化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求.

May.2009，Vol.6No.5

化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求

王海学王庆利孙涛

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100045）

【摘要】注射剂产品在临床使用的风险性较高，技术研发单位需足够重视其安全性研究和评价。临床前研

究中需考虑进行必要的毒性实验以支持注射剂申请进入临床，并重视上市的风险评价。

【关键词】注射剂；临床前；安全性

国内近年出现了多起注射剂临床使用的安全性问题，量效关系、暴露量、安全范围，进而为其进入临床试验或上这引起国家药监部门的高度重视。为此，国家食品药品监督市提供安全性支持信息。考虑到药品风险评价的系统性，非管理局（以下简称“国家药监局”）要求逐步加强对注射剂的临床安全性评价中应：①密切结合药学和临床信息考虑；②风险控制要求，其中加强科学技术评价是风险控制的重要密切结合药效学、药代动力学等信息考虑；③进行规范的毒环节之一。国家药监局近几年已经开始对注射剂的安全性性试验研究和结果分析评价；④具体问题具体分析[1]。例如评价开展了调研和技术交流，希望能够进一步完善注射剂对创新药注射剂和仿制药注射剂的非临床安全性评价中关的技术研究要求和安全性评价方法。注的侧重点会有所不同，前者需要关注系统的毒性试验研

注射剂中的主药、辅料、杂质等通常可直接入血，其暴究信息，而后者可重点关注关键性的毒性试验信息。下面将露量和绝对生物利用度高，因此注射剂与其他剂型比较，更具体讨论几种常见的注射剂风险评价内容。

需加强安全性的技术要求和风险控制。注射剂的安全性评

价包括药学、非临床和临床专业评价，其中非临床安全性评2具体注射剂非临床安全性评价的关注要点价的作用主要在于：有助于进一步加强药学质量控制，如处2.1创新药物

方组成、剂型选择、杂质限度等；预测初次进入人体试验用创新药物注射剂由于主药的安全性是未知的，制剂中药的安全性；探索风险产生原因、机制和控制措施。注射剂的杂质或其与辅料（即与辅料的相互作用的影响）的安全性非临床安全性评价是在剂型选择的必要性与合理性得以满也可能是未知的，因此其非临床安全性评价中需全面评价足的前提下，密切结合药学质控而采取的必要的非临床安其系统的毒性试验并研究其毒性结果。常规的毒性试验研全性评价，以达到尽可能控制产品上市的安全性风险。究可包括：安全药理学、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、生

殖毒性、致癌性、特殊安全性、毒代动力学、附加的毒性试

1注射剂非临床安全性评价的总体考虑验（如免疫毒性、光毒性、皮肤毒性、肾脏毒性）。毒性试验研

注射剂非临床安全性评价中需分析具体注射剂产品的究中应结合临床研究计划，尽量采取与临床试验类似的给风险因素，根据其风险产生原因考虑技术研究要求。非临床药方案，严格执行GLP规范，并进行科学合理的研究、结果安全性评价的常规关注点为评估注射剂的毒性反应性质、分析与评价。毒性试验设计应采用临床拟用的注射途径，如作者简介：王海学，男，博士后，副主任药师。主要从事新药临床前药理毒理技术审评，

负责抗肿瘤化学药和生物制品的技术评价工作。Email：wanghx@https://www.360docs.net/doc/8413975921.html,

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中国执业药师

静脉给药（推注、滴注）、肌内注射、皮下注射等。静脉推注可快速产生需要治疗的药物浓度，但静脉滴注可维持较长的药物治疗时间，两种静脉给药途径的药物暴露量和暴露时间是不同的，因此风险程度也不同。应考虑非临床给药方法与临床给药方法的相关性。

申请进入临床试验的新药安全性评价需考虑[1]：试验结果提示的新药潜在毒性及其靶器官、量效关系、时效关系、严重程度和可逆性等，评估毒性反应与药效反应之间的安全范围，建议采用暴露量推算安全范围以提高非临床预测价值，并进一步评价研究结果能否支持新药进入临床试验，临床的安全性控制措施等评价，以包括对临床拟定适应证、预测新药的潜在风险效益比。2.2

改变给药途径

度是否增加，是否出现新的毒性；如果毒性增加或出现新的毒性，应综合判断风险是否能被接受。临床试验方案中应针对新的毒性反应及其毒性靶器官给予特别监测。2.3

特殊注射剂

目前新的注射类型产品不断增加，如脂质体、微球、微乳等。该类产品开发目的通常为：理论上可能延长药物与靶组织或细胞作用的时间，并选择性地浓集定位于靶组织或器官，以改善疗效或减轻全身毒性。该类产品在安全性评价中首先关注特殊注射剂与原剂型的药代动力学改变的差异，然后考虑后续毒性试验研究及其结果评价[3]。考虑到此类注射制剂的质量和活性成分受处方和工艺的影响较大，可引起活性成分的形态、粒径大小、分布等差异，从而引起药物在体内分布和消除的差异，因此安全性评价同时需特别关注药学研究的质量可控性。评价中还需要考虑静脉给药引起的严重刺激性、新辅料的毒性、新杂质或新降解产物的毒性。

该类产品与普通注射剂比较，可引起PK参数和组织分布的较大改变，如网状内皮系统摄取药物成分增加，血液中药物维持时间延长。这些药物体内过程的改变可引发安全性的改变，如限制性毒性改变或增强，或可能会产生新的毒性，尤其是当组织分布出现一些明显变化时。同时也会引起药效学的改变，如药效作用增强，尤其当毒性反应降低时可增加给药剂量以提高疗效。

药代动力学试验应开展与原制剂比较的体内过程研究，如Cmax、AUC、CL和组织分布、代谢情况、PK/PD的研究。毒性试验应主要考察体内过程改变可能引起的新毒性，考察特殊注射剂是否产生了新的毒性靶器官、毒性反应的程度是否增加、是否可恢复及其与给药剂量或暴露量的关系。有时需针对预期出现的新毒性进一步开展针对性的试验研究。

例如国外目前研发较多的多柔比星脂质体注射剂DOXIL[4]，它在动物的药代动力学研究显示：与盐酸多柔比星相比，脂质体注射剂具有很高的AUC，而且清除速率较低，分布容积较小。静脉内注射相等剂量的DOXIL和盐酸多柔比星后，DOXIL组动物的多柔比星血浆浓度是盐酸多柔比星组的2000倍。组织分布研究显示：单次给药后DOXIL组的正常大鼠心脏的多柔比星峰浓度比盐酸多柔比若进一步测定游离型的多柔比星药物浓度，星组的低24%。

则DOXIL的血清药物浓度会更低。本品在后续的毒性试验研究显示：兔体内试验结果显示，脂质体组的心脏毒性低；大鼠和犬的重复给药试验中，脂质体组的毒性反应减轻。该案例提示特殊注射剂的药代动力学和组织分布研究结果对其后续安全性试验和评价有重要参考价值。

有些上市的非注射剂品种拟定开发为注射剂型，其开

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发目的多是：提高临床疗效或缩短起效的时间，特别是对于危重和不宜或不能口服的患者；改善药物的生物利用度，避免首过效应等；减少对胃肠道的直接刺激等目的。此类注射剂开发的风险在于：药物在体内的暴露量、组织分布可能改变，也可能形成新的代谢产物；注射部位用药的可能局部性刺激；注射剂辅料、杂质、降解物等可能引起的安全性担忧。

该类品种的安全性评价应首先考虑改变为静脉给药途径后药物体内行为的改变，然后根据药代动力学研究结果进一步考虑后续安全性研究要求和结果评价[2]。如果原制剂与注射剂的体内暴露量和其代谢物相似，则新注射剂的安全性风险可能不会明显增加；若注射剂静脉给药后出现了新的代谢产物或代谢产物含量增加，新注射剂的安全性则评价中还需要考虑静脉给药引起的严重刺激性、可能增加。新辅料的毒性、新杂质或新降解产物的毒性。

药代动力学研究应考虑原制剂与注射剂比较的体内过程变化，如血药峰浓度（Cmax）、血药浓度－时间曲线下面积（AUC）、清除率（CL）和组织分布、

代谢情况、药代动力学/药效动力学（PK/PD）的研究。毒性试验研究应结合原给药途径已有的安全性信息，合理设计与原途径比较的毒理试验（包括毒代动力学试验），结果评价应考虑注射剂是否产生了新的毒性靶器官，毒性反应的程度是否增加、恢复性及其与给药剂量或暴露量的关系。具体试验可包括：安全药理单次给药毒性、重复给药毒性、注射剂特殊安全性，同时学、

针对可能使用的新辅料，以及可能出现的新杂质或新的降解产物开展必要的附加毒性试验。

申请进入临床试验的安全性评价需结合口服给药的非临床和临床研究信息、注射给药的研究结果、临床适应证情况进行综合分析，具体可包括：立题合理性和临床定位；药代动力学和药效的改变是否提示临床益处；毒性反应的程

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2.4杂质的安全性风险评价需要对辅料本身进行相关毒性试验以评价其安全性。辅料

对于创新药物而言，受试样品本身可能会包含一定种的毒性试验研究可参照新药的毒性试验要求进行。安全性类与数量的杂质。注射剂中的杂质可随药物直接入血，如果研究应提供针对辅料的安全范围要求，并考虑与药物的相在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即互作用等。辅料的安全性研究和评价有以下考虑[5]：①新药使有些杂质的含量超出了相关的质控限度，仍可认为该杂开发时可在动物试验中增加辅料组一并对新药用辅料进行质的含量已经通过了安全性的验证。如果杂质在正常的制考察。②若辅料已有人用信息可以替代一些或全部非临床备工艺所允许的限度范围外，且杂质的安全性信息较少，此安全性资料，可根据具体研究资料的信息评价减免某些安时除根据相关杂质技术研究指导原则评价外，可能需借助全性研究内容。③对于某一药物，应结合辅料及其预期使用药理毒理研究以及后续的临床试验进一步确定杂质安全性等具体情况进行分析，改变或减少上述某些试验可能是合及其限度。通过详细的安全性试验证明已有的杂质限度是理的。例如一些用于挽救生命的药物，对其所用的新药用辅安全的。具体研究可参照《化学药物杂质研究技术指导原料可简略要求或可在批准临床试验或上市后完成相关试则》进行相关研究。国际上ICH也出台了杂质的毒性试验验。④如果现有资料不能完全支持拟用情况，将需要提供附Q3A(R)和

Q3B(R)，EMEA的《遗传毒性杂质限度指导原加的安全性资料。使用新药用辅料的预期状况（如用于儿科则》，这些指导原则均对杂质的安全性研究有所阐述。患者）可能影响到对毒理学资料的要求。辅料的非临床安全

对于仿制药而言，如果研制产品中杂质的含量超出了性研究和评价将根据以上具体情况进行研究与分析。国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有

的新杂质，则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要

时应进行相关的安全性试验；如果国家标准中未规定杂质3注射剂安全性试验应遵循的技术法规

的限度，研制产品的杂质含量不能高于已上市的同品种的前文已对注射剂的安全性试验内容进行了描述。对于杂质实测值，杂质种类也不得增加，否则也需要分析杂质的拟定开展的注射剂安全性试验，其试验要求应遵循国家局安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。已颁布的相应技术指导原则，如《化学药物一般药理学研究如果难以获取上市产品进行质量对比研究，同时国家药品技术指导原则》、《化学药物急性毒性试验技术指导原则》、标准尚需完善，则仿制产品质量研究应按照创新药物的技《化学药物长期毒性试验技术指导原则》、《化学药物刺激术要求，具体可参照《化学药物杂质研究技术指导原则》和性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》、《化学药物非临床国际上通用的技术指导原则。此外，也可以根据已有的标准药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物遗传毒性研究制订相应的杂质限度。若因为工艺或处方的不同导致在研技术指导原则》、《化学药物生殖毒性研究技术指导原则》。产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，仿制产品中或同时也可参考国际ICH、FDA、EMEA对非临床安全性试验在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质的试验指南，附加实验也需遵循相应技术指导原则，如免疫实测值，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量毒性、杂质毒性、毒代动力学试验的技术研究要求。降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则应做必要值得说明的是，刺激性、过敏性和溶血性试验是国内的安全性研究。注射剂仿制药和化药五类注射剂评价的主要安全性内容，

支持杂质限量确定的毒理学研究方法：若新药及其制试验应参考《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术剂质量标准中的杂质限量不符合常规杂质毒性限量（FDA、指导原则》。目前该试验研究的存在问题较多，如在体外试ICH、EMEA）或依据不足，可通过对含杂质的样品进行毒性验的药物浓度、体内试验的给药剂量和给药体积、组织病试验，评价其安全范围。试验中可采用的受试物质包括：用理学检查、过敏性试验的对照选择中均存在问题。建议试化学方法合成该杂质或使用含有杂质的样品，也可以使用验中应关注受试药物浓度是否不低于临床拟用浓度，同时杂质含量高的早期研究样品。毒性试验常规需进行2种动注意给药次数、容积、速度等对试验结果的影响。另外，物（即啮齿和非啮齿类动物），至少2周的毒性试验。杂质限也应重视刺激性试验的病理组织学检查和过敏试验阳性对量评价时应考虑达到临床用药剂量的足够倍数。照组的试验结果。试验结果若出现阳性结果时，建议采用已

2.5注射剂辅料的安全性上市的同类药物进行对比研究，根据对比研究的结果和已

注射剂研发中若采用了新辅料，或其他给药途径药物上市药物的临床应用情况，分析和判断其阳性结果的临床辅料改变为注射用辅料，或注射剂辅料的用量超过常用范安全风险和可接受性。

围时，非临床安全评价除考虑制剂的相关安全性信息外，还（下转第53页）33药品审评

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来立信（100ml∶0.1g；100ml∶0.2g，浙江新昌药厂）：静脉肝素钠易并发出血，故每次用药前需测定凝血时间；注滴注速度每100ml至少60分钟。射部位可见局部刺激、疼痛、血肿等症状；长期使用可出现肝

丽珠强派（0.1g；0.2g；0.3g，丽珠集团）：滴注时间为每素耐受，血小板减少，骨质疏松等不良反应。

100ml至少60分钟。肝素钙的不良反应基本同肝素钠，但不会减轻细胞间毛

以上情况供参考。细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，可减少出血。注射局部疼痛刺激也比肝素钠轻。

肝素钠、肝素钙的代谢途径是否有区别？在肾病综合征（NS）的抗凝治疗中肝素主要通过与抗凝它们对儿科肾病综合征的病人，哪个是更好的选择？血酶Ⅲ（ATⅢ）结合抑制多种凝血因子发挥抗凝作用。此外，

肝素与白蛋白均为负电荷物质，两者电荷相斥，故可减少NS

李玉珍：小儿肾病综合征是由多种病因和多种病理类型的尿蛋白排除。

引起的肾小球疾病中的一组综合征。典型临床表现为大量蛋目前临床大多用低分子肝素钙，分子量小，皮下注射生白尿、低蛋白血症、水肿伴或不伴有高脂血症。患儿常伴有血物利用度好，生物半衰期长，抗Ⅹa作用强，抗Ⅱa作用弱，抗液高凝状态和静脉血栓，加重肾小球损伤，加速肾功能损害，血栓作用强，出血的可能性较小。对血小板功能影响小，较少因此抗凝是必要的。肝素是常用抗凝药物之一。引起血小板减少。据文献报道低分子肝素可更好地改善小儿

肝素属黏多糖类物质，肝素按分子量大小可分为普通肝原发性肾病综合征的高凝状态，明显提高疗效，出血危险性素和低分子肝素。普通肝素钠与肝素钙在体内代谢过程基本小，增强利尿效果，使用安全方便。

相似。静注注射后能与血浆低密度脂蛋白结合成复合物，也肝素钠与肝素钙的药理作用和体内药动学的过程基本可与球蛋白及凝血因子Ⅰ结合，由单核－吞噬细胞系统摄取相似，但用于治疗小儿肾病综合征哪个更适合，尚需要循证到肝内代谢，经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素。肝素起医学的证明，由于儿童是特殊的用药人群，应结合患儿具体效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝

效应，皮下情况，选择适宜的药品，并且关注用药过程中可能出现的不注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。静注良反应，保证其用药安全有效。

半衰期为1～6小时，平均1.5小时，并与用量有相关性。以上情况供参考。

（上接第33页）目前正逐步加强注射剂的风险控制，如国家食品药品监督

管理局已经发布了《注射剂安全性评价的技术要点》。希望

例如，紫杉醇的过敏反应是已知的，这是因为紫杉醇不注射剂研发单位能够进一步切实加强注射剂的风险控制，溶于水，其处方中加入了特殊助溶剂聚氧乙烯蓖麻油，导致确保患者的用药安全。

临床使用中过敏反应发生率高。该注射剂的仿制药在非临

床安全性评价中重点是关注其动物的全身过敏试验。若过参考文献：

敏性试验结果为阴性，则可能是没有真实反映药物的实际

安全性风险，应考虑试验设计方面存在问题，如剂量设计、

[1]ICH.GuidanceforIndustry:M3NonclinicalSafetyStudiesfor theConductoftheHumanClinicalTrialsforPharmaceuticals

给药浓度、观察指标等。如不能合理解释阴性结果，建议采[EB/OL].[1997-07].https://www.360docs.net/doc/8413975921.html,/CDER/guidance/1855fnl.用进口紫杉醇注射液作为对照，以客观反映该注射剂的过pdf.

敏反应结果。[2]CenterforDrugEvaluationandResearch(CDER),FDA.Nonclini- calSafetyEvaluationofReformulatedDrugProductsandProducts IntendedforAdministrationbyanAlternateRoute(draftguid-

4结语ance)[EB/OL].[2008-03-07].https://www.360docs.net/doc/8413975921.html,/cder/guid-

注射剂中的主药及其辅料、杂质等可直接全部入血，其ance/7686dft.pdf.

临床使用的风险相对较大。注射剂的非临床安全性评价需[3]王海学，王庆利，彭健.抗肿瘤药物脂质体制剂的非临床评

价考虑[J].中国新药杂志,2007,16(4):257-259.

考虑药物本身和其处方中辅料、杂质等情况，通常需针对这[4]PeterKW，DayanAD.Pharmacological-ToxicologicalExpert些风险进行相关毒性实验研究或提供相关文献信息。在国Report[J].HumExpToxicol,1996，15(9):751-785.内发生了多起注射剂安全性问题的社会背景下，监管部门[5]王庆利，彭健.新药用辅料非临床安全性研究考虑要点[J].

中国新药杂志，2006，15（2）：81-83.

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