阿尔茨海默症综述

阿尔茨海默病综述

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

一．发病机理：该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关：

1.家族史

绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。

先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。

St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。

与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。

2.一些躯体疾病

如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。

3.头部外伤

头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。

4.其他

免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。

2该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。根据认知能力和身体机能的恶化程度分成三个时期。

二．临床早期评估

A.出现早期和显著的情景记忆障碍,包括以下特征

1.患者或知情者诉有超过6个月的缓慢进行性记忆减退。

2.测试发现有严重的情景记忆损害的客观证据:主要为回忆受损，通过暗示或再认测试不能显著改善或恢复正常。

3.在AD发病或AD进展时,情景记忆损害可与其他认知功能改变独立或相关。

支持性特征:

B.颞中回萎缩

使用视觉评分进行定性评定（参照特定人群的年龄常模），或对感兴趣区进行定量体积测定（参照特定人群的年龄常模），磁共振显示海马、内嗅皮质、杏仁核体积缩小。

C.异常的脑脊液生物标记

β淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）浓度降低,总Tau蛋白浓度升高，或磷酸化Tau蛋白浓度升高，或此三者的组合。

将来发现并经验证的生物标记。

D.PET功能神经影像的特异性成像

双侧颞、顶叶葡萄糖代谢率减低。

其他经验证的配体，包括匹兹堡复合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直系亲属中有明确的AD相关的常染色体显性突变。

排除标准：

病史：突然发病；早期出现下列症状：步态障碍，癫痫发作，行为改变。

临床表现：局灶性神经表现，包括轻偏瘫，感觉缺失，视野缺损；早期锥体外系症状。

其他内科疾病，严重到足以引起记忆和相关症状：非AD痴呆、严重抑郁、脑血管病、中毒和代谢异常，这些还需要特殊检查。与感染性或血管性损伤相一致的颞中回MRI的FLAIR或T2信号异常。

第1期

第1期(病期1～3年)：主要表现为学会新知识有障碍，远期回忆能力有损害。视空间

技能损害表现为图形定向障碍，结构障碍。语言障碍表现为列述一类名词能力差，命名不能。人格障碍表现为情感淡漠。偶有易激惹或悲伤。运动系统正常。EEG和CT检查表现均正常。

第2期

第2期(病期2～10年)：记忆力障碍表现为近及远记忆力明显损害。视空间技能损害表现为构图差。空间定向障碍。语言障碍表现为流利型失语。计算力障碍表现为失算。运用能力障碍表现为意想运动性失用。人格障碍表现为漠不关心，淡漠。运动系统表现为不安，EEG表现为背景脑电图为慢节律，CT表现为正常或脑室扩大和脑沟变宽。

第3期

第3期(病期8～12年)：此期表现为智能严重衰退，运动功能障碍表现为四肢强直或屈曲姿势，括约肌功能损害表现为尿、便失禁。EEG表现为弥散性慢波，CT表现为脑室扩大和脑沟变宽。

三．脑电学评估

AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

四．脑电特点

脑电波的分类脑电波就是通过电极记录下来的脑细胞群的自发性、节律性电活动。以脑细胞电活动的时间为横坐标、电位为纵坐标，这样把时间与电位的相互关系记录下来的就是脑电图。正常的自发脑电一般处于几微伏到75微伏之间。而由心理活动所引起的脑电信号比自发脑电信号更为微弱，一般在2到10微伏之间，它通常被淹埋在自发电位中，其成分不规则而复杂。脑电波的波形近似于正弦波。它主要是由脑皮质层大量的神经元同时发生突触后的电位变化所引起。一般脑电信号见下图。脑电信号在安静状态下，大脑皮层神经细胞自发地表现出持续的节律性电位改变，称为自发脑电活动。它指在没有特定人为刺激的条件下，大脑细胞本身出现的电活动。节律是由频率大体一致的波构成的脑电图。正常成年人的脑电图的波形、频率、波幅和位相等都具有一定特点。人体依其个体差异，身体状况，脑电图的特征都会有所不同。传统上，对脑电图的波形分类主要是依据其频率的不同由人工划分的。通常说来，频率慢的其波幅比较大，而频率快的其波幅就比较小。一般按照频率进行分类以表示各种成分。目前共有几种不同的分法，其中以下两种分法是最常用的,本文根据的是和田丰治的分法[40]。和田丰治分类：δ波0.5-3Hz, θ波4-7Hz, α波8-13Hz, β波13-30Hz, γ波>31Hz；Walter分类：δ波0.5-3.5Hz, θ波4-7Hz,α波8-13Hz, β波14-25Hz, γ波>26Hz。α波健康人α波的平均振幅在30-50微幅，主要分布于顶枕区，一般呈正弦样波。大多数健康成人的脑电以α波为主要成分，在觉醒安静闭眼状态时出现的数

量最多且振幅也最高。当进入睡眠时，α波完全消失。清醒睁眼时或注意集中时其幅值降低，并由较高频率的β波代替。以α波的频率为基准，比α波频率慢的叫慢波，比α波频率快的叫快波。β波β波的频率范围为14~30Hz，波幅范围为5～30μV，它遍及整个大脑，以额叶和中央区最为显著。光刺激能使β波受到抑制，β波与精神紧张及情绪激动有关，它们在期望和紧张状态下加强。θ波θ波的频率为4~7Hz，波幅范围为10～40μV，两侧对称，颞叶较明显，一般困倦时出现，是中枢神经系统抑制状态的表现。健康成人脑电图中仅散在出现少量θ波。θ波是正常儿童脑电图中主要成分，成人脑电图中出现θ波表示为不正常波。θ波出现与精神状态有关，在意愿受到挫折或抑郁时易出现，并可持续20～60秒之久，精神愉快时就消失。在老年期和病理状态下θ波是很常见的波形。δ波δ波出现在熟睡、婴儿及严重器质性脑病患者中，幅值在100微幅左右。该波只能在皮质内发生，而不受脑的较低级部位神经的控制。γ波γ波为30～60Hz频率范围内的脑电活动，波幅较低，在额区和前中央区最为明显。现在，基于EEG的脑机接口主要集中在两个方向[41]：诱发的信号和自发的信号。当某个异常事件发生后的300ms左右，将会检测出一个被叫做P300的电波峰值；当眼睛受到光或图像刺激后，视觉皮层将会产生视觉诱发电位。这两类信号可以通过诱发产生，并且判断准确率较高，但是缺点是需要外界刺激，并且依赖人体本身的某些知觉才能工作。而当某侧肢体运动或者仅仅是想象其运动时同侧的脑区产生的事件相关同步电位、通过反馈训练可以自主控制的皮层慢电位和自发的阿尔法、贝塔等脑电信号虽然不需要外界刺激，但是需要大量的特殊训练和适应过程。

五．脑电采集电路设计

一脑电信号采集原理

分析脑电信号，掌握脑电信号的特征，对于设计出准确、有效的脑电信号采集电路至关重要。首先，可以从中选择出携带最多信息量的信号；其次，可以针对特定的信号研究出相应的信号处理算法。

1．1 脑电波的特征及基本组成

脑电信号的特点主要有三个：频率主要集中在低频段100 Hz范围内；信号微弱，一般在50μV或更小；信号的源阻抗高，易于受外界信号干扰。成年人的脑电信号幅度范围一般在10～50μV之间，频率范围在0．5～30 Hz之间。

1．2 脑电信号采集原理及方法

目前，对于脑电信号的测量，在时间的维度上，可以获得很高的解析率。然而，在空间的维度上，得到的分辨率却很低，这依赖于在头皮上安置电极的数量。本系统使用16路电极提取脑电信号，采样频率为1 000 Hz。由于脑电信号的固有特性及环境因素使得脑电信号背景噪声比较复杂，有50 Hz工频干扰、心电伪迹、肌电干扰、基线漂移、电极与皮肤的接触噪声以及周围其他仪器的电磁干扰等。因此，要求采集系统具有高输入阻抗、高共模抑制比、低噪声放大，并能从强噪声中提取弱信号的高质量滤波措施等。

脑电信号通常是通过在头皮表面放置一些电极来采集的。常用的电极种类有银管电极、针电极和粘连电极等，本系统使用银管电极，以实现头皮与脑电测量设备之间的连接。为了加强连通性和导电性，在电极与皮肤之间涂一些生理盐水。电极的放置采用国际10-20系统电极放置法。

2 脑电信号采集电路设计

脑电信号采集电路包括：脑电信号放大、滤波、A／D转换及USB接口电路四部分，总体构成如图1所示。

2．1 脑电信号的前置放大电路设计

信号放大检测电路是本系统一个非常重要的环节。它为后续数据采集和处理分析做了硬件上的准备。本系统采用高精度仪用放大器AD8221作为前置放大电路，具有高输入阻抗、高共模抑制比、低噪声和抗干扰能力强等特点。当电极和皮肤接触时，可以产生几十毫伏的极化电位，所以前置放大器的放大倍数不能太大，以免造成电路的饱和。

2．2 高低通滤波器及二次放大电路设计

高低通滤波主要有两个作用：

(1)去除脑电信号频率范围以外的无用信号，达到抗干扰的作用；

(2)起到防混叠滤波的作用。为了不丢失有用信号，设计了截止频率为120 Hz的低通滤波电路和截止频率为0．5 Hz的高通滤波电路。

低通滤波电路(见图2)使用AD8674芯片的U1A和U1B两部分组成巴特沃型二阶低通滤波器，负责把120 Hz以上的无用信号滤掉。高通滤波电路(见图3)由U1C组成巴特沃型高通滤波器，负责滤除0．5 Hz以下的干扰信号。

二级放大电路使用AD8674(A，B，D部)的U1C充当放大器，因为当频率在120 Hz 以下时，AD8674的共模抑制比CMRR高达11O dB以上。通过调整R11和R14的比值，保证二级放大倍数为101倍。50 Hz工频干扰一直是电路设计中头痛的问题，在脑电这种微弱生物电提取系统中尤为突出。本文设计了由双T网络和运算放大器构成的有源双T陷波电路来抑制50 Hz工频干扰。

2．3 三级放大及光电隔离设计

第三级放大电路(见图4)通过调整电阻器R19的阻值来保证经过第三级放大后，lO～50μF的微弱脑电信号将变为0～2．5 V。光电隔离电路负责把信号的采集放大部分(该部分使用电池供电)和后面的A／D转换部分(该部分使用交流供电)隔离开，以防止两部分信号之间相互干扰。

A／D转换电路(见图6)的采样精度为16位，采样频率为1 000 Hz。USB控制器通过CNVST#管脚(AD7675的35号引脚)控制AD7675对每路脑电信号进行转换，同时还通过查询BUSY管脚(AD7675的29号引脚)来获知AD7675当前的状态。USB控制器还要响应主机的请求，把脑电数据及时、准确地传送给主机。为了提高转换的准确性，设计了采样保持电路，负责把16路脑电信号同时锁存，然后逐一进行转换。由于每秒产生32 KB(16×16×1 000)的脑电数据，因此为了保证有足够的空间暂时保存这些脑电数据，在

CY7C68013芯片外扩充了一块SDRAM，容量为256K×16 b。