盐酸氨溴索开发报告

【品名】盐酸氨溴索注射液

【规格】 15mg/2ml

【适应症】适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗。手术后肺部并发症的预防性治疗。早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS）的治疗。

【研发公司】勃林格殷格翰（boehringer-ingelheim）公司（商品名：沐舒坦）

【批准日期】 2000年6月（国内进口注册批准日期）

【类别】化6

【价格】￥32.50/盒（5支）

【原料供应】原料供应无障碍。

【制剂工艺】制备工艺可行性高，不需要特殊生产设备。

【作用机制】盐酸氨溴索为一种黏痰溶解剂，能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。

【知识产权状况】经初步检索，本品不涉及专利保护、行政保护问题，但天津药物研究院于2004年9月29日获得盐酸氨溴索注射液的新药批准，保护期至2007年9月28日。目前可以仿制。

【剂型情况】国家局数据显示盐酸氨溴索相关制剂产品共有118个文号，剂型包括片剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、咀嚼片、口服溶液、注射剂、分散片、注射液、缓释胶囊、口腔崩解片、缓释小丸、盐酸氨溴索葡萄糖注射液、泡腾片，其中以口服溶液和盐酸氨溴索葡萄糖注射液为主。

【市场及经济效益预测】

近年来我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，目前，已是我国人口死亡的第三大因素。因此，治疗呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。在呼吸道感染（如慢性支气管炎等呼吸道疾病）的情况下，往往会产生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困难，尤其是小儿和老人经常出现吐痰困难．所以祛痰药的应用十分必要。盐酸氨溴索系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。市场增长稳中有进。

盐酸氨溴索(又名沐舒坦）是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有很强的祛痰作用，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。适用于急、慢性呼吸道疾病（如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等）引起的痰液粘稠、咳痰困难。

盐酸氨溴索属于粘液溶解剂，能刺激支气管粘液腺，增加中性粘多糖的分泌，减少酸性粘多糖的合成并促进其代谢，从而使呼吸道粘液的理休性质趋于正常，有利于痰液排出。动物实验和临床试验证实，用药后痰液的粘度可降低50%以上。盐酸氨溴索激活粘液纤毛功能，有利于气道分泌物的排出，实验表明，用药后纤毛运动频率增加了10.8%。

与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞和克拉拉细胞，增加肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。盐酸氨溴索还对呼吸系统具有多方面的保护作用：

1、抗氧化作用反应性的自由氧基因在许多肺部疾病如自发性纤维化、成人呼吸窘迫综合征，囊性纤维化的发病中都起到重要作用。在这些疾病中增强抗氧化防御机制可能是

一种可行的治疗途径。氨溴索可以清除氧化物OH-、HOCl，减弱支气管高反应性，刺激细胞表面活性物质的分泌。

2、减少炎性介质的释放氨溴索对分别活化的人腺体肥大细胞（1000mmol/L）和皮肤肥大细胞(100mmol/L)组织胺释放的抑制率可达到50%以上。与N-乙酰半胱氨酸不同，氨溴索不仅可以抑制白细胞和肥大细胞急性介质的释放，还可以减少嗜碱性粒细胞释放免疫调节物—细胞因子。可应用于变态性呼吸系统疾病的治疗。

3、对呼吸道平滑肌的作用研究表明氨溴索有咳嗽抑制作用，且对组胺所诱发的气道平常肌收缩作用更明显。机械性刺激诱发猫咳嗽反射，腹膜内应用氨溴索，抑制咳嗽反射的有效率达到51.6%，口服有效率为37.04%。当氨溴索浓度达到10-4mol/L时，豚鼠的肺平滑肌完全松驰。

此外，盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，协助抗生素渗入支气管分泌物中，增强抗生素的杀菌能力。

盐酸氨溴索在临床已应用多年，祛痰作用强，且具有较好的耐受性和安全性。吴素清将52例慢性支气管炎患者随机分成氨溴索治疗组（n=26）和对照组（n=26）。对照组酌情使用茶碱缓解剂，氨溴索治疗组在对照组基础上使用口服氨溴索，每次30mg，每日3次，均于餐后服用，疗程7～10天。结果：氨溴索治疗组治疗后其QOL总均分（TMS）、日常生活能力（FIS）、社会活动情况（F2S）、抑郁心理状态（F3S）、焦虑心理症状（F4S）评分较治疗前降低，P<0.05，有显著意义。而对照组差异无显著意义（P>0.05）。

实验1：48例慢性阻塞性肺疾病（COLD）急性发作患者随机分为氨溴索组24例和对照组24例。2组常规治疗相同，氨溴索组在常规治疗基础上加服氨溴索30mg，口服，每天3次。结果：治疗1周后2组痰量均有增加，但氨溴索组更明显（P<0.05）；治疗2周后，2组痰量均明显减少（P<0.01），组间无显著性差异（P>0.05）。治疗2周后咳嗽频率、咳嗽难度和痰液粘稠度在氨溴索组中均有明显减轻（P<0.01），对照组中只有咳嗽频率有明显好转（P<0.01）。治疗2周后，肺部罗音、肺功能指标最大呼气流速（PEF）、1秒钟用力呼气容积（FEV1）和氧动脉压（Pao2）均有好转，组间无显著性差异（P>0.05）。

实验2：39例感染性肺炎患儿在抗生素抗感染、常规雾化吸入湿化气道、必要时进行人工吸痰的基础上，加用盐酸氨溴索口服液每次1.0～1.5mg/kg，口服，1日3次。结果，氨溴索治疗组的罗音消失时间较对照组明显缩短（t=11.38，P<0.01）；需要人工吸痰的次数较对照组明显减少（t=13.66，P<0.01）；住院时间也相应缩短（t=10.75，P<0.01）。其差别具有非常显著的意义。

国家卫生部有关统计资料表明，我国呼吸系统疾病的患病率约在6.94%左右，即全国每年都有8000多万人患有呼吸系统疾病。从年龄结构上看，老年人和儿童正是呼吸系统疾病的高发人群。随着我国步入老年化社会，呼吸系统疾病用药的前景将十分广阔。在全国主要城市典型医院市场上，2002年呼吸系统用药金额占了2.46%的份额。其中以咳嗽和感冒用药应用最多，市场份额达到47.79%，几乎占据了整个呼吸系统用药的半壁江山。而在咳嗽和感冒用药的主要品种中，氨溴索占有重要的地位，以20.7%的市场份额，位居2002年我国医院市场呼吸系统用药的首位。

综上所述，盐酸氨溴酸作为新型的粘液溶解剂，祛痰作用显著，并且对呼吸系统具有多重保护作用，市场前景广阔。从销售情况看来盐酸氨溴索的销售呈现逐年增长的趋势，2003年盐酸氨溴索稳居呼吸系统药物销售金额的首位。鉴于盐酸氨溴索在呼吸系统疾病中的地位，开发盐酸氨溴索势必具有良好的市场前景。

近年来，氨溴索的研究热点转向用于胸、腹部手术后预防肺部感染、肺不张。特别是术

前伴有慢支或是其他基础性肺部疾病的患者，手术后由于体液减少，胃管保留，卧床，伤口疼痛等原因，导致痰液粘稠不易咳出，严重的导致肺部感染甚至危及生命。

氨溴索的针剂上市后，该类适应症得到了更为广泛的应用。由于起适应症为术后肺部感染的预防性治疗，具有极其宽广的适应人群。

【国内申报及生产情况】

目前该品种全国共有 4个批准文号，国产2个文号，国家食品药品监督管理局批准的盐酸氨溴索注射液信息见下表：

原料药生产情况：

该品种使用原料药国内生产厂家见下表：