(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿
指导原则编号：
生物制品上市后变更研究技术指导原则
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
二O一七年八月
目录
一、概述 (2)
二、基本原则 (3)
三、变更分类 (7)
四、原液/原料药变更 (9)
五、制剂变更 (32)
六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)
七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)
参考文献 (64)
名词解释 (68)
著者 (73)
一、概述
本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。变更事项及变更研
究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。鼓励申办方与审评审批机构开展沟通交流。
二、基本原则
本指导原则所指变更均为生物制品获准上市后所进行的变更，针对其所进行的研究工作一般需遵循以下原则：
（一）主体责任：生物制品上市许可持有人或者生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体和第一责任人。生物制品上市许可持有人或者生产企业应建立有效的变更风险管理体系，在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行系统性研究的基础上，对任何变更活动均应实施风险评估，全面评价变更对产品质量和临床使用的影响，最大限度降低变更导致的风险。需特别注意加强对研究结果的自我评估。
（二）目标及合规性：任何变更都应以保证产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初注册生物制品安全性和有效性的基础上进行相关改进。对产品的任何改变都需要综合产品本身及生产过程的复杂性、适应症人群、变更目的等方面进行充分的论证以及必要的研究，所遵循的原则与初始申请产品信息时的原则一致。所有变更均应符合GMP法规要求。任何涉及安全性和有效性的重大变更在实施变更前均需要获得批准方可实施。所有变更，不论是否对质量、安全性或疗效有影响，都需要进行验证并记录下来备查。
（三）可比性研究：可比性研究是生物制品变更评价的基础和
成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。可比性研究应根据变更的类型、预计变更对产品特性造成的影响程度及变更对安全性和有效性潜在影响的评估，确定可比性研究的策略和范围，设计可比性研究方案，注重对比地、综合地评估变更对可能与安全性和有效性相关的产品特性、浓度、质量、纯度或效价产生的影响。可比性研究包括工艺可比性、产品质量可比性和稳定性可比性，必要时还应进行非临床及临床研究数据的可比性分析。研究工作一般应从以下方面考虑：
1、研究用样品的选择：已上市生物制品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，验证研究应采用中试及以上商业化规模及商业化生产地的样品。变更前后产品质量比较研究一般采用变更后三批生产规模样品和变更前历史数据进行。如根据产品以往经验累积的知识和综合分析变更对产品的潜在影响后，不使用商业化规模样本进行评估，需提供充分依据证明样品具有代表性。
2、可比性验收标准：可比性的验收标准不等于质量标准，可比性验收标准应基于一系列对变更前相关产品的生产工艺、质量分析及稳定性对比数据确定，某些情况下还应该包括非临床数据和临床数据。通过对变更后数据与历史数据趋势分析的比较和分析，以统计结果来判定变更前后结果是否可比。变更前后产品需保持质量等同性或属性高度相似并且既有知识足以预测质量属性差异不会对产品的安全性和有效性产生不良影响。
3、稳定性研究：变更有可能影响产品的稳定性。变更后样品稳定性试验应基于科学、风险管控，选取具有代表性的批次，一般采用至少三批样品进行3～6个月加速试验和长期留样考察（加速试验可做到效力不合格为止），并与变更前规模生产样品稳定性历史数据进行比较。稳定性试验应对样品进行全检，且对关键项目尽可能采取不同原理的检测方法进行检验（纯度试验应侧重于建立检测产品降解产物的方法），以全面了解产品的质量变化。物化、生物学等分析方法的应用可对原液/原料药和制剂做全面鉴定(如分子大小、电荷异构体、疏水性)，而且可以准确测定产品在贮存过程中因脱氨基、氧化、硫酸化、聚集或裂变所造成的降解变化。
4、桥接研究：如果通过变更前后产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。但是，在特定质量属性与安全性和疗效之间的关系尚未确定情况下，并且观察到变更前和变更后产品的质量属性存在差异，基于变更因素可能对产品临床使用影响，需要实施非临床和/或临床桥接性或确证性研究。比较有效性和安全性结果（例如，PK/PD、常见和严重不良事件的发生率）通常为主要目的。可能需要考虑进行非临床和/或临床桥接研究的变更包括但不限于以下实例：（1）更换表达体系、细胞基质、未经批准的菌（毒）种（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）生产的生物制品；（2）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品；（3）新配方、新佐剂、偶联疫苗变更新的载体、新规格（除了对于增加每瓶装量，但处方、用量等均不变化
的新规格建议不需要进行非临床/临床桥接试验）；（4）新给药方式；（5）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗；（6）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗；（7）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。采用新工艺制备并且试验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗；（8）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗；（9）改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗；（10）扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗等等。
（四）关联变更：产品某一项变更往往不是独立发生的，如生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
（五）设计空间：是已被证明有质量保障作用的物料变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用。在经验证研究证实的设计空间范围内的正常操作不属于变更，超出设计空间外的活动则被视为变更，通常需要启动监管部门的批准后变更程序。由于工艺的变异性和原料药的复杂性，生物制品开发和批准的设计空间可能会面临挑战。申请人可通过提供批准后对设计空间内的改变进行管理的提案，明确如何利用工艺知识、控制策略及特性化的方法评估在已批准
的设计空间内的变化对产品质量产生的影响。
（六）上市后变更研究方案：在上市申请或通过上市后补充申请时,申请人可将上市后拟发生的变更研究方案、变更要满足的具体条件和验收标准及其变更的申报类别作为申报资料的一部分提交药品监管部门，进行审评和审批，经沟通交流途径，具体研究讨论实施某项变更需要进行的研究、满足的条件和验收标准，以及变更报告类别。在满足事先约定的前提下允许企业降低变更申报类别，更加高效地实施变更。
上市后变更研究方案获得认可后，必须满足达成共识的相应条件和验收标准才能实施变更，期间如有任何其他变更都需要根据相应的变更技术指导原则向药品监管部门递交申请
三、变更分类
本指导原则按照变更对产品质量、安全性、有效性可能产生影响的程度和风险划分为三类：
微小变更：指对生物制品的质量、安全性或者有效性可能具有轻微影响或基本不产生影响的变更。
中度变更：指对生物制品的质量、安全性或者有效性可能具有中等程度影响的变更，需要通过相应的研究证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。
重大变更：指对生物制品的质量、安全性或者有效性很可能产生显著影响的变更。需要通过系列的研究证明变更对产品安全性、有效
性和质量可控性没有产生负面影响。
某些重大变更，例如产品的氨基酸序列变更或其他化学修饰，剂型、给药途径和/或适应症变更等，或导致产品质量属性产生差异的变更，影响产品的质量、安全性和/或疗效，在此种情况下，需要递交新上市许可产品的临床和许可证申请。
本指导原则对变更情况（包括主要内容）进行了例举，结合欧盟、WHO相关指导原则，设定了重大、中度和微小变更归类、需满足的界定前提条件和技术要求。如果未满足某个分类的所有前提条件，该变更将自动转到上一个更高级别的报告类别（如果未满足中度变更中的所有前提条件，该变更将被视为重大变更）。鉴于生物制品变更的多样性和复杂性，本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，对于未包含在变更表格事项，将随着对变更问题认知的新进展和风险性大小，及时对本指导原则更新升级，不断充实和完善。鼓励申办方通过沟通交流途径，对于一些特殊的具体问题进行讨论。
为了对药物的质量、安全性和疗效进行充分评价，审评机构可根据风险评估结果，要求补充信息或材料、开展生产现场检查和样本检验。
注：参考类型括号内引述了EMEA、WHO、美国FDA相关指导原则中的分类。
四、原液/原料药变更
a.表达载体、菌（毒）种库及细胞库
前提条件：
1、目的基因宿主细胞没有改变。不应导致药物基础的改变。
2、新MCB由之前批准的PCB或MCB制得
3、新WCB由之前批准的MCB制得。
4、新工作种子/细胞库处于之前批准的传代水平。
5、放行细胞库采用的检测/验收标准未发生改变。
去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清等
6、增加新检测项目或收紧验收标准，应符合《中国药典》或WHO 规程或《欧洲药典》等国内外规范。
7、WHO公布年度流行株。
8、去除工作细胞库保存条件下的动物源性成分如血清
技术要求：
1、说明变更原因及优势。详述变更内容和依据。
2、提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性。载体组成各部分的来源和功能，如复制子、启动子和信号肽来源，或抗生素抗性标志物。如果使用目前认知有限的特殊载体，需说明在人体应用情况，并对其安全性和使用优势进行评估。
3、详细说明表达载体构建、克隆、筛选方法。酶切鉴定结果是否正确。对插入基因和表达载体两端控制区的核苷酸序列提供测序彩图，比较说明结果是否符合设计（理论）序列。如对表达载体进行基因操作，应评估引入辅助基因（如GFP）的表达调控状态、表达产物残留量以及对制品安全性和有效性的潜在影响等。
4、重组表达载体引入宿主细胞（菌）以及克隆、筛选的方法。分析载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）、拷贝数以及宿主与载体结合后的遗传稳定性。启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及水平。
5、菌（毒）种库及细胞库的制备、管理和检定应符合《中国药典》中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求。详细说明各级种子库传代、制备方法和规模，提供各级种子库有完整的检定报告，包括鉴别、微生物纯度（外源因子）、活力、表达量、质粒限制性内切酶谱图和目的基因测序等。至少进行主种子库目的基因测序报告，确认多肽序列、启动子和操纵子区域相关元件的编码序列的正确性。需参照《中国药典》中“生物制品生产检定用菌（毒）种管理规程”
和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”等相关要求进行疫苗种子批检定（流感疫苗除外）。明确各级种子库的保存地点、方法、条件及预计使用寿命，具备保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定性证据。
6、通过种子库加压和不加压条件下的传代等方法，验证宿主细胞／载体系统的遗传稳定性。分析、确定规模生产过程中可允许的最高细胞倍增数或传代代次。在生产周期结束时，应监测宿主细胞／载体系统的特性，如细胞活率、质粒（目的基因）拷贝数、外源因子、限制性内切酶酶切图谱、目的基因表达水平和核酸测序分析等，证实生产期间细胞（菌）的遗传稳定性。
7、进行至少连续三批商业化生产规模的原液和制剂生产和验证。通过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性，证实能够避免污染或变异的风险。开展生产工艺、产品质量分析（结构确证、理化性质、生物活性、纯度、杂质和污染物），并与变更前进行可比性分析。
8、除有特殊要求外，提供变更前后原液和制剂至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比数据，提供至少6个月实时/实际温度条件下的稳定性试验数据。
9、提交更新的稳定性方案。承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证原液/原料药和制剂的有效期/放臵时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
10、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时，需要进行非
临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结合质量可比性的结果，对产品性质了解的知识水平，已完成的相关非临床和临床研究数据，以及该药物的用途，基于具体情况具体分析的原则来确定。
11、提交更新的种子/细胞库质量检验标准。提供变更种子/细胞库质量检验方案的依据和检验结果。
12、应当评估商业化生产中所使用的体外细胞的寿命限度。
b.生产用原材料或中间体
前提条件：
1、变更为符合药典收载的生物源原材料（如小牛血清、胰蛋白酶、SPF鸡胚等，人血浆衍生物料除外）。
2、物料质量标准的变更在已批准限度范围内。
3、适用时，物料级别相同或质量等级更高。
4、原液/原料药质量标准的变化未超出已批准的限度。
5、原液/原料药杂质谱的变化未超出已批准的限度，没有新的杂质出现。
6、相关部门批准、认证。对原料血浆是否含有经血液传播疾病的病原体（如HIV、HBV、HCV）有疑惑或不确定，为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性。
7、标准因不适用而减少，应为微小变更。
8、该组分来源由具有TSE风险的生物变更为无TSE风险的生物
9、该组分变更后培养基组成未发生实质性变化（如无机盐的变
更）。
技术要求：
1、说明变更理由。提供生产用原材料的来源，变更前、后活性成分改变的情况、质量标准异同及质量检定报告。关键原材料需提供三批检验报告，评价质量稳定和可接受性。
2、提供评价动物源性或者人源性（生物体液，组织，器官，细胞系）物料的病毒学安全性的必要信息。涉及牛源性物质的，需进行TSE安全性风险评估。需按国家食品药品监督管理局的有关规定具备非疫区来源证明，符合国家相关规定和“最小化通过人和兽用医疗产
品传播动物海绵体脑病风险的指南注释”（EMEA）。建议使用重组产品替换动物源性原材料，最大限度降低产品安全风险。
3、进行至少三批商业化生产规模（血液制品可考虑采用具代表性规模一批）原液/原料药和制剂的试生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。证明两种来源的原材料的适用性和原液/原料药和制剂可比性。
4、提供修订后质量标准。如改变，提供新分析方法和方法学验证资料。
5、提供变更前后商业化生产规模原液/原料药和制剂至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比数据（加速和/或强制降解条件下的稳定性研究可做到拐点为止）。提供至少6个月实时/实际温度条件下的稳定性检测结果。
6、生产用原材料应满足生产需求，符合《中国药典》中“生物制品原材料及辅料的质量控制规程”及（或）国际相关指导原则规定。
7、生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须使用时，应验证后续工艺的去除效果。除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，或低于检测方法的检测限，或有依据证明其残留量在人体的可接受范围内，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。
8、如涉及，应按照国际通用的有关技术指导原则提供相关研究内容提供生物安全性评估相关研究计划、研究资料或声明。
9、提供变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法、质量标
准和检定报告；进行培养基适用性检查试验。培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料。
10、生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。细胞培养过程中应尽量不添加牛血清，如因培养工艺需要添加，培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，且质量应符合中国药典的有关规定。用于疫苗生产的液体培养基应避免其成分含有导致纯化荚膜多糖时形成沉淀的物质。
11、消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。生产过程中抗生素和防腐剂的使用应符合中国药典相关要求。
12、血浆不应从血液传染病高危人群中收集。提供血浆采集中心新近3年的供者中确认的阳性血清转化的发生率（根据供者例数和捐献血液次数）和新供者（即第一次检测的所有人）中确认阳性的患病率的流行病学统计资料。提供血浆复核检验质量回顾及风险评估资料。
13、提交采浆机构完整资料和资质证明。提交生产企业与供浆机构的合同文件。国外企业应提供血浆来源于非疯牛病疫情地区/国家的证明（美国、新西兰、澳大利亚等）。原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和卫生部《单采血浆站质量管理规范》。
14、应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现情况及时交换信
息。应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少3个月内所采集的血浆，或该献浆员的血液标本。该献奖员在某一次献血浆后不再献血浆，可用其血液标本检测，若合格则放行3个月前的血浆。
15、变更批准后稳定性研究方案，以确证原液/原料药和制剂的有效期/放臵时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
c.生产工艺
前提条件：
1、新生产厂房为符合GMP条件的原液/原料药生产产地。
2、复制生产线(生产工艺和/或控制的任何变更属于中度或微小变更)。
3、新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制（QA/QC）体系。
4、该变更不会对工艺病毒清除和/或灭活效果产生影响。
5、产品的杂质谱的变化未超出已批准的限度。未出现新的杂质峰；
6、对原液/原料药或制剂质量产生影响的可能性非常小（如，收获和/或合并程序发生变更，不影响生产方法、回收、纯化工艺、中间体贮存条件，质量标准的变化未超出已批准的限度、生产参数，物料的比例随批量规模呈线性变化（符合申报工艺），发酵种子不变、增加一个与已获批的过滤步骤等效的在线过滤步骤）。
7、变更不会影响纯化工艺。
8、原液/原料药质量标准的变化未超出已批准的限度。
9、发酵规模改变，但仍然使用相同的生物反应器（即，不使用更大的生物反应器）。
10、原材料、工艺参数比例随规模呈线性变化。
11、经风险评估，该变更不会对成品的质量、安全性或疗效产生影响。
12、如注射剂灭菌、冻干、分装设备，发酵罐，血液制品生产用灭菌罐、离心机、压滤机等。
13、工艺操作程序未改变。
14、生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。变更工艺后的产品质量应不受到负面影响，更适合于商业化规模生产。
15、仅限一次再过滤步骤，控制因过滤器完整性测试失败时的生物负载。血液制品和疫苗均不允许返工。
技术要求：
1、说明变更理由，对生产场地变更情况具体描述，包括生产厂的名称（全称）、地址（具体到厂房/车间、生产线、地理位臵的GPS 参数）、电话、传真和生产范围等。涉及不同生产场地变更和同一生产产地的重建和改建。
2、明确生产原材料（生产厂家、级别、检测方法、质量标准）和设备、生产工艺和规模、质量标准（分析项目、方法和限度）、包装材料和容器等是否有改变。如有，提供支持性资料。
3、开展变更相关试生产研究并进行至少连续三批的商业化规模原液/原料药和制剂生产工艺验证（血液制品可考虑采用具代表性规
模一批）。应明确验证批次规模（是否与设计生产能力相符）、生产工艺代表性的分析（如，是否可覆盖常规生产规模范围）。验证应包括对连续生产批次符合其预定过程控制标准及质量标准进行的分析；病毒/细菌灭活/去除效果验证（必要时）；工艺对产品相关杂质种类和含量影响的分析验证；中间产物保存时间的验证；过滤膜等介质使用寿命的研究等。提供该三批生产检定记录。
4、提供变更可比性研究方案设计和计划。除特殊要求外，提供至少三批商业化生产规模（血液制品可考虑采用具代表性规模一批）原液/原料药和制剂的试生产和工艺验证。进行变更前后工艺过程控制和产品质量对比研究。
5、除有特殊要求外，提供变更后原液/原料和制剂药至少三个月加速和/或强制降解条件下的稳定性对比数据，和至少6个月实时/实际贮存及运输温度条件下的稳定性试验数据。
6、提供更新的稳定性方案，承诺进行实时批准后稳定性研究，以确证原液/原料药和制剂的有效期/放臵时间。承诺报告长期稳定性研究中出现的不合格情况。
7、当可比性研究数据本身不足以确定可比性时，需要进行非临床和/或临床的桥接研究来确认可比性。对于非临床和/或临床研究的程度和种类，需要结合可比性的结果，对产品认识水平，已完成的相关非临床和临床研究数据以及该药物的用途，基于具体情况具体分析（case-by-case）的原则来确定。如申请免除，应有充足的理由和依据。
8、根据对原料药质量产生的影响，将变更分为重大、中度或微
建筑工程变更价款该如何确定
建筑工程变更价款该如何确定 1.合同中综合单价因工程量变更需调整时，除合同另有约定外，应按照下列办法确定： (1)工程量清单漏项或设计变更引起的新的工程量清单项目，其相应综合单价由承包人提出，经发包人确认后作为结算的依据。 (2)由于工程量清单的工程数量有误或设计变更引起工程量增减，属合同约定幅度以内的，应执行原有的综合单价；属合同约定幅度以外的，其增加部分的工程量或减少后剩余部分的工程量的综合单价由承包人提出，经发包人确认后作为结算的依据。 2.建设工程施工合同(示范文本)约定的工程变更价款的确定方法(1)合同中已有适用于变更工程的价格，按合同已有的价格变更合同价款； (2)合同中只有类似于变更工程的价格，可以参照类似价格变更合同价款； (3)合同中没有适用或类似于变更工程的价格，由承包人提出适当的变更价格，经工程师确认后执行。 3.FIDIC施工合同条件下工程变更的估价 FIDIC施工合同条件(1999年第一版)约定：各项工作．内容的适宜费率或价格，应为合同对此类工作内容规定的费率或价格，如合同中无某项内容，应取类似工作的费率或价格。但在以下情况下，宜对有关工作内容采用新的费率或价格。
(1)第一种情况： ①如果此项工作实际测量的工程量比工程量表或其他报表中规定的工程量的变动大于10％； ②工程量的变化与该项工作规定的费率的乘积超过了中标的合同金额的0.01％； ③此工程量的变化直接造成该项工作单位成本的变动超过1％； ④此项工作不是合同中规定的“固定费率项目”。 (2)第二种情况： ①此工作是根据变更与调整的指示进行的； ②合同没有规定此项工作的费率或价格； ③由于该项工作与合同中的任何工作没有类似的性质或不在类似的条件下进行，故没有一个规定的费率或价格适用。 每种新的费率或价格应考虑以上描述的有关事项对合同中相关费率或价格加以合理调整后得出。如果没有相关的费率或价格可供推算新的费率或价格，应根据实施该工作的合理成本和合理利润，并考虑其他相关事项后得出。工程师应在商定或确定适宜费率或价格前，确定用于期中付款证书的临时费率或价格。 4.采用合同中工程量清单的单价和价格合同中工程量清单的单价和价格由承包商投标时提供，用于变更工程，容易被业主、承包商及监理工程师所接受，从合同意义上讲也是比较公平的。 采用合同中工程量清单的单价或价格有几种情况：一是直接套用，即
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
工艺变更指导原则
附件 已上市化学药品生产工艺变更研究 技术指导原则
目录 一、概述 (4) 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 (4) (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 (4) (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 (4) (三)研究用样品得选择原则 (6) (四)关联变更得研究原则 (6) 三、变更原料药生产工艺 (6) (一)总体考虑 (6) (二)变更分类 (8) 四、变更药品制剂生产工艺 (9) (一)总体考虑 (9) (二)处方变更分类 (10) (三)工艺变更分类 (15) 原料药: (17) (一)品种概述 (17) (二)立题合理性 (17) (三)变更内容及变更理由 (17) (四)变更研究 (18) 口服固体制剂: (22)
(一)品种概述 (22) (二)立题合理性 (22) (三)变更内容及变更理由 (22) (四)变更研究 (23) 注射剂: (27) (一)品种概述 (27) (二)立题合理性 (28) (三)变更内容及变更理由 (28) (四)变更研究 (28)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品得生产工艺变更研究。生产工艺变更研究就是针对拟进行得生产工艺变化所开展得研究验证工作、这些变化可能影响药品得安全性、有效性与质量可控性。 本指导原则涵盖得变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。对于按化学药品管理得发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究、 本指导原则在2008年版变更指导原则得基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行得相关研究验证工作。本指导原则中所例举得数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,并参考了国外得有关技术要求,目得就是为了帮助持有人有针对性地开展变更研究。 本指导原则所指变更就是针对已上市化学药品提出得。因此,变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础、研究工作越系统、深入,生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助、 本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参见已颁布得相关化学药物研究技术指导原则,或其她相关技术指导原则。如果通过其她科学得研究工作所得到得结论亦能证明变更对药品得安全性、有效性与质量可控性不产生负面影响,在有充分依据得基础上,可以不必完全按照本指导原则得要求进行变更研究、 二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作得基本原则 本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行得生产工艺变更研究、研究工作一般遵循以下原则: (一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估得主体 持有人基于生产等方面得需要对生产工艺进行变更并开展相应得研究工作。持有人应对其产品得研发与生产、产品得性质等有着全面与准确得了解,当考虑对产品生产工艺进行变更时,持有人应当清楚变更得原因、变更得程度及对产品得影响。变更研究工作得主体就是持有人。 持有人在对生产工艺变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究得基础上,还需注意对研究结果进行全面得分析,评价变更对产品质量得影响,原料药与制剂就是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则,制剂与参比样品质量就是否一致、临床就是否等效。需特别注意加强对研究结果得自我评估、 (二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响 药品研制与生产各环节就是紧密关联得,生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性与
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
工程合同变更价款和索赔的处理与计算
工程合同，变更价款和索赔的处理与计算内容提要 1．建设工程施工合同的类型、选择、主要条款、合同纠纷的处理； 2．工程变更价款的确定； 3．工程索赔； 重点难点 本章在2003年考试中占1题，占20分；2004年1题，占20分。2005年的考核重点有： 1．建设工程施工合同的类型、选择。 2．示范文本主要条款 3．工程变更价款的确定； 4．工程索赔成立的条件与证据； 5．工程索赔程序、计算与审核； 内容讲解 第五章建设工程合同管理与索赔 第一节施工合同的类型及选择 施工合同是工程建设质量控制、进度控制、费用控制的主要依据。一、合同类型的分类[03考题既让选择合同 (一)总价合同 总价合同按其是否可以调值又分为以下两种形式： 1．不可调值总价合同。俗称包死合同。 这种合同的价格是由承发包双方就所承包的项目协商确定的，一笔包死，不能更改。合同总价除非在设计及工程范围有所变更的情况下才可以做相应的变更，否则一律不能变动。 不可调值总价合同适合于工期较短(一般不超过1年)，设计图纸完整，工程量清晰，对最终产品的要求非常明确的项目。 2．可调值总价合同。 这种合同的价格虽然也是总价，但如果遇到一些影响价格的因素发生，如通货膨胀等，可以根据双方在合同专用条款中的规定对合同总价进行调整。 可调值总价合同适用于工程内容和技术经济指标规定均较明确的，工期在1年以上的项目。 (二)单价合同 单价合同一般是固定单价合同，是指合同中确定的各项单价在合同执行期间不因价格变化而调整， 一种形式是估算工程量单价合同。
估算工程量单价合同是指承包商在报价时，按照招标文件中提供的估算工程量报单价，在每个阶段办理结算时，再根据实际完成的工程量结算，直至竣工时按照竣工图的工程量办理竣工结算。它适用范围比较广，特别适合于工程性质比较清楚(如已经具备初步设计图纸等)，但工程量计算并不能十分准确的项目。 另一种合同是不可调值单价合同。又叫固定单价合同。清单报价所采用的既是此种。它特别适合于工程性质比较清楚(如已经具备初步设计图纸等)，但工程量计算能十分准确的项目。 (三)成本加酬金合同 成本加酬金合同，是由业主向承包单位支付工程项目的实际成本，并按事先约定的某一种方式支付酬金的合同类型。在这类合同中，业主需承担项目实际发生的一切费用，因此也就承担了项目的全部风险。而承包单位由于无风险，其报酬往往也较低。 这类合同的缺点是业主对工程总造价不易控制，承包商也往往不注意降低项目成本。这类合同主要适用于以下项目：①需要立即开展工作的项目，如震后的救灾工作；②新型的工程项目，或对项目工程内容及技术经济指标未确定；③风险很大的项目。 从我国工程造价的改革趋势看，将来单价合同也会不断增加。尤其是固定单价合同。 二、合同类型的选择 选择合同类型应考虑以下因素： 1，项目规模和工期长短。如果项目的规模较小，工期较短，则合同类型的选择余地较大，总价合同、单价合同及成本加酬金合同都可选择。由于选择总价合同业主可以不承担风险，业主比较愿选用：对这类项目，承包人同意采用总价合同的可能性较大，因为这类项目风险小，不可预测因素少。 2．项目的竞争情况。如果在某一时期和某一地点，愿意承包某一项目的承包人较多，则业主拥有较多的主动权，可按照总价合同、单价合同、成本加酬金合同的顺序进行选择。如果愿意承包项目承包人较少，则承包人拥有的主动权较多，可以尽量选择承包人愿意采用的合同类型。 3．项目的复杂程度。如果项目的复杂程度较高，则意味着：一是对承包人的技术水平要求高；二是项目的风险较大。因此，承包人对合同的选择有较大的主动权，总价合同被选用的可能性较小。如果项目的复杂程度低．，则业主对合同类型的选择握有较大的主动权。4．项目的单项工程的明确程度。如果单项工程的类别和工程量都已十分明确，则可选用的合同类型较多，总价合同、单价合同、成本加酬金合同都可以选择。如果单项工程的分类已详细而明确，但实际工程量与预计的工程量可能有较大出入时，则应优先选择单价合同，此时单价合同为最合理的合同类型。如果单项工程的分类和工程量都不甚明确，则无法采用单价合同。 5．项目准备时间的长短。项目的准备包括业主的准备工作和承包人的准备工作。对于不同的合同类型，他们分别需要不同的准备时间和准备费用。对于一些非常紧急的项目如抢险救灾等项目，给予业主和承包人的准备时间都非常短，因此，只能采用成本加酬金的合同形式。反之，则可采用单价或总价合同形式。 6．项目的外部环境因素。项目的外部环境因素包括：项目所在地区的政治局势、经济局势因素(如通货膨胀、经济发展速度等)、劳动力素质(当地)、交通、生活条件等。如果项目的外部环境恶劣则意味着项目的成本高、风险大、不可预测的因素多，承包商很难接受总价合同方式，而较适合采用成本加酬金合同。 第二节施工合同的主要条款 在案例分析中，无论是工程变更价款的确定、合同纠纷的处理，还是索赔事件的分析都是以承发包双方签订的施工合同中的条款为依据的，因此施工合同条款的内容在例分析中很要。尤其是承发包双方责任、工作、义务、风险承担范围，定价、调价条款，工期调整条款。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页)
生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则[1](总4页) -CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1 -CAL-本页仅作为文档封面，使用请直接删除
前言 本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。 本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。 一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。 二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。详见下表。 生产变更分类表
（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1．原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标
已上市化学药品变更事项及申报资料要求起草说明
附件2-2 已上市化学药品变更事项及申报资料 要求起草说明 一、起草背景 《药品管理法》第七十九条规定对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。新修订的《药品注册管理办法》规定：按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。本文件为新修订的《药品注册管理办法》配套文件。已上市药品变更是持有人对药品实施全生命周期管理的重要组成部分。 二、起草思路 考虑到新修订办法不再保留原办法中附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求的相关内容，《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》应对《药品注册管理办法》有关化学药品上市后变更的类型、申报资料要求进行明确，同时与已上市化学药品药学、临床变更等技术指导原则以及上市后变更受理审查指南进行有序衔接。围绕《药品注册管理办法》对上市后变更的规定形成有效的文件体系，指导持有人开展药品上市后变更研究申报。 在申报资料要求方面，原办法附件4的申报资料要求经多年
实践证明能够较好满足补充申请申报审评需要，因此仍延续其框架结构和主要内容。 三、主要内容 （一）关于变更分类。根据《药品注册管理办法》分为国家药品监管部门审批的补充申请事项、国家或省级药品监管部门备案事项及年报事项三类。根据药学和临床变更技术指导原则将相应级别变更纳入对应分类，同时增加了无需技术审评，未纳入技术指导原则的事项，如使用药品商品名、改变不涉及技术审评的药品注册证载明信息等。 （二）关于申报资料要求。共有6项：药品注册证书及其附件的复印件、证明性文件、检查相关信息、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料。
工程变更价款的确定方法
工程变更价款的确定方法 1．建设工程工程量清单计价规范(GB 50500—2003)约定的工程变更价款的确定方法 合同中综合单价因工程量变更需调整时，除合同另有约定外，应按照下列办法确定。 (1)工程量清单漏项或设计变更引起的新的工程量清单项目，其相应综合单价由承包人提出，经发包人确认后作为结算的依据。 (2)由于工程量清单的工程数量有误或设计变更引起工程量增减，属合同约定幅度以内的，应执行原有的综合单价；属合同约定幅度以外的，其增加部分的工程量或减少后剩余部分的工程量的综合单价由承包人提出，经发包人确认后作为结算的依据。 2．建设工程施工合同(示范文本)约定的工程变更价款的确定方法 (1)合同中已有适用于变更工程的价格，按合同已有的价格变更合同价款； (2)合同中只有类似于变更工程的价格，可以参照类似价格变更合同价款； (3)合同中没有适用或类似于变更工程的价格，由承包人提出适当的变更价格，经工程师确认后执行。 3．FIDIC施工合同条件下工程变更的估价 FIDIC施工合同条件(1999年第一版)约定：各项工作．内容的适宜费率或价格，应为合同对此类工作内容规定的费率或价格，如合同中无某项
内容，应取类似工作的费率或价格。但在以下情况下，宜对有关工作内容采用新的费率或价格。 (1)第一种情况： ①如果此项工作实际测量的工程量比工程量表或其他报表中规定的工程量的变动大于10％； ②工程量的变化与该项工作规定的费率的乘积超过了中标的合同金额的0.01％； ③此工程量的变化直接造成该项工作单位成本的变动超过1％； ④此项工作不是合同中规定的“固定费率项目”。 (2)第二种情况： ①此工作是根据变更与调整的指示进行的； ②合同没有规定此项工作的费率或价格； ③由于该项工作与合同中的任何工作没有类似的性质或不在类似的条件下进行，故没有一个规定的费率或价格适用。 每种新的费率或价格应考虑以上描述的有关事项对合同中相关费率或价格加以合理调整后得出。如果没有相关的费率或价格可供推算新的费率或价格，应根据实施该工作的合理成本和合理利润，并考虑其他相关事项后得出。 工程师应在商定或确定适宜费率或价格前，确定用于期中付款证书的临时费率或价格。 4．采用合同中工程量清单的单价和价格 合同中工程量清单的单价和价格由承包商投标时提供，用于变更工程，
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)2017年
已上市中药生产工艺变更研究 技术指导原则 （征求意见稿） 2017年3月
目录 一、概述 (3) 二、已上市中药生产工艺变更研究工作的基本原则 (3) （一）“必要、科学、合理”原则 (3) （二）“安全、有效性、质量可控”原则 (4) （三）研究用样品的选择原则 (5) （四）关联变更的研究原则 (5) （五）含毒性药材制剂的要求 (5) 三、中药生产工艺变更分类 (6) （一）总体考虑 (6) （二）药材前处理工艺变更分类 (7) （三）提取纯化工艺变更分类 (8) （四）成型工艺变更分类 (10) 四、生产工艺变更研究及申报资料要求 (12) （一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求 (12) （二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求 (15) （三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求 (16) 参考文献....................................................... . (16)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的生产工艺变更研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。 已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应引起药品安全性、有效性的明显改变。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。 申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本
化学药品变更指导原则
附件 指导原则编号: Array已上市化学药品变更研 究得技术指导原则(一) 二OＯ八年四月
目录 一、概述 (1) 二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则 (2) 三、变更原料药生产工艺 (6) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料 (14) 五、变更药品制剂得生产工艺 (23) 六、变更药品规格与包装规格………………………………………３0 七、变更药品注册标准 (36) 八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４0 九、变更药品得包装材料与容器 (43) 十、改变进口药品制剂得产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变 进口得原料药得产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………5７附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………６２ 附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑 (71) 附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………7４参考文献………………………………………………………………7６名词解释………………………………………………………………7９著者…………………………………………………………………８０
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。 目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时,应进行得相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求,向各级食品药品监管部门提出补充申请、 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更,需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,
最新-项目管理辅导资料：工程变更价款的确定(下)及解析
项目管理辅导资料：工程变更价款的确定 (下)及解析 三、建设工程监理规范规定的工程变更程序 建设工程监理规范规定：项目监理机构应按下列程序处理工程变更。 1．设计单位对原设计存在的缺陷提出的工程变更，应编制设计变更文件；建设单位或承包单位提出的变更，应提交总监理工程师，由总监理工程师组织专业监理工程师审查。审查同意后，应由建设单位转交原设计单位编制设计变更文件。当工程变更涉及安全、环保等内容时，应按规定经有关部门审定。 2．项目监理机构应了解实际情况和收集与工程变更有关的资料。 3．总监理工程师必须根据实际情况、设计变更文件和其他有关资料，按照施工合同的有关款项，在指定专业监理工程师完成下列工作后，对工程变更的费用和工期做出评估： （1）确定工程变更项目与原工程项目之间的类似程度和难易程度；（2）确定工程变更项目的工程量；
（3）确定工程变更的单价或总价。 4．总监理工程师应就工程变更费用及工期的评估情况与承包人和发包人进行协调。 5．总监理工程师签发工程变更单。 工程变更单应包括工程变更要求、工程变更说明、工程变更费用和工期、必要的附件等内容，有设计变更文件的工程变更应附设计变更文件。 6．项目监理机构根据项目变更单监督承包人实施。 在发包人和承包人未能就工程变更的费用等方面达成协议时，项目监理机构应提出一个暂定的价格，作为临时支付工程款的依据。该工程款最终结算时，应以发包人和承包人达成的协议为依据。在总监理工程师签发工程变更单之前，承包人不得实施工程变更。未经总监理工程师审查同意而实施的工程变更，项目监理机构不得予以计量。 1Z202032 掌握工程变更价款的确定方法
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
《已上市化学药品变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明
附件2-1 已上市化学药品变更事项及申报资料要求 （征求意见稿） 一、国家药品监管部门审批的补充申请事项 （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。 （三）使用药品商品名。 （四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。 二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案） （一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。 （二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。 （三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。 （四）药品分包装的申请及其变更。 （五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。
三、年报事项 （一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项 （二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。 四、申报资料要求 药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。 1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。 2. 证明性文件 （ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。 境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。 对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。具体格式要求参见化学药品相关受理审查指南。生产国家或
(最新)关于印发已上市中药变更研究技术指导原则
关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知 国食药监注[2011]472号 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。 附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一） 国家食品药品监督管理局 二○一一年十一月十六日附件： 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 目录 一、概述 二、基本原则及要求 三、变更药品规格或包装规格 四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更生产工艺 六、变更药品有效期或贮藏条件 七、变更药品的包装材料和容器 八、参考文献 九、著者 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 一、概述 本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。 本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。 本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。 由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。
工程变更价款的确定
工程变更价款的确定 【摘要】本文通过对现行的合同示范文本及计价规范中关于工程变更价款条款的分析，提出变更工程综合单价的组成，在此基础上，归纳出 合同中已有适用于变更工程的单价、合同中只有类似于变更工程的单价、合同中没有类似于变更工程的单价这三种情况下工程变更价款计算 的方法。 1 引言工程变更是在合同实施过程中，由于合同状态的改变，为了保证工程顺利实施而采取的对原文合同文件的修改与补充，同时相应调整合同价格和工期的一种措施。工程变更会导致合同工期的改变及工程造价的变化，部分工程甚至造成工程造价失控，因此工程变更价款研究 具有一定的现实意义。 2 现行合同示范文本及计价规范对于工程变更价款的规定及分析 1) 99 版《建设工程施工合同示范文本》规定工程变更价款确定了三个原则： ①合同中已有适用于变更工程的价格，按合同已有的价格计算变更 合同价款； ②合同中只有类似于变更工程的价格，可以参照此价格计算变更合 同价款； ③合同中没有适用或类似于变更工程的价格，由承包人或发包人提 出适当的变更价格，经工程师确认后执行。 由于示范文本中缺乏对“适用于” “类似于”“没有适用或类似于” 的阐述，直接导致工程变更价款计算三原则在工程实践中应用困难。结 合英国联合合同委员会JCT 合同条件第13.1 条款的规定，笔者建议对
变更价款计算三原则z 作以下补充： “合同中已有适用于变更工程的价格”中“适用于”是指同时满足以下条件： ①变更项目与合同中已有项目性质相同，即两者的图纸尺寸、施工方法、材质完全一致； ②变更项目与合同中已有项目施工条件一致； ③变更工程的增减工程量在执行原有综合单价的合同约定幅度范围内； ④合同已有项目的价格没有明显偏高或偏低。“合同中只有类似于 变更工程价格”中“类似于”可理解为以下情 形： ①变更项目于合同中已有项目两者图纸尺寸不同，但施工方法、材质、施工条件相同； ②变更项目与合同中已有项目两者材质改变，而人工、材料、机械消耗量及施工方法、施工环境相同。 “合同中没有适用或类似于变更工程的价格”中“没有适用或类似”可理解为以下情形： ①指变更项目与合同中已有项目性质不同； ②指变更项目与合同中项目施工条件不一致； ③变更工程的增减工程量在执行原有综合单价的合同约定幅度以