2型糖尿病的发病机制
2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗
摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。
关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗
1.2型糖尿病发病机理及其发展
2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。
1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制
子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。
2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制
2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。
3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一
种机制[4]。
2.糖尿病治疗药物研究进展
据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此着手研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。
1)胰岛素及胰岛素类似物
胰岛素是人体内唯一一种降糖激素，能够促进血循环中葡萄糖进入肝细胞、肌细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成糖原使血糖降低。胰岛素在胃内会被消化酶及胃酸破坏，从而失去活性，因此，临床上应用胰岛素注射液【5】。胰岛素按照化学结构和来源不同，可以分为人胰岛素、动物胰岛素和胰岛素类似物。
2)增强胰岛素敏感性药物
相关研究表明，胰岛素抵抗是2型糖尿病患者的主要发病机制之一，若单纯采用胰岛素及胰岛素类似物类药物治疗，难以达到理想效果［6］。因此，双胍类及噻唑烷二酮类等能够增强胰岛素敏感性的药物在临床上被广泛应用。
①双胍类：临床上使用的双胍类药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等。此类药物通
过抑制肝糖原异生，降低葡萄糖生成，增加葡糖糖摄取和利用，从而提升胰岛素敏感性，最终使胰高血糖素释放减少、降低血糖。
②噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类抗糖尿病药物主要包括罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮
为高选择性的PPAR-γ强效激动剂，可以有效改善血糖水平，同时具有降低血胰岛素和C肽水平的作用，对血糖控制的作用持久；吡格列酮可以减少肝脏及外周组织胰岛素抵抗，从而减少肝组织中葡萄糖的输出。
3)促进胰岛素分泌药物
促进胰岛素分泌药物的作用机制是促进内源性胰岛素分泌，从而起到降低血糖的作用。传统的促进胰岛素分泌药物主要包括磺酰脲类和非磺酰脲类。
①磺酰脲类药物是应用最早治疗糖尿病的药物之一，品种繁多，目前已有三代。第一代已
基本被淘汰，目前临床应用较多的是第二代和第三代，常用的药物有格列美脲和格列吡嗪等。此类药物适用于胰岛功能尚未完全丧失的糖尿病患者。
②非磺酰脲类：此类药物也称为餐时血糖调节剂，其作用机制是通过药物来模拟人胰岛素
的分泌过程，控制餐后游离脂肪酸（FFA）水平，从而有效降低患者血糖。
4)α-葡萄糖苷酶抑制剂
葡萄糖的重要来源之一为碳水化合物，α- 葡萄糖苷酶的主要作用是将碳水化合物分解成葡萄糖，而α- 葡萄糖苷酶抑制剂可以有效阻断该过程，从而能够控制餐后血糖，使血糖缓慢变化，保持在一个平稳水平。临床上主要应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括伏格列波糖、阿卡波糖和米格列醇［7］。
5)新型降糖药物
除了传统的降糖药物以外，随着对糖尿病发病机制研究的深入，近年又陆续开发出了一些新型的降糖药物，主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂两类［8］。GLP-1 类似物在糖摄取时能够发挥促胰岛素作用，也能预防不适当的高血糖发生；同时，可以减少肝脏内的葡萄糖排出，抑制胃排空，从而增加饱腹感，起到降低食物摄入量、控制体重的目的［9］。DPP-IV 抑制剂无低血糖等副作用，同时能够通过抑制内源性GLP-1水平的升高起到增加胰岛素分泌的作用［10］。
6)传统中药
中药应用历史悠久，许多中药具有明确的降糖作用，并且已在临床上得到广泛应用。消
渴丸、生芪降糖颗粒、糖脉康等在治疗糖尿病及并发症等方面均取得了比较满意的效果［11］。
3.结束语
由于糖尿病的病因和发病机制的复杂性，目前尚未找到能治愈糖尿病的药物。糖尿病治疗药物的研发虽然取得了较大的进展，但仍存在诸多不足比如诸多药物不良反应。糖尿病的发病机制及其治疗药物仍有待进一步的研究。
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糖尿病病因及发病机制
培训记录 时间： 地点： 主讲人： 参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素 举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 2、精神因素 近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病———人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤；Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解，主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 1、多食、多饮、多尿、消瘦：这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同，不同的人还会出现一些其它的症状。 2、疲乏无力：由于血糖不能进入细胞，细胞缺乏能量所致。据报告2/3的糖尿病患者有无力的症状，甚至超过消瘦的人数。 3、皮肤感觉异常：感觉神经障碍引起四肢末梢部位皮肤感觉异常，如蚁走感，麻木，针刺感，瘙痒，尤其女性外阴瘙痒可为首发症状。 4、性功能障碍：糖尿病引起血管、神经系统病变以及心理障碍等引发男性阳痿，女性性冷漠、月经失调等性功能障碍。 5、容易感染：糖尿病影响免疫功能，以致抵抗力降低，容易出现皮肤疥肿，呼吸、泌尿胆道系统的各种炎症，且治疗困难。 6、视力障碍：糖尿病可引起眼睛各个部位的合并症，以至出现视力减退、黑朦、失明等。 糖尿病症状表现在许多方面，一般都能够在生活中有所体现，如果人们能够细心观察自身的变化，那么可以及时发现糖尿病症状，在糖尿病发生的早期接受专业的治疗有助于药物治疗和手术治疗发挥出较好的作用，由此可见掌握正确的糖尿病症状表现非常有必要。
糖尿病病因及发病机制
培训记录 时间: 地点: 主讲人: 参加人员签到: 糖尿病得有关知识 一.糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因 素有关: １、遗传因素 举世公认,糖尿病就是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中 与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出５倍。在糖尿病Ⅰ型得病因中遗传因素得重要性为50%,而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病Ⅱ型得遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 ２、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中得作用,认为伴随着精神得紧张、情绪得激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素得大量分泌,如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 ３、肥胖因素 目前认为肥胖就是糖尿病得一个重要诱发因,约有60％－80％得成年糖尿病患 者在发病前均为肥胖者,肥胖得程度与糖尿病得发病率呈正比,有基础研究材料表明:随着年龄增长,体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪得比例也在改变。自２５岁至75岁,肌肉组织逐渐减少,由占体重得4７％减少到３６％,而脂肪由２0%增加到３６%,此系老年人,特别就是肥胖多脂肪得老年人中糖尿病明显增多得主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在有功能低下得胰岛素β细胞负担过重, 而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕,身体越丰满,糖尿病越增多"得概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病得发病有关,多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病就是由几种基因受损所造成得:Ⅰ型糖尿病—-—人类第六 对染色体短臂上得HLA-D基因损伤;Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因与线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型得糖尿病,也不论就是因
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分
糖尿病病因及发病机制(课件)
糖尿病病因及发病机制 培训记录 时间: 地点： 主讲人： 参加人员签到: 糖尿病的有关知识 一。糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关: 1、遗传因素 举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为5０％，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90％以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。......感谢聆听 2、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大
量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60％—８0%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自２５岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47％减少到３6％，而脂肪由２0%增加到36％，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的 主要原因之一。......感谢聆听 ４、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显. 6、妊娠
有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病——-人类第六对染色体短臂上的HLA －D基因损伤;Ⅱ型糖尿病-胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病.......感谢聆听 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解,主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 １、多食、多饮、多尿、消瘦:这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同,不同的人还会出现一些其它的症状。
糖尿病的发病机制
(一)发病原因 1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。 1.遗传因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 (2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。 现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。 HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。 2.环境因素1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。
糖尿病的发病机理
糖尿病发病机理 摘要糖尿病定义 糖尿病特征 糖尿病分类 糖尿病发病机理 胰岛素 胰高血糖素 糖尿病(DiabetesMellitus, DM)是目前病因和发病机理尚未完全认识的常见的内分泌代谢疾病。由于胰岛素分泌不足或作用缺陷所引起的以慢性高血糖为主,合并脂肪和蛋白质代谢紊乱为特征的综合征。主要症状为多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦和疲乏无力等,甚至伴有糖尿病酮症酸中毒。随着糖尿病病程的延长,易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统的慢性进行病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、其他特殊糖尿病及妊娠糖尿病4个部分。糖尿病是在遗传易感性基因因子的基础上,由于饮食、营养、免疫反应和病毒感染等因素作用下而发病,目前其病因尚不完全清楚。通常认为遗传因素和环境因素以及二者之间的相互作用是发生糖尿病的主要因素。 1Ⅰ型糖尿病的病因与发病机理 111遗传因素对糖尿病病因的遗传因素研究表明:糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性。Ⅰ型糖尿病的病因不明,其中遗传因素的作用是肯定的,但遗传的不是糖尿病本身,而是糖尿病的易感性,且在外界因素和体内环境的共同作用下,糖尿病才会诱发出来。与Ⅰ型糖尿病发病有关的是人类白细胞抗原(HLA)基因, HLA基因位于人类第6号染色体断臂上,共有HLA2 A、B、C、D (DR、DQ、DP) 6个基因位点HLA2 A、B、C为Ⅰ类抗原,正常时Ⅰ类抗原基因可在所用有核细胞表面(包括胰岛素β细胞表面)表达,参与细胞介导免疫。HLA2 D系列为Ⅱ类抗原,正常时只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达,胰岛β细胞 表面表达与自身免疫发病有关。研究表明[ 1 ]Ⅰ型糖尿病与DQB2 57位氨基酸是否为门冬氨酸以及DQA2 52是否为精氨酸有关, 80%～90%的Ⅰ型糖尿病患者中DQA2 52位精氨酸(Arg + )和DQB2 57位非门冬氨酸(ASP2 )有肯定的致病易感作用, DQA2 DQB S/S2 S基因型(即DQB2 52Arg +纯合子和DQB2 57 ASP2 纯合子)患病相对风险最高,但有地理上和种族间差异。Act on[ 2 ] 等对亚拉巴马的非裔美国妇女的研究显示HLA2 B41,DR的升高是Ⅰ糖尿病的独立危险因素。 112病毒感染流行病学及实验研究证明,与Ⅰ型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒及脑、心肌病毒等。病毒引起1型糖尿病患者的发病有以下4种方式: ①病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入β细胞,直接侵袭胰岛β胞,胰岛β细胞急性坏死,大量破坏,继之溶解,导致胰岛素分泌缺乏。②病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体进入胰岛β细胞,不立即发病,而长期滞留,使细胞生长速度减慢,寿命缩短,胰岛β细胞数量逐渐减少,胰岛素分泌缺乏。③病毒经过胰岛β细胞膜上的病毒受体进入细胞后,病毒感染HLA抗原易感基因 2 自身免疫及细胞因子,使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变,合成异常胰岛素。④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。 113化学物质对胰岛β细胞有毒性的药物和化学物质有四氧嘧啶、链脲佐菌素( STZ)戊双咪、苯丙噻二嗪、噻唑利尿酮以及吡啶甲硝苯脲等均可损伤胰岛β细胞,抑制胰岛素的合成与分泌。 2Ⅱ型糖尿病的病因与发病机制 211遗传因素Ⅱ型糖尿病的遗传方式与Ⅰ型糖尿病遗传不同,不存在特殊的HLA单型的优势,而具有很明显的家族性。一般认为糖尿病Ⅱ型属于染色体多基因隐性遗传,具有基础胰岛素分泌和基础胰岛素敏感性的异常,但目前对糖尿病Ⅱ型与胰岛素基因、胰岛素受体基因的相关研究尚未发现肯定的联系。裘卫仙[ 3 ]等用分子生物学的实验方法对Ⅱ型糖尿病患者的I NS基因进行检测,发现患者的I NS基因和正常人及其它患者相比有改变,提示胰岛素基因改变可能是Ⅱ型
第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素
·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】 糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉 尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。
2 型糖尿病的病因和发病机制
2 型糖尿病的病因和发病机制 2 型糖尿病占糖尿病患病人数的85%～90% ，它的发病机制不同于1 型糖尿病。2 型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗（主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低）和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足伴有或不伴有胰岛素抵抗，因此使得 2 型糖尿病临床表现为异质性特征，如患者的发病年龄不同，胖瘦不同，病情轻重不同，对各种治疗的反应不同。 一、遗传因素 呈家族聚集性，2 型糖尿病的家族聚集是很常见的。2 型糖尿病者，其父母亲发病率是85% ，三代直系亲属遗传率是46% ，同卵双生子患糖尿病的一致性为91% ，这说明 2 型糖尿病的病因中遗传因素的重要性90% 以上，故 1 型糖尿病与 2 型糖尿病在遗传因素和环境因素二方面均有明显的不同。研究证明 2 型糖尿病与HLA 无关。 二、环境因素 遗传因素决定糖尿病发生的易感性。环境因素可能促进糖代谢紊乱以至糖尿病的发生，其中最主要的可能是肥胖，饮食过量，体力活动减少。 1. 肥胖肥胖是2 型糖尿病发生与发展的一个重要环境因素。肥胖或超重的人比体重保持正常的人容易患糖尿病，这已成为公认的事实。肥胖及超重者绝大多数得的是 2 型糖尿病，它占全部 2 型糖尿病的50%～60% 左右。据统计，肥胖者糖尿病的发生率较正常体重者高4～10 倍，严重肥胖者可高达20 倍以上。因为肥胖者胰岛素受体有缺陷，表现为受体数量减少或者受体与胰岛素的亲和力下降，从而影响了胰岛素的调节血糖的作用，这样就使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，使血糖升高，发生糖尿病。肥胖患者在通过有效的手段减肥之后，胰岛素受体异常可以得到一定程度纠正，胰岛素调节血糖的作用也可随之恢复正常，从而能预防糖尿病的发生或使原有的糖尿病病情减轻甚至完全控制。也有一些患者无不良生活习惯，但也肥胖，这可能与遗传因素有一定关系。这类病人进行减肥治疗常难收到满意的效果。 许多研究发现肥胖患者的体型与 2 型糖尿病更具有相关性，而且与肥胖有协同作用。当患者腰围/ 臀围的比值，男性>0.90 、女性>0.85 （即向心性肥胖）时， 2 型糖尿病患者的危险性明显增高。若双亲中的 1 人或 2 人患糖尿病，则伴肥胖的个体发生糖尿病的危险性明显增高。 2. 摄食过多长期以来，饮食因素一直被认为与糖尿病发生有关。日常摄取高脂肪、高蛋白及低摄取的热量应该按照其标准体重及劳动强度来定。如果摄取过高的热量，活动量又比较少，则以脂肪的形式储存起来，故引起肥胖。 3. 体力活动体力活动减少是2 型糖尿病一个重要危险因素。在控制肥胖和年龄因素之后，缺乏或轻体力劳动者，糖尿病的发病率是中度和重度体力劳动者的 2 倍。 4. 其他因素婴儿期低体重。出生时及婴儿期体重反映了生命早期的营养不良，同时也影响内分
2型糖尿病的发病机制
2型糖尿病发病机理及糖尿病药物治疗 摘要: 2型糖尿病(T2D)是目前全世界增长最快的疾病之一, 2型糖尿病代表了一组异质性的疾病,在外围组织中胰岛素抵抗性存在差异,胰腺β细胞胰岛素分泌的破坏也存在差异,这两种异常存在交互作用。据目前的研究来看糖尿病的发病机制主要为胰岛素的绝对或相对不足和胰岛素抵抗，治疗药物也由此研究。根据其作用机理可将其治疗药物大致分为六类：胰岛素及胰岛素类似物、增强胰岛素敏感性药物、促进胰岛素分泌药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、新型降糖药物和传统中药。 关键词: 2型糖尿病发病机制治疗药物胰岛素α- 葡萄糖苷酶抑制剂中药治疗 1.2型糖尿病发病机理及其发展 2型糖尿病原名叫成人发病型糖尿病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病(DM 2)病理机制仍然有很多未知,有必要使用动物模型来完成不适合于在人身上进行的实验,DM 2的异质性也因研究动物模型的多样性得到体现。DM 2模型靠随机或诱导发病的机制不同来分类,而且两种动物模型是不同的,类似模型尽力模仿人类疾病,而内在模型倾向于解决疾病的特殊问题。关于使用哪种动物模型来做特定实验是靠多种因子来决定的,理想情况下,实验应当在几种不同模型中完成[1]。 1）2型糖尿病β细胞发育起始失败的表观遗传机制 子宫内生长障碍(IUGR)可能与成年后的2型糖尿病有关。异常的子宫内的代谢环境通过永久性地修饰易感细胞的基因表达来影响胎儿发育,基因表达改变在出生后一直存在,这说明了一种可见的遗传机制对转录起了改变作用。子宫胎盘的不足与IUGR胎儿和幼年兔子大脑和肝脏基因组DNA的低甲基化和高乙酰化有关系。这些发现与常常伴随胎儿发生障碍的锌缺失有关。IUGR兔子研究也说明不正常的宫内环境会诱导关键基因的表观遗传修饰,这些基因参与调节β细胞的发育,并且关系到染色质重塑到转录的抑制。怀孕的兔子每日蛋白限制会引起胎儿生长阻滞,与子代肝细胞糖皮质激素受体基因(GR)和PPARγ基因的低甲基化有关。现在认为这些表观遗传改变导致GR和PPARγ基因表达上升,未来研究将集中在阐明导致子代表观遗传修饰的机制[2]。 2）高血糖症和高胰岛素血症对胰腺星状细胞有激活和增殖效果,是2型糖尿病胰岛特异性纤维化的可能机制 2型糖尿病胰岛的纤维化是进展型β细胞丢失和丧失功能的主要原因。与胰腺星状细胞(PSC)激活和增殖相关的胰岛限制性纤维化的机制还没有探索透彻,研究人员主要研究了高血糖症和高胰岛素血症提供的胰岛特异性环境对培养的兔子PSC的激活和增殖是否有叠加效果。研究人员分别和同时用葡萄糖和胰岛素激活和增殖细胞,两种刺激都能启动PSC增殖和ERK 1/2磷酸化,并且可以叠加使用。用MEK抑制子U 0126阻滞ERK信号可以抑制葡萄糖和胰岛素诱导的ERK 1/2磷酸化和PSC增殖,葡萄糖和胰岛素诱导ERK 1/2磷酸化也可刺激结缔组织生长因子表达。因此,高血糖症和高胰岛素血症是两个关键有丝分裂因子,可以激活和增殖PSCs[3]。 3）广州中国妇女雌激素受体α基因多态性与2型糖尿病和血清脂浓度存在关联雌激素在2型糖尿病发病机理中可能十分重要。雌激素受体α基因(ESR 1)存在许多多态性,包括XbaI和PvuⅡ限制性酶多态性,它们可能涉及发病机理。为了确定ERX基因多态性是否与2型糖尿病和血清脂水平相关联,研究人员将299个2型糖尿病人同341个健康广州人进行比较,对照人群是51～70岁的男性和绝经后的妇女。在病例对照研究中,PvuⅡ有显著差异,XbaI则没有。但是分为男性和女性时,女性PvuⅡ基因型存在显著差异,男性则没有。Pvu Ⅱ变异体在2型糖尿病发展中的效果与年龄成正比。而且,在健康妇女中PvuⅡ基因型与血中葡萄糖和血清脂浓度存在关联。结果表明ESR 1的PvuⅡ多态性提高了中国广州妇女对2型糖尿病的易感性,ESR 1变异体也许还影响血清脂代谢,这可能是联系ESR 1与2型糖尿病的一
糖尿病病因及发病机制
培训记录 时间： 地点：主讲人：参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病I型的病因中遗传 因素的重要性为50%而在糖尿病U型中其重要性达90鸠上，因此引起糖尿病U型的遗传因素明显高于糖尿病I型。 2、精神因素近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25 岁至75 岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素B细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：I型糖尿病----- 人类第六对 染色体短臂上的HLA-D基因损伤；U型糖尿病一胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。
糖尿病的发病机制和治疗
糖尿病足发病机制与治疗研究进展 作者:作者：刘继前作者单位：100078 北京中医药大学东方医院胸心血管外科来源：医学期刊 / 医 药科学综合收藏本文章 【关键词】糖尿病足；病机；治疗；综述 近年来，世界各国糖尿病患病率急剧增高，2000年全球已经超过1.75亿人。这还不包括大量糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)者。糖尿病足溃疡与坏疽是糖尿病患者致残致死的重要原因，是许多国家非外伤截肢的首要原因。西方国家中，5%～10%的糖尿病患者有不同程度的足溃疡，截肢率为1%。糖尿病患者的截肢率是非糖尿病患者的15倍。糖尿病足使患者的生活质量严重下降，而且治疗相当困难，治疗周期长，医疗费用高，给患者和社会带来了沉重的负担［1］。近些年来，西方国家加强了对糖尿病足的研究。这对于预防足溃疡的发生和避免截肢有重要意义［2］。 1 糖尿病足的发病机制 糖尿病性肢体缺血症的病理生理变化是由于代谢紊乱所引起的血管病变及神经系统的功能障碍，加上糖尿病免疫功能受损，易于发生感染。 1.1 足底压力的变化动态足底压力异常增高与糖尿病足底溃疡的发生明显相关，足底压力增高作为足溃疡的预测因子，具有很高的特异性，两者相关的可能机制为：(1)足底压力异常增高，机械压力直接破坏组织。(2)压力增加使足底毛细血管闭塞，局部组织缺血、破坏。(3)反复、持续的机械压力使组织发生无菌性、酶性自溶。但是足底压力增高并不一定发生溃疡。类风湿关节炎患者由于关节活动受限，累及足部时也可出现高足压，但并不出现足溃疡。只有在合并周围神经病变的糖尿病患者，由于感觉神经受损使足部保护性感觉丧失而形成无知觉足，不能察觉早期、轻度的足损害，使损害得以继续发展，最终导致足溃疡的发生［3］。 1.2 血管病变 1.2.1 大血管病变：大血管病变是指大、中动脉病变而言，主要发生于腹主动脉、心脑和肢体主干动脉。对由于血管病变所引起的糖尿病性肢体缺血症，临床上多称为糖尿病动脉闭塞症［4］。其原因与内分泌异常、微量元素平衡失调、代谢紊乱所致血管内皮损伤、血液流变学异常、凝血机能亢进和抗凝血机能低下及血小板黏附、聚集、释放反应和促凝活性增强以及前列环素(PGI2)合成减少和血栓素(TXA2)生成增多等因素有关。 1.2.2 微血管病变：毛细血管基底膜增厚是糖尿病性微血管病变的特征性变化。管腔缩小，内膜粗糙，血管弹力和收缩力降低，血流不畅，致使组织缺氧，血黏度增高，红细胞
二型糖尿病的发病机制
二型糖尿病的发病机制 临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 糖尿病的早期症状，糖尿病（di是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。 二型糖尿病发病机制： 人体在高血糖和高游离脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗（IR）、胰岛素分泌受损和糖尿病血管病变。由此可见，氧化应激不仅参与了2型糖尿病的发病过程，也构成糖尿病晚期并发症的发病机制。氧化应激与糖尿病相互促进,形成一个难以打破的怪圈。 胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS 大量生成和氧化应激，也激活应激敏感信号途径，从而又加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示，ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实，ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。 β细胞也是氧化应激的重要靶点β 细胞内抗氧化酶水平较低，故对ROS较为敏感。ROS可直接损伤胰岛β细胞，促进β细胞凋亡，还可通过影响胰岛素信号转导通路间接抑制β细胞功能。β细胞受损，胰岛素分泌水平降低、分泌高峰延迟，血糖波动加剧，因而难以控制餐后血糖的迅速上升，对细胞造成更为显著的损害。 2004年Ceriello教授提出共同土壤学说，即氧化应激是胰岛素抵抗（IR）、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础，2004年是学说，2009年已经成为了不争的事实。
糖尿病——病因及发病机制
糖尿病是复杂的，经常为多种因素共同作用引起发病。一、遗传：在部分糖尿病人中明确有遗传因素影响发病，例如在双胎中一例发生糖尿病，另一例有50％的机会发病。如为单卵双胎，则多在同时发病。据统计，假如父或母患非胰岛素依赖型糖尿病，子女发病的危险率约为10－5％，如父母均患非胰岛素依赖型糖尿病，则子女的发病危险率更高。如一兄弟发生非胰岛素依赖型糖尿病，则其他兄弟的发病危险率为10－15％。但胰岛素依赖型糖尿病人的子女中非胰岛素依赖型糖尿病的发病率并不高于一般人群。已证实胰岛素依赖型糖尿病与特殊的HLA有关，危险性高的有DR3；DR4；DW3；DW4；B8；B15等。现在多认为部分糖尿病系多基因遗传疾病，不是由某个基因决定的，而是基因量达到或超过其阈值时才有发病的可能。二、病毒感染：许多糖尿病发生于病毒感染后，例如风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、腺病毒等，可能与病毒性胰岛炎有关。当然是每例病毒性感染均发生糖尿病。三、自家免疫：部分糖尿病人血清中发现抗胰岛β细胞抗体，给实验动物注射抗胰岛β细胞抗体可以引起糖耐量异常，病理检查也可看到胰岛中有淋巴细胞和嗜酸细胞的浸润等现象。也有报导在胰岛素依赖型糖尿病发病早期用免疫抑制治疗可得到良好效果，甚至“痊愈”。四、继发性糖尿病：如破坏了大部分胰岛组织的胰腺为和胰腺纤维束性变，肾上腺皮质功能亢进、功能性垂体腺瘤，嗜铬细胞瘤等均可引起继发性糖尿病，即症状性糖尿病。长期服用双氢克尿塞、皮质激素、肾上腺能药物等均可能导致或促使糖尿病加重。某些遗传性疾病如下Turner综合征等也容易合并糖尿病。五、其它诱因（一）饮食习惯：与高碳水化合物饮食无明显关系，而与食物组成相有关，如精制食品及蔗糖可使糖尿病的发病率高。由流行病学分析，高蛋白饮食与高脂饮食可能是更重要的危险因素。（二）肥胖：主要与非胰岛素依赖型糖尿病的发病有关，肥胖是食物的热量超过机体的需要所致。过量进食可引起高胰岛素血症，而且肥胖者胰岛素受体数量减少，可能诱发糖尿病。
2型糖尿病的发病机制
2型糖尿病的发病机制 文章目录*一、2型糖尿病的发病机制1. 2型糖尿病的发病机制是什么2. 2型糖尿病的发病原因3. 2型糖尿病的症状是什么*二、2型糖尿病吃什么药*三、2型糖尿病要注意什么 2型糖尿病的发病机制 1、2型糖尿病的发病机制是什么2型患者的发病并非因自身免疫β细胞破坏所致,主要在基因缺陷基础上存在胰岛素抵抗和 胰岛素分泌障碍二个环节。多数学者认为胰岛素抵抗系原发异常,但很可能是二者均需存在,只是表现先后,轻重不一而已。可以分为三期: 第一期,有胰岛素抵抗和高胰岛素血症,血浆葡萄糖得以维 持正常;其表现是血糖正常但血脂异常。 第二期,胰岛素抵抗加重,虽有高胰岛素血症,但胰岛素愈高,受体愈不敏感,形成恶性特征,虽有高胰岛素血症,仍出现餐后高 血糖症;其表现为空腹血糖正常但餐后血糖高于正常。 第三期,胰岛素抵抗仍存在,但胰岛素分泌降低,导致空腹高 血糖症。胰岛分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而进一步恶化。餐后及空腹血糖均增高。 所谓的胰岛素抵抗:血液中的胰岛素高,血糖本应进入细胞 被利用或者合成为糖原,但血糖不进入细胞,这就是胰岛素抵抗。 在2型患者的胰腺中发现有淀粉样物质沉积。,正常时胰淀
素与胰岛素共同贮存在分泌颗粒中,在胰岛素促分泌剂的刺激下与胰岛素同时分泌。在动物实验中,胰淀素可导致胰岛素抵抗。 2、2型糖尿病的发病原因 2.1、遗传因素 糖尿病具有家族遗传易感性。但这种遗传性尚需外界因素的作用,这些因素主要包括肥胖、体力活动减少、饮食结构不合理、病毒感染等。 2.2、肥胖因素 肥胖是糖尿病发病的重要原因。尤其易引发2型糖尿病。特别是腹型肥胖者。其机理主要在于肥胖者本身存在着明显的高胰岛素血症,而高胰岛素血症可以使胰岛素与其受体的亲和力降低,导致胰岛素作用受阻,引发胰岛素抵抗。 2.3、活动不足 体力活动可增加组织对胰岛素的敏感性,降低体重,改善代谢,减轻胰岛素抵抗,使高胰岛素血症缓解,降低心血管并发症。因此体力活动减少已成为2型糖尿病发病的重要因素。 2.4、饮食结构 高脂肪饮食可抑制代谢率使体重增加而肥胖。肥胖引发2型糖尿病常年食肉食者,糖尿病发病率明显高于常年素食者。主要与肉食中含脂肪、蛋白质热量较高有关。 2.5、病毒感染