狂犬病免疫球蛋白使用方法
狂犬疫苗
狂犬疫苗是人用精制VERO细胞狂犬病疫苗及精制地鼠肾细胞，狂犬病疫苗均为轻度混浊白色液体，久放形成可摇散的沉淀，含硫柳汞防腐剂。
1用药剂量
狂犬疫苗接种流程
VERO细胞狂犬病疫苗及精制地鼠肾细胞狂犬病疫苗规格为1ml/安培,效价≧2.5IU。巴斯德精制VERO细胞狂犬病疫苗规格为0.5ml/安培,效价≧2.5IU。
规程：咬伤后预防 0,3,7,14,30 无咬伤预防 0,7,21
具体方法
(1)咬伤后预防。对一般咬伤，即皮肤无流血的轻度擦伤、抓
伤或破损皮肤被舔舐，应于0(第1天，注射当天)、3(第4天，以下类
推)、7、14、30天各注射该疫苗1安瓿，儿童用量相同。对严重咬伤，除应按上述方法注射该疫苗外，应于0、3天注射加倍量疫苗，并在0
天注射疫苗的同时用抗狂犬病血清(40IU/kg体重)或狂犬病免疫球蛋白
(20IU/kg体重)，浸润咬伤局部和肌内注射。凡联合使用抗狂犬病血清
或免疫球蛋白者，必须在疫苗全程注射完毕后，再加强注射2～3针疫苗，即在全程注射后第15、75天或第10、20、90天分别加强注射1针。
凡注射疫苗 1天前注射抗狂犬病血清、慢性病人如肝硬化、免疫缺陷症、服用免疫抑制药物、老人、严重营养不良和咬伤后48小时才
开始免疫等7种情况，均应于初种时加2～3倍疫苗量，分部位注射，才
有较好的免疫效果。此外，有的虽属轻伤，但侵入的病毒量较多或伤及
富含神经部位，亦可出现潜伏期短而单用疫苗无效病例。世界卫生组织
重新建议，不论任何部位的破皮咬伤均应合用抗血清。
(2)对未咬伤健康者预防注射，可按0、7、21天注射3针。1
年后加强1针，以后每隔1～3年再加强1针。
(3)该疫苗供上臂三角肌肌内注射。儿童应在大腿前内侧区肌内
注射。
(4)使用前将疫苗振摇成均匀悬液。
2接种人群
可分为两种 :一为咬伤后预防，二为无咬伤预防。
⑴咬伤后 (暴露后)预防。任何可疑接触狂犬病毒，如被动物(包括
貌似健康动物)咬伤、抓伤(即使很轻的抓伤)，皮肤或粘膜被动物舔过，都必须接种本疫苗。
⑵无咬伤 (暴露前)预防。在疫区有咬伤的高度危险或有接触
病毒机会的工作人员，如疫区兽医、动物饲养管理人员、畜牧人员、屠宰人员、狂犬病毒实验人员、疫苗制造人员、狂犬病人的医护人员、岩洞工作人员，以及与其他哺乳动物接触频繁人员及严重疫区儿童、邮递员、去疫区旅游者，均应用狂犬病疫苗进行预防接种。[1]
3伤口处理
(1)就地及时(最好是在咬伤后几分钟内)对伤口进行清洗消毒，对预防狂犬病具有非常重要的意义。先用3%-5%肥皂水或0.1%新洁尔灭或再用清水反复洗涤15分钟；对较深的伤口，用注射器伸人伤口深部进行灌注清洗，做到全面彻底。再用75%乙醇消毒，继而用浓碘酊涂擦。局部伤口处理愈早愈好，即使延迟1～2天甚至3～4天也不应忽视局部处理，此时如果伤口已结痂，也应将结痂去掉后按上法处理。
(2)伤口不宜包扎、缝口，开放性伤口应尽可能暴露。如果伤口
必须包扎缝合(如侵入大血管)，则应保证伤口已彻底清洗消毒并已按上述方法使用抗狂犬病血清。
(3)必要时使用抗生素或精制破伤风抗毒素。
(4)严重咬伤者伤口周围及底部需注射抗狂犬病血清，或使用狂
犬病免疫球蛋白。
(5)如果免疫效果
该疫苗的预防效果以中和抗体水平和保护率为主要指标。初次免疫，中和抗体在接种疫苗开始7～10天出现，5针免疫后均能达到保护水平(要求≧0.5IU/ml)。抗体维持时间至少半年。全程接种半年以后再次咬伤者应重新进行全程免疫。
经济条件允许，或属严重咬伤，建议联合使用干扰素，以增强保护效果
4接种反应
局部反应 :少数有注射部位疼痛、红肿、硬结、瘙痒，甚至水肿、淋巴结肿大。全身反应:精制VERO细胞狂犬病疫苗和精制地鼠肾细胞疫苗，因疫苗经纯化，杂质白极少，所以接种副反应罕见或轻微。
(2)禁忌
治疗性接种：由于狂犬病是致命性疾病，为挽救生命任何禁忌症都是次要的 ,故被患狂犬病的动物咬后预防无禁忌症。
预防性接种：在保证近期不会有接触传染源及狂犬病毒机会的前提下，妊娠期及有急性疾病、过敏体质、使用类固醇和免疫抑制剂者可推迟接种。
对链雷素、新霉素过敏者慎用。
5注意事项
(1)若发现制品有摇不散的凝块或变色，或安瓿有裂纹，液体疫苗曾经冻结等情况，均不得使用。
(2)疫苗应在有效期内使用。
(3)注射疫苗期间可照常工作，但切忌饮食酒、浓茶等刺激性食
物及进行剧烈劳动，以避免引起反应。
(4)严重咬伤者一定要联合使用抗狂犬病血清。
(5)备用1:1000肾上腺素。
6贮运条件在 2-8℃条件下贮运。
狂犬疫苗副作用
注射人用狂犬病疫苗的副作用一般很小，有极少数人在注射后有轻微局部及全身反应，大多数可以自行缓解。偶尔可能会出现皮疹。如果有速发型过敏反应、皮下水肿、荨麻疹等到较严重副反应者，可作对症治疗。一般在门诊治疗便可。
狂犬疫苗有效期
注射人用狂犬病疫苗自产生抗体后，其免疫有效期为6个月，这6个月是指在注射后6个月内如果再次被犬伤可以不用注射该疫苗。
正在接种狂犬病疫苗期间或接种检测产生抗狂犬病抗体后6个月内，如果被一般健康犬咬伤，可立即用大量肥皂水彻底清洗伤口，不必注射疫苗，被狂犬或者可疑狂犬咬伤应于0、7天注射两针疫苗。
打狂犬疫苗注意事项
1、若发现制品有摇不散的凝块或变色，或安瓿有裂纹，液体疫苗曾经冻结等情况，均不得使用。
2、疫苗应在有效期内使用。
3、注射疫苗期间可照常工作，但切忌饮食酒、浓茶等刺激性食物及进行剧烈劳动，以避免引起反应。
4、严重咬伤者一定要联合使用抗狂犬病血清。
5、备用1：1000肾上腺素。
1狂犬病疾病简介
狂犬病又称恐水症，是由狂犬病病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系统急性传染病。狂犬病病毒属核糖核酸型弹状病毒，通过唾液传播，多见于狗，狼，猫等食肉动物。
狂犬病是世界上病死率最高的疾病，一旦发病，死亡率几乎为100%。近年来，随着养狗和家养宠物数量的增多及缺乏对犬和猫等宠物的严格管理，加之对狂犬病防治知识的普及不够，使我国狂犬病发病率已连续5年回升。据卫生部资料统计，至2003年狂犬病病死率居各类传染病之首。面对这一严峻的事实，应充分发挥护士在预防工作中的干预作用，从社区到临床，需集宣传者、督促者、咨询者于一身，针对高危人群及养犬密度大的农村，开展预防宣传，普及狂犬病的防治知识，降低狂犬病的发病率。由于我国处于狂犬病持续上升高发阶段,健
康动物带毒已成为我们身边的严重隐患,威胁着人类的生命安全和健康.所以被动物咬伤后，及时冲洗处理伤口、注射免疫血清和疫苗接种是防范狂犬病必不可少的三大步骤。狂犬病免疫疫苗接种通常采用五针疗法，免疫时间为零、三、七、十四、二十八天。伤势严重者，在疫苗接种前还需注射抗狂犬病血清或狂犬病免疫球蛋白。
英文名称：rabies
定义1：由狂犬病病毒所致的人畜共患病。表现为极度神经兴奋乃至狂暴，继之局部或全身麻痹而死亡。
应用学科：
免疫学(一级学科);畜牧免疫(二级学科)
定义2：
疯犬咬伤后引起的，以烦躁，怕风，恐水，畏光，痉挛抽搐，终致瘫痪而危及生命为主要表现的疾病。
中医药学(一级学科);内科疾病(二级学科);内科其他疾病(三级学科)
2狂犬病临床分型
根据临床症状分为两型：
1、狂躁型(典型)最常见。又分为前驱期、兴奋期和麻痹期，前驱期持续1～4日，兴奋期一般1-3日，麻痹期持续时间较短一般为6-18小时。整个病程平均4日，一般不超过6日，超过10日者极少见。
2、麻痹型(静型)较少见。以脊髓或延髓受损为主，该型患者无兴奋期和典型的恐水表现，常以高热、头痛、呕吐腱反射消失、肢体软弱无力、共济失调和大、小便失禁，继之出现各种瘫痪，如肢体截瘫、上行性脊髓瘫痪等，最后常死于呼吸肌麻痹，本型病程可较长，约7～10日。
3狂犬病发病原因
狂犬病主要是感染了狂犬病毒所致，狂犬病毒含5种主要蛋白，即糖蛋白(G)、核蛋白(N)、聚合酶(L)、磷蛋白(NS)及膜蛋白(M)等。糖蛋白能与乙酰胆碱结合，决定了狂犬病毒的噬神经性，能刺激抗体产生保护性免疫性反应。N蛋白导致的抗体不具中和力，可用检测浆内包涵体有助临床诊断。
4狂犬病发病机制
狂犬病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力，狂犬病的致病过程可分为3个阶段。
(一)局部组织内繁殖期病毒自咬伤部位侵入后，于伤口附近肌细胞内小量增殖，再侵入近处的末梢神经。
(二)侵入中枢神经期病毒沿周围神经的轴索浆向中枢神经作向心性扩散，其速度约每小时3mm。到达脊髓的背根神经节后，病毒即在其内大量繁殖，然后侵入脊髓很快到达脑部，主要侵犯脑干和小脑等处的神经元。
(三)向各器官扩散期病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织与器官尤以涎腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒最多。由于迷走神经核、吞咽
神经核及舌下神经核的受损，可发生呼吸肌和吞咽肌痉挛，临床上患者出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状;交感神经受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损，可引起患者心血管系统功能紊乱，甚至突然死亡。
5狂犬病病理生理
狂犬病病毒进入人体后首先侵染肌细胞，在肌细胞中渡过潜伏期，后通过肌细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，然后沿着相同的通路进入脊髓，进而入脑，并不延血液扩散。病毒在脑内感染海马区、小脑、脑干乃至整个中枢神经系统，并在灰质大量复制，延神经下行到达唾液腺、角膜、鼻粘膜、肺、皮肤等部位。狂犬病病毒对宿主主要的损害来自内基小体，即为其废弃的蛋白质外壳在细胞内聚集形成的嗜酸性颗粒，内基小体广泛分布在患者的中枢神经细胞中，也是本疾病实验室诊断的一个指标。非特异性病变：急性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤部位相当的背根节及脊髓段、大脑的海马以及延髓、脑桥、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈充血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎症改变、如神经细胞空泡形成、透明变性和染色质分解、血管周围单核细胞浸润等。
镜下脑实质有非特异的神经细胞变性与炎性细胞浸润。而具特征性的病变是嗜酸性包涵体，称为内基氏小体。内基小体是指具诊断意义的病人脑组织内嗜酸性包涵体，为狂犬病毒的菌落，呈圆形或椭圆形，染色后呈樱桃红色，直径约3～10nm，边缘整齐，内有 1～2个状似细胞核的小点，最常见于海马及小脑浦肯野组织的神经细胞中;亦可在大脑皮层的锥细胞层、脊髓神经细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交感神经节等处检出。内基氏小体实为病毒的集落，电镜下可见小体内含有杆状病毒颗粒。
唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织周围有单核细胞浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁细胞、肾上腺髓质细胞、肾小管上皮细胞等均可呈急性变性。
6狂犬病临床表现
狂犬病的临床表现可分为四期。
1. 潜伏期：潜伏期长短不一最短3天最长19年，一般平均约20-90天。
在潜伏期中感染者没有任何症状。
2. 前驱期：感染者开始出现全身不适、低热、头疼、恶心、疲倦、继而恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等感觉异常等症状。本期持续2-4天。
3. 兴奋期：表现为高度兴奋，突出为极度的恐怖表情、恐水、怕风。体温升高(38-40度)、恐水为本病的特征，但是不是每一例都有。典型患者虽极渴而不敢饮，见水、闻水声、饮水或仅提及饮水时也可以引起咽喉肌严重痉挛。外界刺激如风、光、声也可引起咽肌痉挛，可有声音嘶哑，说话吐词不清，呼吸机痉挛可出现呼吸困难和发绀。交感神经功能亢进可表现为大量流延大汗淋漓，心率加快，血压升高。但病人神志多清楚，可有精神失常及幻觉出现等。本期1-3天。
4. 麻痹期：如果患者能够渡过兴奋期而侥幸活下来，就会进入昏迷期，本期患者深度昏迷，但狂犬病的各种症状均不再明显，大多数进入此期的患者最终衰竭而死。患者常常因为咽喉部的痉挛而窒息身亡。 [2]
多发群体
人群普遍易感，被病犬咬伤者约15-30%发病,咬伤后是否发病与下列因素相关：1.咬伤部位，头面颈上肢发病机会多2.咬伤严重性，伤口深而大、多处被咬伤发病率高。3咬伤后迅速彻底清洗者、局部伤口处理好发病率低。4，衣着厚感染机会少。5，及时全程足量接种疫苗者发病率少6。免疫低下或缺陷者发病率高。
7狂犬病临床症状
典型的狂犬形象为“伸舌红眼夹尾走，耸毛流涎不认人”。狂犬发病的病程一般分为三期：
前期的行为改变通常只有与狗接触较多的人才易发觉。如平时与你很亲近的狗变得退缩，或找地方躲藏，有的甚至跑到很远的地方去，而平时不靠拢人的狗却可能变得与人十分亲热，舔接近它的人的身体和手。这时狗的唾液(口水)中已含有病毒，因此有接触传染的危险性，病狗此时中度发热，少食或不食，还可能会乱咬泥土、面块、破布等杂物，有时还会呆立凝视或望空扑咬，遇到刺激常惊恐万状。
前期持续2天左右就进入兴奋期。在兴奋期，病狗表现极不安定，遇到刺激会全身振颤，并常攻击人或其它动物。常表现为流涎，尾巴紧紧地夹在两后腿间，低头狂奔，眼发红，狂咬乱叫，颈项发硬或转动不灵等症状。
兴奋期持续2-3天，对人危害最大;进入麻痹期，表现为行动摇摆，披毛散乱，下颔下垂，张口伸舌，最后出现躯干和四肢麻痹等症状，最终可因呼吸中枢麻痹或心脏衰竭而死亡。若发现疯狗应立即打死并焚烧深埋，不可剥皮。
8狂犬病流行病学
本病在60余个国家存在，其中东南亚国家的发病率尤高。国内的发病率0.4/十万至1.58/十万不等。均有明显增高。死亡人数在法定传染病中的地位已跃居首位或第二位。[1]
(一)传染源
中国的主要传染源是病犬，人狂犬病由病犬传播者占80%～90%。但部分地区检测“健康犬”带毒率可达17%以上，应引起关注。我国猪、猫及牛占有重要地位。狼(东欧)、獴(南非、加勒比海)、狐狸(西欧)及吸血蝙蝠(拉丁美洲)分别为世界各地区的传染源。
(二)传播途径
就传播方式而言，可分为城市型，由未经免疫的犬、猫传播;森林型乃由臭鼬、狐狸、浣熊、獴、狼及蝙蝠引起。
病犬、病猫等动物的唾液中含病毒较多，病毒通过被咬伤的伤口浸入体内。粘膜也是侵入门户，人也可因眼结膜被病兽睡液沾污、肛门粘膜被病犬触舔等而
获得感染。此外，偶可通过剥病兽皮、进食染毒肉类而发病，尚有因吸入蝙蝠群聚洞穴中的含病毒气溶胶而得病者。
(三)易感人群
人对狂犬病病毒普遍易感，狩猎者、兽医及饲养动物者更易感染。农村青少年与病兽接触机会多，故发病者也多。热带和亚热带地区任何季节均有本病发生，我国东北地区则以春夏季为多见。
人被病犬咬伤后的平均发病率为15%～20%，被病狼咬后为50%～60%(均指未作预防注射者)。发病与否与下列因素有关：①咬伤部位，头、面颈、手指等处的发病机会较多;②创伤程度，创口深而大者发病率高，头面部深伤者的发病率可达80%左右;③局部处理情况，咬伤后迅速彻底清洗者的发病机会较少;④衣着厚薄，冬季衣着厚，受染机会少;⑤注意疫苗情况，及时、全程、足量注射狂犬疫苗者的发病率低。国内报告全程注射后的发病率为0.15%(国外为 0.016%～0.48%)，未注完全程者为13.93%。
9狂犬病病原体学
致狂犬病的病原体是弹状病毒科狂犬病病毒属的狂犬病病毒(Rabies Virus)。完整的狂犬病病毒呈子弹形，长度大约为200纳米左右，直径为70纳米左右。整个病毒由最外层的脂质双分子层外膜、结构蛋白外壳和负载遗传信息的RNA分子构成。狂犬病病毒为核糖核酸型弹状病毒，一端圆凸;一端平凹，形如子弹，直径65～80nm，长约130～240nm。病毒易为日光、紫外线、甲醛、升汞、季铵类化合物(如新洁尔灭)、脂溶剂、50%～70%酒精等灭活，其悬液经56℃30～60分钟或100℃2分钟即灭活。病毒于-70℃或冻干后置0～4℃中可保持活力数年。被感染的组织可保存于50%甘油内送验。
狂犬病毒含5种蛋白，即糖蛋白(G)、核蛋白(N)、双聚酶(L)、磷蛋白(NS)及基质(M)等。后二者为小分子蛋白。G可导致体内形成中和抗体，可对抗病毒攻击。N导致的抗体但不具中和力，可用检测浆内包涵体。
10狂犬病潜伏期
潜伏期长短不一，4天～19年，绝大多数在1年以内。影响潜伏期的因素为年龄(儿童较短)、伤口部位(头面部发病早)、伤口性质(深咬伤较短)和入侵病毒的数量、毒力及宿主防御机制等。典型临床经过可分为3期。
潜伏期：潜伏期10日至1年以上，一般为20～90日，超过3个月者约占15%。
前驱期：多有低热、头痛、倦怠、周身不适、食欲不振、恶心、烦躁、恐惧不安，继而对痛、声、光、风等刺激敏感，并有咽喉紧缩感。较有诊断意义的早期征候是已愈合的伤口，伤口附近及其神经通路处有麻木、痒、痛等异常感觉，四肢有蚁走感。本期持续2～4日。
兴奋期：患儿逐渐进入高度兴奋状态，表现为极度恐怖、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难等。多数患者在饮水、见水、听到流水声甚至听到水字便可引起咽喉肌严重痉挛。患儿极度口渴，但不敢饮水，常致声嘶及脱水。对风、光、触动等刺激不仅可引起咽肌痉挛，严重发作时尚可致全身疼痛性抽搐及由呼吸肌痉挛而致的呼吸困难、缺氧及紫绀。因交感神经功能增强，可出现大汗、流
涎、心率增快、血压升高。患儿神志多清醒，但部分患儿可出现定向力障碍、幻觉、谵妄、精神失常。本期1～3日。
麻痹期：痉挛发作减少或停止，患儿渐趋安静。肢体呈弛缓性瘫痪，亦可出现眼肌、颜面肌及咀嚼瘫痪症状。进而进入昏迷状态，可因呼吸和循环衰竭而迅速死亡。本期持续6～18小时。
脑和脊髓充血。镜下，可见弥漫性急性脊髓炎改变。神经细胞变性、坏死，血管周围有淋巴细胞、浆细胞浸润，形成血管套袖现象。神经细胞内出现特征性的 Negri小体，具有病理诊断意义。亦即在神经细胞浆内出现包含体，呈圆形或椭圆形，边界清楚，嗜酸性，多见于海马锥体细胞和大脑锥体细胞。胞浆内小体数目从一个到数个，但在严重部位，此小体数目不多。[3]
病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，尤以与咬伤部位相当的背根节及脊髓段、大脑的海马以及延髓、脑桥、小脑等处为重，脑膜通常无病变。脑实质呈充血、水肿及微小出血，镜下可见非特异性变性和炎症改变、如神经细胞空泡形成、透明变性和染色质分解、血管周围单核细胞浸润等。
以上病变均属非特异性，而在80%患者的神经细胞胞质中，则可发现一种特异而具诊断价值的嗜酸性包涵体，称为内基氏小体(Negri body)。内基氏小体呈圆形或椭圆形，直径约3～10nm，边缘整齐，内有1～2个状似细胞核的小点，最常见于海马及小脑浦肯野组织的神经细胞中;亦可在大脑皮层的锥细胞层、脊髓神经细胞、后角神经节、视网膜神经细胞层、交感神经节等处检出。内基氏小体实为病毒的集落，电镜下可见小体内含有杆状病毒颗粒。
唾液腺肿胀，质柔软，腺泡细胞明显变性，腺组织周围有单核细胞浸润。胰腺腺泡和上皮、胃粘膜壁细胞、肾上腺髓质细胞、肾小管上皮细胞等均可呈急性变性。
12狂犬病辅助检查
血、尿常规及脑脊液
周围血白细胞总数自12000～30000/mm3 不等，中性粒细胞一般占80%以上。尿常规检查可发现轻度蛋白尿，偶有透明管型。脑脊液压力可稍增高，细胞数稍增多，一般不超过200/mm3 、主要为淋巴细胞，蛋白质增高，可达200mg/d以上，糖及氯化物正常。
免疫学试验
血清中和抗体于病后6日测得，病后8日，50%血清为阳性，15日时全部阳性。疫苗注射后，中和抗体大多<10IU，而临床病人可达640IU。
病毒分离
有活检与尸检两个途径，前者从唾液腺、脑活检、脑脊液及尿沉渣等均可分离出病毒，以脑组织阳性率最高。尸检时，咬伤局部、心包、肾上腺、胰、肝等均可获阳性培养。
动物接种和内基氏小体检查
均于死后进行，将10%脑组织悬液接种于2～3周龄乳鼠脑内，阳性者小鼠于6～8日内出现震颤、竖毛、尾强直、麻痹等现象，10～15日内因衰竭而死亡。小鼠脑内可发现内基氏小体。
以死者脑组织或咬人动物脑组织作病理切片或压片，用Seller染色法及直接免疫荧光法检查内基氏小体，阳性率约70%。
13狂犬病预防措施
鉴于本病尚缺乏有效的治疗手段，故应加强预防措施以控制疾病的蔓延。预防接种对防止发病有肯定价值，严格执行犬的管理，可使发病率明显降低。
管理传染源
捕杀所有野犬，对必须饲养的猎犬、警犬及实验用犬，应进行登记，并做好预防接种。发现病犬的病猫时立即击毙，以免伤人。咬过人的家犬、家猫应设法捕获，并隔离观察10天。仍存活的动物可确定为非患狂犬病者可解除隔离。对死亡动物应取其脑组织进行检查，并将其焚毁或深埋，切不可剥皮或进食。
伤口处理
早期的伤口处理极为重要。人被咬伤后应及时以20%肥皂水充分地清洗伤口，并不断擦拭。伤口较深者尚需用导管伸入，以肥皂水作持续灌注清洗。如有免疫血清，作皮试阴性后，可注入伤口底部和四周，伤口不宜缝合或包扎。
预防接种
接种对象为：①被狼、狐等野兽所咬者;②被发病随后死亡(包括观察期内)或下落不明的犬、猫所咬者;③为已被击毙和脑组织已腐败的动物所咬者;④皮肤伤口为狂犬唾液沾污者;⑤伤口在头、颈处，或伤口较大而深者，如咬人动物(指非流行区而言)5日后仍安危无恙，注射即可中止;⑥医务人员的皮肤破损处为狂犬病病人沾污者等。近年来，国内已发现一些被咬伤发生狂犬病而死亡的病列，而犬却安然无恙，经证实该犬的唾液内带毒，故流行区被犬咬伤者均应接种。
羊狂犬病
中国广泛使用田鼠肾细胞疫苗，1979年起，由武汉生物制品所通过鉴定，投产。轻度咬伤者于第0、7、14天各肌注2ml，重度咬伤及头、面、颈部咬伤于第0、3、7、14及30天各肌注2ml。该疫苗的效果，各方报告不一致，有的认为其效果仅及人二倍体疫苗的1/6，因此，需寻找新一代疫苗。
免疫血清有抗狂犬病马血清与人体抗狂犬病球蛋白两种。我国目前生产的是前者，每支10ml，含1,000IU;成人剂量为20ml;儿童为40IU/kg。需皮试阴性后方可应用，以一半剂量作局部伤口处注射，另一半剂量肌注。人抗狂犬病球蛋白的一次注射量为20IU/kg。免疫血清可干扰宿主的主动免疫而影响抗体生成，因此必须在接种结束后10、20和90日再给予激发量疫苗，以触发回忆反应而产生较大量的相应抗体
14狂犬病中医治疗
中国晋代《肘后方》记载用狂犬脑组织治疗狂犬病：“杀所咬犬，取脑敷之，后不复发。”但这一做法与现代病理学知识是矛盾的，因为患狂犬病的狗的脑脊液是狂犬病病毒含量最高的部位，这样做似乎在加重病毒感染。也有一种观点认
为这实际上是在做疫苗接种，类似于西医在患者发病之前注射疫苗的方法，差别在于这种做法未经过现代减毒程序，狂犬病病毒的毒性与活性不会减低，仍然保持传染力与致病力。狂犬脑体中含有抗狂犬病物质是一直到十九世纪时才由法国科学家巴斯德所证明。清代作家金武祥在其《粟香五笔》中记录了一个治疗狂犬病的药方：用大剂人参败毒散，加生地榆、紫竹根煎服。如病者牙关已闭，须击去门牙灌之。一剂而神识清，两剂而病若失。方用真纹党三钱、羌活三钱、独活三钱、前胡三钱、红柴胡三钱、炒枳壳二钱、桔梗三钱、茯苓三钱、甘草三钱、抚芎二钱、生姜三钱、生地榆一两、紫竹根一大握，共十三味，浓煎，温服。
15狂犬病急救措施
1.被动物咬伤后，应立即冲洗伤口。关键是洗的方法。因为伤口像瓣膜一样多半是闭合着，所以必须掰开伤口进行冲洗。用自来水对着伤口冲洗虽然有点痛，但也要忍痛仔细地冲洗干净，这样尽量才能防止感染。冲洗之后要用干净的纱布把伤口盖上，速去医院诊治。
2.被动物咬伤后，即使是再小的伤口，也有感染狂犬病的可能，同时可感染破伤风，伤口易化脓。患者应向医生要求注射狂犬病疫苗和破伤风抗毒素预防针。
狗咬伤分普通狗咬伤和疯狗咬伤(后者又称狂犬病或恐水病)，前者多无生命危险，后者常使存于疯狗(或健康带毒狗)唾液中的狂犬病毒，沿咬伤，舔伤或抓伤的创口侵入神经系统到大脑内繁殖，引起严重的症状。除狗之外，带毒的猫、狼咬伤后，也会发生本病。被感染的动物咬伤未做防注射者的发病率达10%～70%以上。
16狂犬病传播途径
狂犬病病毒是RNA病毒，属弹状病毒科，一端钝圆，一端扁平，形同子弹。狂犬病病毒有两种病毒株：一为能引起狂犬病的天然病毒株，毒力强，叫做自然病毒或街毒;一为经过兔脑多次传代的病毒株，叫做固定毒。固定毒对人的致病力明显减弱，但仍保持很好的抗原性，注入人体后可刺激抗体生成，故可用以制备疫苗。病毒的抵抗力不强，在56℃30分钟或100℃2分钟条件下即可灭活，但在4℃和0℃以下可分别保持活力达数周和数年。一般消毒方法，如日晒、紫外线、甲醛以及季胺类消毒剂(新洁尔灭等)均能将其杀灭，故被狂犬咬伤的伤口可用新洁尔灭冲洗。狂犬病病毒可在鸡胚、鸭胚、乳鼠脑以及多种组织培养(如人二倍体细胞、地鼠肾细胞等)中生长，故可用这种方法从病人或病兽体内分离病毒和制备疫苗。所有温血动物均可受染本病，但大多数地区的传染源主要是病犬(约占 90%)，病猫、病狼次之。在犬、猫狂犬病已经得到控制的地区，传染源主要是野生动物，如西欧、北美的狐、臭鼬，中南美的吸血蝙蝠、食虫蝙蝠等。病人传染健康人的可能性很小，但其唾液中也含有少量病毒，故也应注意隔离。病犬、病狼等的唾液中含病毒较多，于发病前数日即有传染性。病毒主要通过咬伤的伤口进入人体。也可通过皮肤损伤(抓伤、擦伤、冻裂等)和正常粘膜(口、鼻粘膜和眼结膜)而使人受染。病人和病兽的各组织和内脏中也含有病毒，故有可能通过屠宰动物或尸体解剖而感染本病。此外，被外表健康而唾液中带有病毒的狗咬伤亦可患病。
人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗对暴露后患者伤口愈合的影响研究
人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗对暴露后患者伤口愈合的影响 研究 目的探讨人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗对暴露后患者伤口愈合的影响研究。方法选择2015年2月～2016年2月在我中心预防接种门诊接受狂犬病疫苗的三级暴露后损伤患者共78例，将其分为两组，狂犬疫苗组和狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组，各39例。狂犬疫苗组患者采用狂犬病疫苗进行治疗，狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组患者在狂犬病疫苗外联合采用人狂犬病免疫球蛋白治疗，观察比较两组患者的伤口愈合效果以及不良反应发生率。结果与狂犬疫苗组82.05%的有效率对比，狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组患者97.44%的有效率明显较高，差异具统计学意义（P＜0.05）。狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组不良反应发生率为5.12%，狂犬疫苗组患者总不良反应发生率20.51%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论采用人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗治疗动物引起的暴露后损伤患者，有着良好的治疗效果，能够促进患者的伤口愈合，并且不良反应发生率低，可将其广泛地推广至临床治疗中。 标签：人狂犬病免疫球蛋白；狂犬病疫苗；暴露后患者伤口愈合；影响 为研究人狂犬病免疫球蛋白联合狂犬病疫苗对暴露后患者伤口愈合的影响，笔者于2015年2月～2016年2月在我中心预防接种门诊选择了接受狂犬病疫苗三级暴露后损伤患者共78例作为研究对象。将其分为两组，狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组和狂犬疫苗组，各39例。对其进行分组区别治疗，研究成果显著，报道如下。 1 资料与方法 1.1一般资料 研究对象均为2015年2月～2016年2月在我中心预防接种门诊接受狂犬病疫苗的三级暴露后损伤患者，共78例，按狂犬病暴露后处置患者知情同意书签字分为两组，狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组和狂犬疫苗组，各39例。所有患者均于研究前签署了知情同意书。狂犬疫苗与狂犬病免疫球蛋白联合应用组男21例，女18例；年龄23～65岁，平均年龄（44.2±3.6）岁。犬咬伤15例，猫咬伤11例，鼠咬伤4例；头部受伤5例，四肢受伤19例，躯干受伤15例。狂犬疫苗组患者中，男20例，女19例；年龄24～66岁，平均年龄（43.3±3.4）岁。犬咬伤16例，猫咬伤10例，鼠咬伤4例；头部受伤6例，四肢受伤18例，躯干受伤15例。排除标准：排除患有免疫缺陷症患者，排除正在采用免疫抑制剂治疗的患者，排除急性发热性疾病患者，排除伤口缝合包扎患者[1]。经过严密细致比较，两组患者在性别、年龄等一般资料中无显著差异，无统计学意义（P>0.05），有可比性。
狂犬病诊断标准
狂犬病诊断标准 1．流行病学史 有被犬、猫或其他宿主动物舔、咬、抓伤史。 2．临床症状 2．1愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、剌痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。 2．2“恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪（失音、失语、心律不齐） 3．实验室检查 3．1免疫荧光抗体法检测抗原：发病第一周内取唾液、鼻咽洗液、角膜印片、皮肤切片，用荧光抗体染色，狂犬病病毒抗原阳性。 3．2存活一周以上者做血清中和试验或补体结合试验检测抗体、效价上升，曾接种过疫苗者其中和抗体效价需超过1：5000。 3．3死后脑组织标本分离病毒阳性或印片荧光抗体染色阳性或脑组织内检到内基氏小体。 4．病例分类 4．1临床诊断病例：具备3.1加3.2.1或3.2.2 4．2确诊病例:具备3.4.1加3.3的任一条.
狂犬病知识热点问答 什么是狂犬病? 狂犬病是由狂犬病毒引起的一种急性传染病，人兽都可以感染，又称恐水病、疯狗病等。狂犬病毒主要在动物间传播。该病主要是通过动物咬人时牙齿上带的唾液中的狂犬病病毒侵入人体而受到感染。狂犬病一旦发病，其进展速度很快，多数在3-5天，很少有超过10天的，病死率为100%。 被狂犬咬伤，就肯定要得狂犬病吗？ 答：不一定，有学者统计发现就是被真正的狂犬或其它疯动物咬伤，且没有采取任何预防措施，结果也只有30%－70%的人发病。 被狂犬咬伤后是否发病有很多影响因素： 1.要看进入人体的狂犬病毒的数量多少，如果疯狗咬人时处于发病的早期阶段，它的唾液中所带的狂犬病毒就比处于发病后期时少； 2.咬伤是否严重也影响被咬的人是否发病。大面积深度咬伤就比伤口很小的浅表伤容易发病； 3.多部位咬伤也比单一部分咬伤容易发病，且潜伏期较短。 4.被咬伤后正确及时的处理伤口，是防治狂犬病的第一道防线，如果及时对伤口进行了正确处理，和抗狂犬病暴露后治疗，则可大大减少发病的危险。 5.通过粘膜感染发病较咬伤皮肤感染发病难，而且病例较多呈抑郁型狂犬病。 6.疯动物咬伤头、面和颈部等那些靠近中枢神经系统的部位或周围神经丰富的部位，较咬伤四肢者的发病率和病死率要高。 7.抵抗力低下的人较抵抗力强的人更易发病。 被犬咬伤后，伤口如何处理？ 1.被咬后立即挤压伤口排去带毒液的污血或用火罐拨毒，但绝不能用嘴去吸伤口处的污血。 2.用20%的肥皂水或1%的新洁尔灭彻底清洗，再用清水洗净，继用2%－3%碘酒或75%酒精局部消毒。
狂犬病免疫球蛋白制造及检定规程
狂犬病免疫球蛋白制造及检定规程 本品系由乙型肝炎疫苗免疫后，再经狂犬病疫苗免疫的献血员中采集狂犬病抗体效价较高的血浆，经低温乙醇法提制的特异性免疫球蛋白制剂。本品所含丙种球蛋白占总蛋白量的90%以上，每ml含狂犬病抗体效价不低于100IU。主要用于狂犬病的预防。 1 制造 1.1 制造要求 1.1.1 原料血浆应符合《原料血浆采集（单采血浆术）规程》中11项要求。 1.1.2 狂犬病疫苗免疫按卫生部批准的免疫程序进行。所用抗原应符合《人用狂犬病浓缩疫苗制造及检定规程》要求。免疫后血样用酶标法或蚀斑法或小鼠脑内中和试验测定抗体效价，达到10Iu /ml以上者即可采集免疫血浆作为原料。在末次免疫后半年中，可每间隔2周采浆一次，每次400ml。 1.1.3 原料血浆应无热原污染，并保持无菌。不能及时投料制备时，应及时置-20℃以下冻存。冻存期最长不应超过1年。 1.1.4 制造工作室、冷库及各种生产用具等要求同《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》中1.1.3项。
1.1.5 生产用水应符合饮用水标准，直接用于制品的水应符合注射用水标准。所用各种化学药品应符合《中国生物制品主要原材料试行标准》，未纳入试行标准者应不低于化学纯。 1.2 制造工艺 1.2.1 采用低温乙醇法，可加适宜稳定剂。若加防腐剂硫柳汞，其含量不得超过0.009%(g /ml)。 1.2.2 分批 每批制品最少应由100名以上免疫献血员的血浆混合制成。同一制造工艺、同一容器溶解、稀释的制品作为1批；用不同滤器除菌过滤或不同机柜冻干的制品分为亚批。 1.2.3 半成品检定 除菌过滤后每批半成品应进行理化检定、抗体效价测定、无菌试验及热原质试验，其方法及要求同成品检定。 1.2.4 冻干 除菌过滤的制品应及时分装，并按《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》中1.2.5项进行冻干。制品温度不得超过35℃。 1.3 剂型与规格
犬猫血清中狂犬病抗体的测定酶联免疫吸附法
犬猫血清中狂犬病抗体的测定酶联免疫吸附法 1 范围 本标准规定了犬猫血清中狂犬病免疫抗体的测定方法。 本标准适用于接种狂犬病疫苗的犬猫血清中狂犬病免疫抗体的定性检测。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T 6682 分析实验室用水规格和试验方法 3 原理 向包被有狂犬病病毒抗原的酶标板中加入犬猫血清，犬猫血清中的狂犬病抗体与酶标板中的抗原相结合，然后加入酶标记物，酶标记物与酶标板上的抗原抗体结合物形成复合物，最后加入底物，底物与酶标记物反应形成有颜色的化合物，终止反应后，用酶标仪测量其OD值，通过阳性质控的OD值确定犬猫血清中有无狂犬病免疫抗体。 4 仪器与设备 4.1 酶标仪：内置450 nm和630 nm滤光片。 4.2 多道移液器：（50～300）μL。 4.3单道移液器：（5～50）μL，（10～200）μL，（100～1000）μL。 4.4恒温培养箱。 4.5振荡混匀器。 5 试剂与材料 犬猫狂犬病免疫抗体ELISA检测试剂盒：试剂盒的组成、说明及使用注意事项参见附录 A。实验用水应符合GB/T 6682的规定。 6 操作程序 6.1 质控分布与稀释 用单道移液器向A1，A2，B1，B2酶标板微孔里各加90μL样品稀释液，分别向A1，A2孔里加10μL阴性质控，向B1，B2孔里加10μL阳性质控，使质控的稀释比例为1：10。 1
2 向每个血清稀释板微孔里各加入90μL样品稀释液，然后分别加入10μL待检血清，使样品预稀释 液的稀释比例为1：10。 6.3 样品的分布与稀释 向剩余每个酶标板微孔里加入90 μL样品稀释液，然后分别加入10 μL样品预稀释液，用振荡混匀器充分混匀后，用封口膜封好，使样品最终稀释比例为1：100。 6.4 孵育 （37±1）℃孵育（60±5）min。 6.5 洗液的配制 按1：10的比例，用实验用水稀释浓缩洗涤液。 6.6 洗板 取掉封口膜，先甩去酶标板微孔里的液体，然后用多道移液器向每个酶标板微孔里加入300μL洗液，每次浸泡30s，再弃去洗液，先后洗涤5次，最后在吸水纸上拍干。 6.7 加酶标记物 按1：10的比例，用酶标记物稀释液稀释酶标记物后，向每个酶标板微孔里加入100μL稀释好的酶标记物，用振荡混匀器充分混匀后，用封口膜封好。 6.8 孵育 同本标准6.4。 6.9 洗板 同本标准6.6。 6.10 底物反应 向每个酶标板微孔里加入100μL过氧化物酶底物，室温（20～25）℃，避光孵育（30±5）min。 6.11 终止反应 向每个酶标板微孔里加入50μL终止液，轻轻摇动酶标板使之混匀，使孔内无气泡。 6.12 测量OD值 用酶标仪在双波长450nm和630nm，或者单波长450nm下测量OD值。 7 检测有效性及结果判定 7.1 当阳性质控OD值≥0.300，并且当阴性质控OD值 < 0.5×阳性质控OD值时，实验结果成立。7.2样品的OD值≥阳性OD值，则可判定为狂犬病免疫抗体阳性。
给人注射的狂犬疫苗是抗原还是抗体
给人注射的狂犬疫苗是抗原还是抗体？-----抗原给人注射的狂犬疫苗是抗原还是抗体？有的老师认为是抗体，有的老师认为是抗原。那么究竟是抗原还是抗体呢？ 认为是抗体的老师的理由是狗咬伤人后，进入人体内的是病毒，我们应该注射抗体，将病毒清除。 其实不然，狂犬病疫苗是抗原，是一种蛋白抗原，是狂犬病病毒灭活后制成的疫苗。（狂犬疫苗系用狂犬病毒固定毒接种于原代地鼠肾细胞，培养后，收获毒液，经浓缩、纯化、精制并加氢氧化铝佐剂，经全面检定合格后即为预防狂犬病的疫苗。）疫苗必须保存在2℃～8℃的温度下，一旦不小心冰冻或温度过高，蛋白质内部就会形成冰晶，影响其抗原性，都不能使用。 狂犬病病毒疫苗用于对狂犬病毒有高危接触者(例如兽医)的接触前免疫接种，也可与狂犬病免疫球蛋白联合用于接触后的预防。只不过，给人注射的是灭活的病毒（一般时期）；给动物注射的是减毒的病毒。 人被动物咬伤后接种狂犬疫苗和抗狂犬病血清是预防感染狂犬病的主要方法。注射灭活细菌是为了激发人体免疫系统，经过淋巴细胞，形成浆细胞，人体血液中可出现抗狂犬病毒抗体，这些抗体可防止病毒在细胞间直接传播，减少病毒的增殖量，同时还能清除游离的狂犬病毒，阻止病毒的繁殖和扩散，从而达到预防狂犬病。
抗原跟抗体功效是不同的。注射抗原是主动免疫。很凶险的病的免疫一般使用灭活的疫苗，不大凶险的病或者免疫反应弱的病用的是减毒的疫苗。注射血清（抗体）是被动免疫——一般用于急救或者是很凶险的伤病情。如：被狂犬咬伤时，被毒蛇咬伤时。一般不常用。一般抗原注射的功效期比较长，属于自体记忆细胞免疫；而抗体注射的功效期短，随代谢会逐渐消耗，且不会产生新的抗体。 人若被狗咬伤后，在全程注射完狂犬疫苗后第15天左右，一定要到医院检测自己体内是否产生狂犬抗体。如果没有，一定要重新补种疫苗。
狂犬病治疗原则
狂犬病治疗原则 作者: 网络资源管理员来源: 网络资源管理员更新日期：2007-3-16 阅读次数：1297 狂犬病的治疗应在被咬伤（抓伤）后发病前立即开始。 (一)对被咬的人的处理 1．立即用肥皂和清水洗被咬部位伤口，然后用40－70％的酒精或氯胺苯（benzyl ammonium chloride）（zephiran）清洗，注意不要缝合伤口。 2．局部使用高价抗狂犬病毒免疫血清，最好应用人免疫血清，剂量为每公斤体重肌注20－40国际单位，如应用马抗狂犬免疫血清，则注射剂量是每公斤体重40国际单位，其中一半应注射于伤口周围。 3．应尽快开始疫苗的全程注射。 (二)对病人的治疗原则 1．将病人严格隔离于较安静、光线较暗的单人病房，避免不必要的刺激。 2．病人分泌物、排泄物严格消毒处理。 3．加强对呼吸、循环等系统并发症的监护。 4．对症处理：补充水电解质及热量，纠正酸碱平衡失调；对烦躁不安、痉挛者轮流使用各种镇静剂，如安定、苯巴比妥、水合氯醛及冬眠药物等。有脑水肿给脱水剂。防止呼吸肌痉挛导致窒息，必要时气管切开给氧。有心动过速、心律失常、血压升高时可用β受体阻滞剂或强心剂。 狂犬病诊断标准 作者: 网络资源管理员来源: 网络资源管理员更新日期：2007-3-16 阅读次数：1445 1．流行病学史 有被犬、猫或其他宿主动物舔、咬、抓伤史。 2．临床症状 2．1愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、剌痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。 2．2“恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪（失音、失语、心律不齐）
狂犬病
一条不知名的褐色小狗，在没有教练指导、技术支持和观众喝彩的情况下成为登山英雄，而且目的地是近6000米高的乞力马扎罗山。 在白雪皑皑的山顶发现小家伙时，法国登山者安东尼·伽罗迪克震惊极了。他难以想象是什么力量促使小狗登顶这座非洲最高峰。 动物学家却警告登山者，不要盲目和小英雄拥抱或者握手，原因是这只过度兴奋的小狗很可能患上了狂犬病。 科学家的警告不无道理。根据世界卫生组织的报告，这种病死率高达100%的人兽共患中枢神经系统传染病，每年导致全球5.5万人死亡。 在中国，这一数字达2400人以上，居全球第二位。另一个数据是，中国也是全球狂犬病疫苗的第一大生产国和使用国，相关费用每年超过100亿元。 “付出的代价是世界第一，效果却是世界倒数第二。”武汉生物制品研究所基因工程室研究员、博士生导师严家新对中国青年报(微博)记者说，“这说明中国狂犬病防治策略出现了路线性的问题。” 全世界超过80%的狂犬病疫苗“都被中国人打了” 严家新所在的武汉生物制品研究所，是全国为数不多的检测狂犬病抗体的机构。对于这位已经退休的老教授来说，每天的工作内容是接待担心患上狂犬病的人。 他碰到过一个职业是繁育宠物狗的厦门小伙子，在一年的时间里打了近百针狂犬病疫苗。另一位北京患者接种了疫苗后，每个月仍然到武汉来做抗体水平检测，说是“图个安心”。 目前，中国狂犬病疫苗年使用量达1500万人份，这意味着全世界超过80%的狂犬病疫苗“都被中国人打了”。 在严家新看来，这些现象和数字体现了中国人对于狂犬病的无知。 狂犬病俗称“疯狗病”，是由狂犬病毒侵犯神经系统引起的急性传染病，主要传染源是病犬，其次为猫和其他动物——如兔子、狐狸、狼、臭鼬、浣熊等。人类感染狂犬病毒会引起脑炎，死亡率几乎是100%。 严家新告诉记者，早在4300多年前，位于今天伊拉克境内的美索不达米亚古王国就有了关于狂犬病的记载：“如果狗疯了，而且当局已将有关事实告诉主人，他却不将狗关在家里，以致狗咬伤一个人并引起死亡，主人应赔偿27个锡克尔(古银币，重约16克)。” 从公元前24世纪到19世纪，干旱、性挫折甚至“魔鬼附身”都被视为狂犬病暴发的主要原因。面对这个魔鬼，截肢成了很多人付出的高昂代价。 1885年，一次艰难的科学实验终止了这一切。法国微生物学家巴斯德将疯狗绑在桌子上，用嘴通过吸管从狗的下颌吮吸唾液以取得病毒样品，然后用自己的身体做疫苗实验。为了制止他疯狂的行为，家人不得不将63岁的科学家看管起来。最终，他发明了狂犬病疫苗，成为继天花疫苗之后人类发明的第二种疫苗。到了1940年，有效的狂犬疫苗被大量应用于狗，狂犬病的传播途径被有效阻断。
狂犬病免疫球蛋白使用方法
狂犬疫苗 狂犬疫苗是人用精制VERO细胞狂犬病疫苗及精制地鼠肾细胞，狂犬病疫苗均为轻度混浊白色液体，久放形成可摇散的沉淀，含硫柳汞防腐剂。 1用药剂量 狂犬疫苗接种流程 VERO细胞狂犬病疫苗及精制地鼠肾细胞狂犬病疫苗规格为1ml/安培,效价≧2.5IU。巴斯德精制VERO细胞狂犬病疫苗规格为0.5ml/安培,效价≧2.5IU。 规程：咬伤后预防 0,3,7,14,30 无咬伤预防 0,7,21 具体方法 (1)咬伤后预防。对一般咬伤，即皮肤无流血的轻度擦伤、抓 伤或破损皮肤被舔舐，应于0(第1天，注射当天)、3(第4天，以下类 推)、7、14、30天各注射该疫苗1安瓿，儿童用量相同。对严重咬伤，除应按上述方法注射该疫苗外，应于0、3天注射加倍量疫苗，并在0 天注射疫苗的同时用抗狂犬病血清(40IU/kg体重)或狂犬病免疫球蛋白 (20IU/kg体重)，浸润咬伤局部和肌内注射。凡联合使用抗狂犬病血清 或免疫球蛋白者，必须在疫苗全程注射完毕后，再加强注射2～3针疫苗，即在全程注射后第15、75天或第10、20、90天分别加强注射1针。 凡注射疫苗 1天前注射抗狂犬病血清、慢性病人如肝硬化、免疫缺陷症、服用免疫抑制药物、老人、严重营养不良和咬伤后48小时才 开始免疫等7种情况，均应于初种时加2～3倍疫苗量，分部位注射，才 有较好的免疫效果。此外，有的虽属轻伤，但侵入的病毒量较多或伤及 富含神经部位，亦可出现潜伏期短而单用疫苗无效病例。世界卫生组织 重新建议，不论任何部位的破皮咬伤均应合用抗血清。
(2)对未咬伤健康者预防注射，可按0、7、21天注射3针。1 年后加强1针，以后每隔1～3年再加强1针。 (3)该疫苗供上臂三角肌肌内注射。儿童应在大腿前内侧区肌内 注射。 (4)使用前将疫苗振摇成均匀悬液。 2接种人群 可分为两种 :一为咬伤后预防，二为无咬伤预防。 ⑴咬伤后 (暴露后)预防。任何可疑接触狂犬病毒，如被动物(包括 貌似健康动物)咬伤、抓伤(即使很轻的抓伤)，皮肤或粘膜被动物舔过，都必须接种本疫苗。 ⑵无咬伤 (暴露前)预防。在疫区有咬伤的高度危险或有接触 病毒机会的工作人员，如疫区兽医、动物饲养管理人员、畜牧人员、屠宰人员、狂犬病毒实验人员、疫苗制造人员、狂犬病人的医护人员、岩洞工作人员，以及与其他哺乳动物接触频繁人员及严重疫区儿童、邮递员、去疫区旅游者，均应用狂犬病疫苗进行预防接种。[1] 3伤口处理 (1)就地及时(最好是在咬伤后几分钟内)对伤口进行清洗消毒，对预防狂犬病具有非常重要的意义。先用3%-5%肥皂水或0.1%新洁尔灭或再用清水反复洗涤15分钟；对较深的伤口，用注射器伸人伤口深部进行灌注清洗，做到全面彻底。再用75%乙醇消毒，继而用浓碘酊涂擦。局部伤口处理愈早愈好，即使延迟1～2天甚至3～4天也不应忽视局部处理，此时如果伤口已结痂，也应将结痂去掉后按上法处理。 (2)伤口不宜包扎、缝口，开放性伤口应尽可能暴露。如果伤口 必须包扎缝合(如侵入大血管)，则应保证伤口已彻底清洗消毒并已按上述方法使用抗狂犬病血清。 (3)必要时使用抗生素或精制破伤风抗毒素。
狂犬病免疫学
2011年2月，WHO最新发布了《疫苗接种的免疫学基础丛书，第17分册：狂犬病(The Immunological Basis for Immunization Series，Module 17: Rabies）》，现将其中的《第2章：狂犬病的免疫学》全文翻译如下： 2.1 临床疾病的预防 狂犬病与其他传染病相比最独特之处，就是在暴露于病毒之后，如能及时实施暴露后预防（PEP），仍能防止临床疾病的出现，即使病人以前未接种过疫苗。WHO推荐的PEP包含三部分内容：（a）对伤口进行清洁、冲洗、消毒等处理；（b）依据不同的治疗方案和给药途径，在28至90天的期间内接种疫苗；（c）所有三级（严重）暴露病人应在接种第一针疫苗的同时或之后一周内注射狂犬病毒免疫球蛋白（RIG）。暴露于狂犬病毒的后果取决于多种因素，包括：暴露位置及严重程度，进入伤口的病毒量及其型别（基因型或生物型），以及接种是否及时、是否严格遵照WHO关于PEP的建议。病人的先天免疫（基础免疫系统产生的非特异抗病作用）和适应性免疫（高度特异，系统的细胞和体液免疫）都参与发挥保护作用以预防狂犬病的发生。 除了对伤口的一些物理和化学处理措施以外，PEP主要的免疫学目的是中和并清除暴露时侵入病人体内的狂犬病毒。为达此目的，需要以最快速度增加狂犬病毒中和抗体（RVNA）的数量。因此，一个关键问题是，保护性免疫反应应当能确保尽快产生直接针对狂犬病毒G 蛋白的RVNA。RVNA水平几乎总是能在初次接种后的7至14天之间达到足以被检测到的浓度（适应性或主动免疫）。不过，由于人狂犬病无例外地是致命的，疫苗接种方案中尽早接种免疫球蛋白(RIG)（被动免疫）的目的是提供补充的保护作用，尤其是对于严重和/或多处受伤的病人。 2.2 狂犬病疫苗 自从30年前开始开发以来，细胞培养和基于鸡（鸭）胚的狂犬病疫苗（CCV）已证明对于预防人狂犬病高度有效，包括用于暴露前预防性接种（PrEP）和与RIG联合用于PEP。CCV的投产是一项重大进展，特别是其质量明显优于在一个世纪以前用受感染动物脑
狂犬病人免疫球蛋白知情同意书
江苏省狂犬病人免疫球蛋白使用知情同意书 【疾病简介】狂犬病是由狂犬病病毒引起的急性传染病，主要由携带狂犬病病毒的犬、猫等动物咬伤所致。当人被感染狂犬病病毒的动物咬伤、抓伤及舔舐伤口或粘膜后，其唾液所含病毒经伤口或粘膜进入人体，一旦引起发病，病死率达100%。 【制品简介】狂犬病人免疫球蛋白是用含高效价狂犬病抗体的健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。被可疑动物咬伤后，应立即正确处理伤口，根据需要注射狂犬病人免疫球蛋白和严格按照要求全程接种人用狂犬病疫苗，则能大大减少发病风险。狂犬病人免疫球蛋白能特异地中和狂犬病病毒，可立即起效。 【类别及费用】本品属于收费范畴，由受种者自愿自费，具体费用详见接种单位公示。 【适用对象】用于被狂犬或其他携带狂犬病毒动物咬伤、抓伤患者的被动免疫。 【用法用量】用法：及时彻底清创后，于受伤部位用本品总剂量的1/2 作皮下浸润注射，余下1/2 进行肌内注射（头部咬伤者可注射于背部肌肉） 用量：注射剂量按20IU/kg 体重（或遵医嘱），一次注射，如所需总剂量大于10 毫升，可在1—2 日内分次注射。随后即可进行狂犬疫苗注射，但两种制品的注射部位和器具要严格分开。 【不良反应】一般无不良反应，少数人有红肿、疼痛感，无需特殊处理，可自行恢复。必要时应及时与接种单位联系，由后者给予处置指导。 【禁忌】对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者。 【注意事项】1.目前防治狂犬病最有效的手段是规范的伤口处理和接种狂犬病疫苗，必要时使用狂犬病人免疫球蛋白，但上述的所有处置措施均不能保证受种者 100%不患狂犬病。到目前为止，任何疫苗和免疫球蛋白的保护效果都不能达到100%。少数人接种后未产生保护力，与疫苗或免疫球蛋白本身特性和受种者个人体质有关。2.判定为I II 级暴露者，或确认为I I 级暴露者且免疫功能低下的，或者I I 级暴露位于头面部且致伤动物不能确定健康时，应当立即处理伤口并注射狂犬病人免疫球蛋白，随后接种狂犬病疫苗。3. 如未能在接种狂犬病疫苗的当天使用狂犬病人免疫球蛋白，接种首针狂犬病疫苗7天内（含7天）仍可注射狂犬病人免疫球蛋白。不得把狂犬病人免疫球蛋白和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白。4.接种后应在接种单位的留观区域留观30 分钟。5.如需了解更多信息，请查看说明书。本知情告知书的内容与说明书发生冲突的，以说明书为准。 .请您认真阅读以上内容及狂犬病人免疫球蛋白说明书，如实提供受种者的健康状况。如有疑问请咨询 接种医生。 我已认真阅读并知晓了上述内容，符合注射要求，同意□不同意□自愿自费注射狂犬病人免疫球蛋 白。 受种者姓名：_ 受种者/监护人签字：_ 询问诊医生签字：_ 日期：_ 所选产品厂家：_ 接种单位：_
人狂犬病毒IgG检测试剂盒(胶体金法)
人狂犬病毒IgG检测试剂盒(胶体金法) 狂犬病毒概述： 1、狂犬病是由狂犬病毒（RV）引起的人畜共患的急性高度致死性传染病，狂犬病病毒大量存在于狂犬的唾液里，当人被狂犬咬伤或抓伤以后，狂犬病病毒通过伤口进入人体致病。病理特征为急性脑脊炎。潜伏期长短不一，多数在3个月以内。无论犬猫是否接种过疫苗，其自身都有可能带毒（需考虑动物免疫失败或潜伏期）。狂犬病一旦发病，死亡率几乎是100%，狂犬疫苗接种是目前人类对抗狂犬病的唯一有效方法。 2、关于狂犬病的预防知识中，一种广为流传的说法是:“咬伤超过24小时后，注射狂犬疫苗已经没用了”。其实，注射狂犬疫苗就是和潜伏期做“时间竞赛”，任何一本专业书上都没有提到过注射狂犬病疫苗不能超过24小时，这个概念是不存在的。对潜伏期的狂犬病毒感染者，早检测早发现，及时注狂犬病疫苗有一定意义！广州标健生物公司专供的人狂犬病毒抗体IgG检测试剂盒可用于接种狂犬病疫苗后，或潜伏期内的狂犬病毒感染者，对其免疫机体的抗体IgG免疫水平监测。 产品简介： 人狂犬病毒IgG抗体检测试剂盒用于定性检测人血液中狂犬病毒IgG抗体，可对接种狂犬病疫苗后，或潜伏期内的狂犬病毒感染者，对其免疫机体的抗体IgG免疫水平监测。 检测原理： 本试剂盒采用狂犬病毒抗原固相硝酸纤维素膜，应用胶体金渗滤式间接法原理，检测血清中狂犬病毒抗体IgG。 试剂盒组成： 1、狂犬病毒IgG抗体检测板 2、试剂Ⅰ1瓶0.02mol/L PH 7.4 PBS，试剂Ⅱ1瓶胶体金标记物 3、说明书 4、干燥剂 包装规格：24人份/盒，单人份独立包装 储存条件：于4-30℃干燥、阴凉处保存 有效日期：有效期为24个月 生产企业：广州市标健生物科技有限公司 样本要求： 血清样品不能溶血，应为新鲜血清或2℃～8℃条件保存不超过一周。高脂血症血清不能使用。 检测方法： 1、滴入二滴试剂Ⅰ于反应板中央孔中，待完全渗入； 2、滴入100ul血清于反应板孔中，待完全渗入； 3、滴加三滴试剂Ⅱ于反应板孔中，待完全渗入； 4、渗入三滴试剂Ⅰ于反应板孔中，待完全渗入。
狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白知情同意书
狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白使用知情同意书 狂犬病是由狂犬病病毒引起的急性传染病，主要由携带狂犬病病毒的犬、猫等动物咬伤所致。当人被感染狂犬病病毒的动物咬伤、抓伤及舔舐伤口或粘膜后，其唾液中所含病毒经伤口或粘膜进入人体，一旦引起发病，病死率达100%。 被可疑动物咬伤后，立即正确地处理伤口，根据需要注射狂犬病人免疫球蛋白和严格按照要求全程接种狂犬病疫苗，则能大大减少发病的风险。狂犬病人免疫球蛋白能特异地中和狂犬病病毒，可立即起效。狂犬病疫苗接种后可刺激机体产生抗狂犬病病毒的保护性抗体。为安全有效地使用狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白，在您使用之前我们将有关信息告知于您，您可以根据自己的具体情况决定是否使用。 【不良反应】 狂犬病疫苗：个别人接种后可产生不同程度的不良反应。如：注射部位局部反 应（疼痛、红肿、硬结等）；皮疹和荨麻疹等过敏反应；发热或全身不适等全身反应。 狂犬病人免疫球蛋白：一般无不良反应，少数人有红肿、疼痛感，无需特殊处理可自行恢复。 【注意事项】狂犬病疫苗和狂犬病人免疫球蛋白属于公民自费、自愿接种疫苗。接种后留观30分钟，如出现轻微反应，一般不需特殊处理。特殊情况可电话咨询接种单位，必要时可赴医院诊治。接种疫苗期间忌饮酒、浓茶、辛辣、巧克力等刺激性食物，避免剧烈运动和过度疲劳；必须全程、规范接种，接种时间不得随意改变。全程接种狂犬病疫苗后10-15天作狂犬抗体水平测定。 狂犬病疫苗接种卡 * 编号: * 请您按照以上规定的时间按时接种疫苗。 ＊体重： kg 以上告知内容本人已经详细阅读，同意医师建议。 受种者（或监护人）签字： 联系电话： 医师签字： 电话：88752969 接种单位（盖章）：东王集乡卫生院 日期： 年 月 日
狂犬病毒ELISA抗体检测试验
狂犬病毒ELISA抗体检测试验 一、试验材料： 1．预包被狂犬病毒抗原的微孔板 2．酶标记物 3．狂犬病毒IgG阳性对照 4．狂犬病毒IgG临界对照 5．狂犬病毒IgG阴性对照 6．显色液A 7．显色液B 8．终止液 9．浓缩洗涤液（10倍） 10．样品稀释液 11．封板膜 二、操作方法： 1．试剂盒放置室温平衡20～30分钟。取出浓缩洗涤液用蒸馏水或去离子水作10倍稀释备用。 2．稀释样品：将已分离好的血清用样品稀释液做1:100稀释（即取10μl血清或血浆加入到1ml样品稀释液中），并充分混匀。 3．加样：取所需量的预包被微孔板条固定于板架上，加入稀释好的样品，100μl/孔，然后将阳性、阴性对照各加1孔，临界对照加3孔，100μl/孔，另留一孔不加样品作空白对照孔，在记录纸上记录各样品和对照品的次序或位置。剩余的板条放入密封袋中保存。 4．孵育：加样完成后，置37℃恒温箱或水浴箱（用封板膜覆盖板条，以避免水珠滴入微孔）中孵育30分钟。 5．洗板：甩净孔中液体，拍干，用稀释好的洗涤液加满每孔，停留1分钟后甩净、拍干，反复洗板3次。 6．加酶：除空白对照外，其余各孔垂直滴加酶标记物50μl（1滴），置37℃孵育30分钟。7．显色：按第5步洗板3次，拍干后每孔（含空白孔）垂直滴加显色液A、B各50μl（1滴），置37℃避光显色15分钟。 8．终止：每孔（含空白孔）立即加入终止液50μl（1滴），混匀后用酶标仪450nm波长测定A值。 三、结果判定： 1．单波长检测：以空白孔调零，用酶标仪读取450nm处的A值。 2．双波长检测：用酶标仪读取450nm和630nm处的A值，以A450nm—A630nm计算A值。3．阴性对照A值≤0.15,0.20≤临界对照A值平均值≤0.80，临界对照A值平均值/阴性对照A值平均值≥2.0，阳性对照A值＞临界对照A值平均值，证明实验成立，否则试验结果无效，需重新试验。 4．如样品孔A值≥临界对照A值的平均值判为阳性；反之为阴性。
狂犬病人免疫球蛋白
狂犬病人免疫球蛋白 Kuangquanbing Ren Mianyiqiudanbai Human Rabies Immunoglobulin 本品系用人用狂犬病疫苗免疫供血浆者,采集含高效价狂犬病抗体的血浆，经低温乙醇蛋白分离法，或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒灭活处理制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。 1 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。 2 制造 2.1 原料血浆 2.1.1 血浆的采集和质量应符合“血液制品生产用人血浆”的规定。采用批准的人用狂犬病疫苗和免疫程序进行免疫。免疫后血样用酶联免疫法或蚀斑法或小鼠脑内中和试验测定抗体效价，原料血浆混合后抗体效价应不低于10 IU/ml。 2.1.2 低温冰冻的血浆保存期应不超过3年。 2.1.2 每批应由100名以上免疫供血浆者的血浆混合而成。 2.1.3 组分Ⅱ、组分Ⅱ+Ⅲ沉淀或组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀应冻存于-30℃以下，并规定其有效期。 2.2 原液 2.2.1 采用低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法制备。原液生产过程中不得加入抗生素或防腐剂。 2.2.2 经纯化、超滤、除菌过滤后即为狂犬病人免疫球蛋白原液。 2.2.3 原液检定 按3.1项进行。 2.3 半成品 2.3.1 配制 制品中可加适宜的稳定剂。按成品规格以注射用水或人免疫球蛋白原液稀释狂犬病抗体效价不低于100IU/ml，并适当调整pH值及钠离子浓度。 2.3.2半成品检定 按3.2项进行。
2.4 成品 2.4.1 分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 2.4.2 分装 应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。 2.4.3 规格 每瓶含狂犬病抗体100IU 、200IU、500IU。狂犬病抗体效价不低于100IU/ml。应为经批准的规格。 2.4.4 包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 2.5病毒去除和灭活 生产过程中应采用经批准的方法去除和灭活病毒。如用灭活剂（如有机溶剂、去污剂）灭活病毒，则应规定对人安全的灭活剂残留量限值。 3 检定 3.1 原液检定 3.1.1 蛋白质含量 可采用双缩脲法 (附录Ⅵ B第三法) 测定，应不高于180g/L。 3.1.2 纯度 应不低于蛋白质总量的90.0% (附录ⅣA)。 3.1.3 pH值 用生理氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L，pH值应为6.4～7.4(附录ⅤA)。 3.1.4 残余乙醇含量 可采用康卫扩散皿法 (附录Ⅵ D)检测，应不高于0.025%。 3.1.5狂犬病抗体效价 应大于成品规格 (附录Ⅺ J)。 3.1.6热原检查 依法检查(附录Ⅻ D)，注射剂量按家兔体重每1 kg注射0.15g蛋白质，应符合规定。 以上检定项目亦可在半成品中进行。 3.2 半成品检定 无菌检查 依法检查 (附录Ⅻ A)，应符合规定。
狂犬疫苗抗体检测有必要吗【健康小知识】
狂犬疫苗抗体检测有必要吗 文章导读 狂犬病的危害是比较大的，可以说一旦发病，几乎没有任何方法治疗，百分之 百的死亡率，所以对狂犬病疫苗的注射一定要格外的注重，尤其是与一些动物猫狗接触的话，更应该重视疫苗接种，而且接种完之后要了解是否已经产生抗体，如果没有的话，是 要进行二次接种的。 1、针对狂犬病而言并没有非常有效的治疗方法，狂犬病是所有传染病中最凶险的病毒 性疾病，一旦患有此病，想要恢复可能性基本为零。迄今尚无特效治疗。医学界在临床上 曾多次试验及应用多种新药如干扰素α、和大剂量人抗狂犬病球蛋白治疗，但最终都以失 败告终。因此十分强调在被咬伤后尤其是被非常凶猛的动物，疯狗咬伤后及时预防性治疗。 2 、建议大家在平时一定要多多注意避免与大型凶猛动物的亲密接触，如果被其要到一 定要注意伤口的清理，立即用肥皂水和清水洗被咬伤的部位位，然后再用酒精（具体剂 量听医生的安排）或氯胺苯清洗，注意一定不要缝合伤口。如果条件允许建议你去医院让 医生给你清理毕竟人家比较专业呀！千万别觉得小题大做哦！ 3 、对于别确认的了狂犬病的患者一定要将病人严格隔离起来，使患者处于一个相对比 较安静、光线较暗的单人病房内，经可能的减少或消除不必要的刺激。正对于狂犬病患者 的排泄物一定要进行严格的消毒，防止唾液等污染对其环境所造成的伤害。当别疯狗等一 些凶猛动物咬伤后一定要尽快开始疫苗的全程注射。 4、注意事项：针对狂犬病患者在饮食上一定要特别注意，可以多吃写新鲜水果和蔬菜。以及容易消化和吸收的蛋白质食物，如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等。狂犬病患者一 定不要吃辛辣、辛热刺激食物，可加重病情。也不要喝酒，吸烟。
抗狂犬病单克隆抗体调研报告1
抗狂犬病单克隆抗体调研报告 WHO建议，III类暴露以及野生动物咬伤的II类以上的暴露，应同时进行主动和被动免疫治疗，以获得快速的保护作用。（主动免疫即注射狂犬病疫苗，被动免疫即注射狂犬病中和抗体）1.被动免疫原理 通过局部应用直接中和伤口处理时残留的病毒，这样最大程度降低伤口处病毒的含量，来降低发病率及延长潜伏期。 一般情况下初次接种狂犬病疫苗后，体内产生的狂犬病病毒中和抗体自第七天开始达到可检测水平，10—14天体内抗体滴度达到保护性水平。因此，疫苗接种的早期，体内尚未产生足够滴度的中和抗体。而狂犬病被动免疫制剂注射后能够立即中和大部分伤口局部的病毒，阻止病毒扩散并侵入神经系统。狂犬病被动免疫制剂的半衰期为14—21天，可为疫苗诱发主动免疫赢得时间。 因此，狂犬病被动免疫制剂和疫苗联合使用，可以最大限度地防止狂犬病的发生。 2 狂犬病被动免疫制剂 目前用于狂犬病被动免疫治疗的制剂主要有马抗狂犬病病毒免疫球蛋白(equinerabiesimmune globulin，ERIG)和人抗狂犬病病毒免疫球蛋白(human rabies inlmune globulin，HRIG)。这两种生物制剂均为为抗R V多克隆免疫球蛋白，主要通过主动免疫人或马的外周血中分离提纯而得, 即人源或马源抗RV多克隆免疫球蛋白,含有抗RV 糖蛋白( GP)、核蛋白(N P) 等多种成分的抗体，多克隆免疫球蛋白主要通过饱和式结合R V-GP多表位而使病毒失活。目前我国用于狂犬病预防的被动免疫生物制剂有两种：人源抗狂犬病免疫球蛋白(HRIG)和马抗狂犬病血清。经检索，我国用于狂犬病预防的被动免疫生物制剂均为国产，未见进口。两种制剂国内上市及申报情况见附表1-4。