因人而异，给药时，尤其是第1次给药，要观察患者对疼痛的反映以及动态变化，从而确定给药剂量。 (3)给药的时机目前主张预防性用药。这种方法镇痛效果好，能大大减轻患者的痛苦，同时也使护理工作由被动转为主动，并使其有规律可循。 (4)自控镇痛法P CA采用程序化的注射泵，通过静脉、硬膜外腔或皮下注射持续给药，来达到患者自我控制镇痛的目的，是现在临床上广泛使用的疼痛控制方法。应用PCA既可维持药物浓度持续接近最低有效血药浓度，又可确保安全不过量。 2.2 非药物护理干预 有学者认为患者参与疼痛管理是缓解疼痛的有效方法，因此心理护理的目的是通过让患者了解疼痛、参与疼痛管理来缓解疼痛。具体可从以下几方面实施： (1)倾听与交谈。通过交谈使患者压抑的情感得到释放，减轻了心理负担，患者可以从平等的双向沟通中获得被尊重、理解和关怀的满足感，这是战胜疼痛的强大精神力量。 (2)观察患病情变化和疼痛的程度。及时解除患者的担忧心理，使患者保持积极乐观的情绪通过神经调节提高痛阈，从而减轻疼痛。 (3)转移注意力。通过阅读、聊天、听音乐、听故事、数数、按摩、深呼吸等方式转移患者的注意力，引导患者放松使其逐渐摆脱疼痛的困扰。 2.3 环境护理 常规护理保持环境安静、整洁，病室温、湿度适宜，床铺平整、舒适，尽可能降低一切噪声。护士要安排好各项治疗护理工作，尽可能少惊扰患者。操作认真娴熟，给患者增加安全感。 2.4 专科骨折护理 (1)早期复位及固定骨折。合理制动有效减轻疼痛，减少软组织损伤。护理时应妥善保护骨折部位，避免不必要的搬动。在不影响骨折固定的前提下，尽量给予舒适的体位。 (2)合理采用冰、热敷对骨折早期患者给予冰袋冷敷可使毛细血管收缩，减轻局部充血水肿和出血，同时通过抑制细胞活动使神经末梢的敏感性降低而减轻疼痛。 2.5 疼痛评估方法 采用数字分级法，数字分级法用0～10代表不同程度的疼痛，O为无痛，10为剧痛。通过询问患者，让患者自己圈出一个最能代表自身疼痛程度的数字。其程度分级标准为：0为无痛：1～3为轻度疼痛：4～6为中度疼痛：7～10为重度疼痛。此方法在国际上较为通用。 3 结果 经过精心治疗和护理。癌痛有效控制率为96．43％(54例)。护理干预前后患者的分级疼痛比较情况。 4 讨论 我科收治的现有骨癌患者56例，有48例处于疼痛中，癌痛发生率为85．81％。在经过精心的疼痛治疗和有效护理干预后癌痛发生率降为17．86％其中癌痛有效控制率为96．43％(54例)。基本上实现了W H O提出的“2000年让癌症患者不痛”的目标。2001年亚太地区疼痛论坛提出“消除疼痛是患者的基本权利”。对于许多无法接受抗癌治疗的晚期骨癌患者来说，疼痛控制可能是他们唯一可以接受和受益的治疗和护理措施。 骨癌患者疼痛的病因主要来自3个方面：癌症本身引起的疼痛，这是癌症疼痛的主要原因；与癌症诊治有关的疼痛；心理、社会因素导致的疼痛加重。因此，我们首先遵循世界公认的W H O癌痛三阶梯基础止痛治疗方案治疗癌症本身引起的疼痛，该方法能使70％～90％的癌痛得到一定程度的控制；其次自控镇痛(P C A)在我国已经广泛用于疼痛的治疗，它给药准确性高，能维持有效血药浓度，使患者持续无痛。疼痛控制更加有效、安全，护理简便。另外，指导患者使用非药物的方法减轻疼痛也十分必要。心理治疗常用暗示疗法、行为疗法
Walker+256乳腺癌细胞构建大鼠胫骨骨癌痛模型
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中国肿瘤生物治疗杂志 于基础值（Ｐ＜０．０５）。 ２．２．３机械刺激痛觉阈值的改变假手术组和正常组对机械刺激的ＰＷＴ值在术后各时间点组内比较无显著性差异。模型侧后肢机械痛过敏出现时间与辐射热痛敏相似，时间短，持续２～３ｄ（图３Ｂ），组间机械痛觉阈值比较有统计学意义（Ｐ＜０．０１）。 图３模型大鼠后肢对辐射热刺激痛引起的缩 腿反应潜伏期［ＰＷＬ（Ａ）］和机械性刺激痛引 发的抬腿阈值［ＰＷＴ【Ｂ）］的改变 Ｆｉｇ．３Ｃｈａｎｇｅｓｏｆｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｌａｔｅｎｃｙ（Ａ）ｔｏ ｈｅａｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐａｉｎａｎｄｐａｗｗｉｔｈｄｒａｗａｌｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ（Ｂ） ｔｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌｐａｉｎｏｆｍｏｄｅｌｒａｔｓ ’Ｐ＜０．０５．。＋Ｐ＜０．０１傩ｎｏ瑚ａｌｇｒｏｕｐｏｒｓｈａｍｇｒｏｕｐ ２．３模型大鼠胫骨的骨质破坏 影像学资料显示：ＰＩＤ的５ｄ，模型组和假手术组均未发现骨破坏，评分均为０分；ＰＩＤ的１７ｄ，模型组出现明显的骨皮质破坏征象，评分为（１．５±０．５）分；ＰＩＤ２６ｄ，模型组整个骨结构发生严重破坏，表现为多处骨皮质缺失，平均为（４±０．５）分，假手术组全过程一直为０分（图４）。 ３讨论 目前研究癌痛机制主要以骨癌痛模型为主。在实际临床病例观察中，肿瘤细胞转移到骨或原发肿瘤在骨内，都会出现剧烈的疼痛；并且随着骨质的破坏，疼痛程度加剧。一般易发生骨转移的肿瘤有肺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等。最易发生骨转移 的部位是胸椎、腰椎和骨盆。所以，临床中胸椎、腰椎是晚期肺癌、乳腺癌的高发转移部位；骨盆是前列腺癌的高发转移部位‘１０。２｜。 图４模型大鼠模型侧胫骨和对侧胫骨的Ｘ线影像对比 Ｆｉｇ．４Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｍａｇｅｃｏｎｔｒａｓｔ ｗｉｔｈｍｏｄｅｌｓｉｄｅ ａｎｄｃｏｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌｓｉｄｅｏｆｍｏｄｅｌｒａｔ Ａ－Ｃ：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｓｏｆｍｏｄｅｌｓｉｄｅｏｎ５，１７ａｎｄ２６ｄａｙｓａｆｔｅｒｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ；Ｄ：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈ ｏｆｍｏｄｅｌｏｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌｓｉｄｅ；ａ—ｄ：Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｓ ｏｆＡ－Ｄａｔａｈｉｇｈｅｒｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ 一般而言，动物模型应和临床征象保持一致才能更好揭示病理现象产生的机制。因此，构建稳定、有效的动物模型是目前癌痛研究的首要任务。近年来，国内外学者已做了大量工作。最早有学者将Ｗａｌｋｅｒ２５６细胞通过静脉注入大鼠血管里，但是因为个体免疫状态的差异，致瘤的部位无法固定，且待研究大鼠的生命状态极不稳定，无法系统地长时间进行观察。１９９９年，美国Ｍａｎｙｔｈ教授等¨列率先在小鼠股骨建立骨癌痛模型，随后展开了一系列的行为学、形态学和药理学研究¨４４川。２００２年英国的Ｍｅｄｈｕｒｓｔ等【ｌ引运用ＭＲＭＴ．１大鼠乳腺癌细胞构建大鼠胫骨癌痛模型，并迅速在美国、日本和韩国得到了复制¨９｜。２００５年，美国科研人员用大鼠前列腺癌细胞构建成功大鼠胫骨骨癌痛模型，但上述肿瘤细胞在国内不易得到幽１。本课题实验了好几种品系的大鼠肿瘤细胞，最终选择Ｗａｌｋｅｒ２５６大鼠乳腺癌腹水瘤细胞，原因为其稳定的成瘤率，能表现出许多与人类骨癌痛相似的体征，如自发痛、触发痛及痛觉过敏等。本研究结果显示，模型鼠模型侧后肢在植入瘤细胞１２ｄ后出现自由行走疼痛，１５ｄ痛行为评分非常显著高于正常鼠和假手术鼠（Ｐ＜０．０１）；同时，模型鼠模型侧后肢对热刺激反应痛觉阈值和对机械刺激痛觉阈值分别在造模２１ｄ和１８ｄ后明 显低于正常鼠和假手术鼠（Ｐ＜０．０１），也明显低于 万方数据