流行病学 病例对照研究

第六章病例对照研究Case-control study

一、病例对照研究的概述

以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异。

病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所以又称为回顾性研究（Retrospective study）。

经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联，但不一定是因果联系。因为病例对照研究开始时，疾病已经发生，通过回忆过去的暴露情况来确定所研究的暴露因素与疾病之间是否存在关联，只能就是否具有统计学意义作出判断。

病例对照研究的特点:

1.在疾病发生后进行；

2.研究对象按是否发病分组；

3.回顾性研究；

4.由果及因；

5.分析的是暴露水平

病例对照研究的适用情况：

1.疾病较少见而暴露较常见，如肺癌与吸烟的关系。

2.当暴露与疾病均罕见，如暴露引起发病的可能性较高时。如肝癌与氯乙烯关系的研究。

3.对一些潜伏期长的慢性病，如肿瘤、心脑血管疾病等。

二、病例对照研究的设计种类

（1）成组病例-对照研究（病例与对照不匹配）

在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。

（2）匹配的病例-对照研究（病例与对照匹配）

又称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。

匹配分为成组匹配与个体匹配：

①成组匹配（category matching）或频数匹配（frequency matching）:匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。

②个体匹配（individual matching）: 以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。1:1,1:4

③配比的目的：在于控制混杂因素的作用。

④配比过度（over matching）：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为配比过度。

匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配！

有几种情况不应进行匹配：

①研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配。如吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，如果研究吸

烟与心血管病的病例对照研究中，按血脂水平将病例与对照配对，则吸烟与疾病的关联消失。

②与可疑病因有关的因素不应匹配。如避孕药的使用与宗教信仰有关，不应将宗教信仰作为匹配因素。

③可能是疾病的某一危险因素。如在研究吸烟与肺癌的病例对照研究中，家族史不能作为匹配因素。

病例对照研究的衍生类型

1、巢式病例对照研究（nested case control study）

2、单纯病例研究（case only study or case series study）

巢式病例对照研究：

1、确定某一人群作为研究队列

2、收集队列内每个成员的相关信息和生物标本

3、随访一段预定时间

4、确定随访期间内发生的所研究疾病的全部病例组成

5、用危险集抽样为每个病例抽取一定数量对照构成对照组

6、抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要的检验

7、做统计分析计算暴露率和OR

8、获得研究结果并做出结论

三、病例对照研究的步骤

（一）复习文献，提出假设

1.查阅现已知的或现已有线索（可能的、可疑的）的危

险因素或暴露因素。

2.目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了

解了些什么，其发展阶段如何？

3.前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如

病例及对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？

4.根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响

因素等，在研究之前提出一个病因假设。（二）提出研究计划或设计

1.首先要明确研究的目的及理由。

2.本研究预备达到上述目的，所需要的数据是什么。

3.病例组及对照组的来源及选择方法、确定病例及对照

的标准。

4.调查病例与对照的时间、地点、方法

5.样本含量的估计

6.设计调查表

7.其他问题，包括协助问题、完成时间、资料分析等。

（三）病例对照研究的实施

★病例的选择：

（1）对疾病的规定：

①尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人的工作比较。

②需要自订标准时，注意均衡诊断标准的假阳性率及假阴性率的高低，宽严适度。如有定量指标时，一般要求诊断标准落在病人与非病人分布曲线的交叉点上。

（2）对病例其它特征的规定，如性别、年龄、民族等。其目的是控制外部因素即非研究因素，以增强两组的可比性。在选择病例时有三种不同的情况，即新发病例、现患病例与死亡病例。

★对照的选择

（1）对照最好是全人群的一个无偏样本；或者是产生病例的源人群source population中全体未患该病者的一个随机样本。（2）对照一定是未患所研究的疾病，如有可能，应尽可能排除亚临床或处于潜伏期的疾病。

（3）对照可为不健康者，但所患疾病病因不应与所研究疾病的病因相同。

（4）注意研究因素以外其它因素的均衡性。

（5）无应答者事先要有统一合理的更换办法，慎重处理。

实际工作中的对照来源主要有：

（1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；

（2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；

（3）社会团体人群中的非该病病例或健康人；

（4）社区人口中的非病例或健康人群；

（5）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。

对照匹配的选择：

（1）如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配的方法。

（2）根据提供研究用的病例的数量。如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，例如10～20例，则选择个体匹配方法。

（3）以较小的样本获得较高的检验效率，采用个体配比设计。如1：R（或1：M）的匹配方法，R值越大效率越高。一般来讲，1：1配对的效率为1，1：2时为1.3，1：3时为1.5，1：4时为1.6，随着R值的增加效率也在增加，但增加的越来越少，而工作量却增大了。

（四）样本含量的估计

决定因素：

1、人群中暴露者的比例。如人群中吸烟的比例。比例↑→样本量↓

2、假定暴露造成的相对危险度（RR）或OR 。可通过既往研究或查阅文献获得。RR↑ → 样本量↓

3、要求的显著性水平，即第一类错误α。α↓ → 样本量↑

4、要求的把握度，即1-β。1-β↑ → 样本量↑。

需要注意的是：首先，所估计的样本含量并非绝对精确的数值，因为样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的。其次，应当纠正样本量越大越好的错误看法。样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担、费用。

（五）资料的收集

因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。 因素的规定：调查前有明确的规定。

因素的收集和测量：病例组与对照组的调查项目相同。

最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定量的指标更好。 资料收集方法

（1）询问：包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。 （2）查阅记录：包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。

（3）测量：包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。 （4）现场观察：根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息 （六）整理与分析 资料的整理

1. 原始资料的核查：对所收集的资料要经过核查、修正、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能的完整和高质量。 2．原始资料的分组、归纳，或编码输入计算机。数据的分析 数据的分析 1．描述性统计

（1）描述研究对象的一般特征：描述研究对象人数及各种特征的构成，例如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。

（2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。对确有统计学显著差异的因素，在分析时应考虑到它对其他因素可能的影响。 2. 统计性推断

（1）将资料整理成表格形式；

（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验；→ 即回答E 和D 是否有联系？ （3）估计暴露因素疾病之间的联系强度；

（4）结果解释。 → 可能存在哪些偏倚？得出什么结论？ ★不匹配或成组匹配的资料分析：

显著性检验：

)

)()()(()()(2010122

d c d b c a b a t bc ad n n m m t bc ad ++++-=

-=χ )

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t

bc ad n n m m t t bc ad ++++--=

--=χ校正公式

关联强度的概念及计算： ① 相对危险度（RR ）的概念：

也称相对危险性（Relative Risk ）、危险比（Risk Ratio ）、率比（Rate Ratio ），三个英文简称正好相同，为RR ，为暴露组的发病率或死亡率与非显露组的发病率或死亡率之比值。它说明暴露组发病或死亡的概率或危险性是非暴露组的多少倍。公式表示： RR=I e /I 0 病例对照研究一般缺乏暴露与非暴露的总体人数，不能直接计算发病率或死亡率，故不能直接计算RR 值，只能通过计算比值比OR 来估计RR 。

②优势比（odds ratio,OR)：是表示因素与疾病联系程度大小的指标。表示病例组某因素的暴露比值与对照组该因素暴露比值

不匹配或成组匹配病例对照研究资料整理模式表 暴露 病例组 对照组 合计 有 a b a+b=n 1 无 c d c+d=n 0 合 计

a+c=m 1

b+d=m 0

a+b+c+d=t

吸烟与肺癌关系的病例对照研究

暴露史 病例组 对照组 合计 吸 烟 68(a) 49(b) 117(n 1) 不吸烟 40(c) 59(d) 99(n 0) 合 计

108(m 1)

108(m 0)

216(t)

01

.0,73.6)

4959(4968)(4059)(4068(216

)49405968(22

<=++++?-?==P χ

之比。

在病例对照研究中病例组暴露比值为：（a/（a+c ））/（c/(a+c)）= a/c 对照组暴露比值为：（b ／（b+d ））/（d ／（b+d ））=b/d 优势比OR=病例组暴露比值/对照组暴露比值=(a/c)/(b/d)=ad/bc

对罕见病（疾病率小于5%）来说，OR ≈RR ，推导如下： 在总体里，不论暴露组或未暴露组，患病者的人数都远远少于未患病的人数，所以在总体内，A+B → B ，C+D → D ，于是

以本例资料为例，

这个结果说明吸烟者患肺癌的危险性为不吸烟者的2.05倍。

OR 的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。 OR ＞l 说明疾病的危险度增加，叫做“正”关联； OR ＜1说明疾病的危险度减少，叫做“负”关联。

OR 95%可信区间(CI )的估计：Woolf 自然对数转换法 OR 95%CI=OR (1±1.96/丆x2)

意义：是否包括１在内

★ 配比资料的分析： 以1:1配对病例对照研究资料为例

分析步骤与成组资料相同，只是整理及计算有其特点，有其特定的专用公式。 分析模式： 举例

OC 与子宫内膜癌1:1配对分析 病 例

对照 —————————————— 合计

服OC 不服OC χ２

＝（29-3-1）2

/（29+3）=19.53 P< 0.005 服OC 27 3 30 OR= 29 / 3 = 9.67 不服OC 29 4 33 OR 95%CI=3.54~26.45 合计 56 7 6 病例对照研究的优点： 1、特别适用于罕见病的研究。

2、省力、省钱、省时间，易于组织实施。

3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系

4、不仅可用于病因探讨，而且可广泛用于其它方面。

病例对照研究的缺点：

1、不适于研究人群暴露比例很低的因素。

2、选择研究对象时，难以避免选择性偏倚。

3、暴露和疾病的时间先后常难以判断。

4、获取既往信息时，难以避免信息偏倚。

5、不能计算发病率和相对危险度。

四、病例对照研究的偏倚及其控制： （一）选择偏倚（selection bias ）：

由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生于研究的设计阶段。 1. 入院率偏倚（admission rate bias ）也叫 Berkson 偏倚

设计阶段尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度。 2. 现患病例- 新发病例偏倚（prevalence －incidence bias ）又称奈曼偏倚（Neyman bias ）

调查时明确规定纳入标准为新发病例，或有可能做队列研究，同时将暴露程度、暴露时间和暴露结局联系起来做结论，可减少偏倚程度。

3. 检出症候偏倚（detection signal bias ）也称暴露偏倚（unmasking bias ）

病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度，而产生的系统误差。如果延长收集病例的时间，使其超过由早期向中、晚期发生的时间，则检出病例中暴露者的比例会趋于正常，偏倚因此得到纠正。

4. 时间效应偏倚（time effect bias ）

OR

BC

AD

D C B A D C C B A A RR ==≈++=

//)/()/(05

.2494059

68=??=OR

在调查中尽量采用敏感的疾病早期检查技术，或开展观察期充分长的纵向调查，则可以尽可能地控制时间效应偏倚。（二）信息偏倚（information bias）

信息偏倚又称观察偏倚（observation bias）或测量偏倚（measurement bias），是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。

1.回忆偏倚（recall bias）

选择不易为人们所忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术，将有助于减少回忆偏倚。

2.调查偏倚（investigation bias）

尽量采用客观指征，选择合适的人选参加调查，认真做好调查技术培训，采取复查等方法做好质量控制，检查条件尽量一致，尽量在同一时间内由同一调查员调查病例和对照，使用的检查仪器应精良，使用前应校准，严格掌握试剂的要求等均可望减少偏倚。

（三）混杂偏倚（confounding bias）

在设计时利用限制和配比的方法；资料分析阶段采用分层分析或多因素分析模型处理，可适当控制混杂偏倚。

合格的病例对照研究应具备的条件

（一）有对所研究问题的阐述：研究的目的和假设是什么？

（二）抽样方法的阐述，样本含量的确定。

（三）病例来源，病例的诊断方法，是否新发病例或现患病例，病例的除外条件是什么？匹配的信息。

（四）对照的来源，病例和对照的诊断程序是否一致？对照的除外条件是什么？

（五）资料收集方法，暴露的信息（强度和时间），收集资料时是否用盲法？

（六）关于应答率的阐述？

（七）关于混杂变量的信息，处理混杂的方法。

（八）关于其他偏倚的信息。

（九）分析方法的描述，统计学检验结果的表达方式是否完整，有无可信区间？

（十）结论是什么？真实性如何？

三种流行病学研究方法的比较