案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床解决方案

案例CWES为原发灶不明转移癌患者提供全面的精准诊疗临床

解决方案

引言：在肿瘤的临床治疗中转移恶性肿瘤找不到原发灶的情况不在少数，而能够提供肿瘤基因组系统全面信息的CWES可以在肿瘤治疗的全过程中为患者各阶段的需求提供解决方案、指导精准治疗，也是原发灶不明转移癌溯源的可靠方法之一。

原发灶不明转移癌在所有人类恶性肿瘤中仅占3-5%[1]，但由于目前每年新发的恶性肿瘤病例数量巨大，所以在临床中，这样的病例并不罕见。

造成这种原发灶无法溯源的原因有很多种，例如原发病灶已去除、肿瘤出现多器官的转移、原发病灶的病理特征不明确等等。如果无法确定原发灶，将会给治疗带来一定的难度。近日，领星也接待了这样一名无法确定原发灶的“脑肿瘤”患者。

案例详情

王先生于今年7月中旬入院进行检查，在进行MRI检查时发现桥小脑角（CPA）区有疑似肿瘤信号。随后，王先生又进行了一系列CT、增强MRI及头颅MR检查，影像学报告显示“考虑为脊索瘤，软骨来源肿瘤不能除外”。

主治医生迅速为王先生制定了手术方案，一周后，王先生在全麻下行经远外侧入路左侧斜坡肿瘤切除术。

术后病理回报显示，王先生脑部的肿瘤并非原发肿瘤，而是转移性癌。

由于肿瘤组织的病理特征不明显，病理科医生也无法给出明确的判断，只表示有一定的可能为“肝癌脑转移”。

该图片由rawpixel在Pixabay上发布那么，这种无法诊断原发部位的转移性肿瘤在临床治疗中会面临怎样的难题呢？在大多数情况下，对于转移性肿瘤的治疗来说，除了肿瘤的分期外，原发肿瘤所处的位置是影响化疗方案及辅助性治疗手段的选择的最重要影响因素之一。例如，对于激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌来说，内分泌治疗是最主要的治疗手段，而对于有广泛内脏转移、需要迅速控制肿瘤负荷的患者来说，化疗才是首选治疗[2]。同样的，化疗药物种类繁多，不同的癌症种类对于不同化疗药物的敏感程度也大不相同，只有“对症下药”才能事半功倍。也就是说，像王先生这样患有原发灶不明转移癌的患者，后续的治疗选择将会受到极大的局限，一般只能进行经验化疗（通常为紫杉烷/铂或吉西他滨/铂方案），通常这类患者的预后也较为不乐观。

像王先生这样依靠常规的检测方法无法确定肿瘤的来源的患者，是否就束手无策了呢？若时间倒回到20年前，王先生的治疗选择很可能真的只有进行经验化疗。但在基因检测广泛普及的现今，人类对肿瘤的机制研究也更为深入，通过基因检测来对转移性肿瘤溯源已不仅仅是一种设想，领星的临床全外显子组测序（CWES）就是其中一种可靠的方法。看到这里，很多读者或许会疑惑CWES是什么？首先，我们需要知道的是，人类的基因包含外显子和内含子两部分。现代研

究表明，大约85%的致病基因突变位于仅占整个基因组1%的外显子区域，而绝大多数内含子部分的信息一般不具有临床指导价值[3]。WES就是针对肿瘤组织基因组的外显子部分进行大规模测序的一种检测方法。而领星的CWES则是在普通WES的基础上，增加临床级别的生物信息分析和解读，结合患者的病史、病理等临床信息，提供可选择的治疗方案，并对患者进行终身随访和持续的新药信息更新。

该图片由Arek Socha在Pixabay上发布

通常，我们对CWES优势的认知一般都局限于用药伴随诊断方面，但实际上，CWES能够提供的肿瘤基因组信息极为庞大，这些肿瘤系统性信息还能够为肿瘤的来源、肿瘤的发生发展机制、肿瘤预后乃至家族遗传性等多种方面提供线索。在面临后续治疗方案无从下手的困境时，王先生的家属及其主治医生基于对领星的信任为患者选择了领星的CWES产品，期望能够通过CWES检测为患者后续治疗方案的制定提供更多的指导，同时也期待CWES能够帮助找到转移肿瘤的来源。

领星迅速“响应”

8月上旬，领星实验室团队在接到了王先生的全血及手术组织石蜡切片后迅速启动了检测项目，并在一周后为患者交付了一阶段的检测报告，包括PD-L1报告及针对国内已上市靶向药物的快速检测结果，为患者快速匹配靶向药物提供支持。

两周后，领星的生物信息及临床数据应用团队就迅速为患者出具

了第二阶段的详细报告，提供了全面完整的基因变异谱和解读结果，进一步为患者提供免疫治疗药物的用药指导或是其他可能的临床治疗途径的匹配，具体结果如下：

在患者的肿瘤中共检测到了301个体细胞突变，在领星数据库的实体瘤肿瘤突变负荷（TMB）分布中处于top 86.8%的位置，属于TMB高的肿瘤，为免疫治疗的正向指标。

患者TMB在肝癌人群中所处的相对位置（红线处）

进一步将患者的突变进行归类和分析，我们能够得知，该患者的突变类型多数为错义突变，携带PIK3CA、FBXW7、NF2、RB1等肿瘤关键驱动基因，突变主要集中于PI3K通路，另外，涉及的通路还包括CDK周期通路、BRCAness通路、经典RTK通路等。

CWES所提供的肿瘤基因信息，可以为后续的靶向药物匹配及免疫治疗提供一定的提示，具体如下图所示：

（点击查看大图）

（点击查看大图）

同时，领星个体化的分子肿瘤协作组(inividualmolecular tumor board，iMTB)使用了两种方法交互验证，为患者的肿瘤进行溯源，具体结果如下：

KEGG通路聚类法

我们将从CWES（检测约2.7万个基因）中检测到的301个突变在KEGG上进行通路聚类分析，在所得到的与突变基因相关性最高的前8条通路中我们可以看到，指向特定癌种的通路仅有1条，为肝细胞癌通路，如下图所示：

在编号为hsa05255的通路中，共聚类到7个典型的肝癌基因，如下图所示：

注：蓝色背景框表示该患者携带的突变基因尽管患者的肿瘤组织来源于脑部，但KEGG聚类分析的结果显示，患者的301个突变基因中有3个基因被聚类到脑胶质瘤通路（hsa05214）中，但这3个基因均为肝癌和脑肿瘤共有的突变基因，并不是在脑肿瘤中独有的突变基因，如下图所示：

注：蓝色背景框表示该患者携带的突变基因

突变指纹分析

第二种方法则是对患者的突变基因根据碱基突变类型（也称突变指纹）进行归类和分析，通过突变指纹的癌种偏好性揭示患者的原发灶来源。

注：准确的突变指纹的富集需要大量的突变位点，一般panel的基因检测位点仅有几十至上百个，在这么小的检测范围内能检出的潜在变异位点数量远不能满足突变标签分析所需的数据量。而我们通过CWES的全面检测，在王先生的肿瘤组织中检出了301个突变位点，足以进行突变指纹分析。

目前为止，研究人员已进行分类的突变指纹共有30种（在Cosmic网站中展示）。将该患者的体细胞突变的突变特征与这30种突变指纹进行比对，得出相似度（similarity）数值在50%以上则可认为相似度偏高。

该患者的突变特征分布情况如下图所示：

（点击查看大图）经比对，相似度在50%以上的突变指纹从高至低为Signature 5、12、3、26、16。其中Signature 5、3和16在多种癌症样本中均有发现，在不同癌种间的特异性不高，而其余两类Signature12和16则为偏向肝癌的类型。

突变指纹含义来源于：

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领星的CWES详细报告显示，王先生有机会从mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP1抑制剂、免疫治疗或周期依赖性化疗方案中获益。此外，两种突变基因分析方法的结果均指向王先生的原发病灶可能为肝癌，也证实了病理科医生的推测，为患者后续治疗方案的制定指明了方向。

方案制定

王先生被确诊为“肝癌脑转移”后，肝脏内科为其进行了MDT会诊，结合CWES出具的肿瘤分子病理报告，主治医生最终为王先生初步拟定了“化疗联合免疫疗法”的治疗方案。

至此，王先生的故事就暂告一个段落了，但领星的使命将会持续进行。

为了给患者提供真正意义上的“全时全程”精准医疗临床支持服务，对于每一位信任领星的患者，领星的客户关系团队都将进行终身随访服务，及时为患者更新药物上市和临床试验开展情况，给予每位患者最大的信息支持。

领星CWES为患者提供“全时全程”精准医疗临床支持服务

此外，领星还将对患者随访中采集到的影像学诊断、病程信息整理入库，形成每个患者个性化的时间线，为后续数据挖掘分析提供了长程、完整、干净的数据集，以便于医生进行患者管理，将更多的精力集中到患者的治疗中去。

领星自成立以来所有的努力都围绕着一个核心——帮助中国临床医生更好地治疗中国肿瘤患者。因此，领星无论在技术还是产品服务的设定上都是以此为目的——把精准医疗的结果真正落实到临床，让肿瘤患者获益。为了给患者提供最高质量标准的临床服务，领星已先后获得了CLIA和CAP的实验室资格认证，并连续多次高质量通过各项室间质评，检测水准受国际认可。并且领星所做的努力不会止步于此，目前我们已经在实现“AI+医疗”的临床应用中迈出了积极的脚步，并在今年的世界人工智能大会上呈现了基于医疗场景的人工智能和数据库的一部分应用和服务。希望未来可以深度挖掘AI技术在肿瘤诊疗过程中的应用，真正做到让患者获益，帮助医生提高效率，推进中国肿瘤精准治疗的发展。

参考文献：

[1] PavlidisN, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP)[J]. Critical reviews inoncology/hematology, 2009, 69(3): 271-278.

[2] 李小梅, 焦顺昌, 王景文. 哈里森肿瘤学手冊[M]. 人民军医出版社, 2010.

[3] Choi M, Scholl U I, Ji W, et al. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(45): 19096-19101.

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