浅谈无菌原料药生产过程中的无菌保证控制措施

统计过程控制(SPC)考试试题(含答案)

统计过程控制（SPC 课程培训测试题部门：___________ 姓名：______________________ 分数：__________________ 一、名词解释： 1变差：过程的单个输出之间不可避免的差别；变差的原因可分为两类：普通原因和特殊原因。 3.1固有变差：仅由普通原因造成的过程变差，由？ = R/d 2来估计。 3.2总变差：由普通原因和特殊原因共同造成的变差，用?S来估计。 2、特殊特性：可能影响安全性或法规的符合性、配合、功能、性能或产品后续生产过程的产品特性或制造过程参数。 3、标准差：过程输出的分布宽度或从过程中统计抽样值（例如：子组均值）的分布宽度的量度，用希腊字母或字母s（用于样本标准差）表示。 4、控制限：控制图上的一条线（或几条线），作为制定一个过程是否稳定的基础。如有超出了控制极限变差存在，则证明过程受特殊因素的影响。控制限是通过过程数据计算出来的，不要与工程的技术规范相混淆。 5、过程能力：一个稳定过程的固有变差（6? : R/d2 ）的总范围。 6、C pk （稳定过程的能力指数）：为一稳定过程【某一天、某一班次、某一批、某一机台其组內的变差（R-bar/d2 or S-bar / C4 ）】下的“能力指数”，计算时须同时考虑过程数的趋势及该趋势接近于规格界限的程度。即：通常定义为CPU 或CPL中的最小值。 7、P pk（性能指数，即初期过程的性能指数）：为试生产阶段一项类似于Cpk的能力指数，某一产品长期监控下的“能力指数”；但本项指数的计算，是以新产品的初期过程性能研究所得的数据为基础。即：通常定义为PPU或PPL中的最小值。 8 PPM（质量水准，即每百万零件不合格数）：指一种根据实际的有缺陷材料来反映过程能力的一种方法。PPM数据常用来优先制定纠正措施。

非无菌原料药工艺验证方案模版

工艺验证方案本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。验证小组成员方案制订方案审核方案批准

目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)

无菌原料药生产工艺验证方案

目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)

1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。 2验证目的通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2

6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图

过程控制期末试题及其答案学习资料

过程控制期末试题及其答案

1.控制系统对检测变送的基本要求是___准确___、__迅速__和可靠 2.从理论上讲，干扰通道存在纯滞后不影响系统的控制质量。 3.离心泵的控制方案有直流节流法、改变泵的转速n 改变旁路回流量。效率最差的是改变旁路回流量。 4.随着控制通道的增益K o的增加，控制作用___增强_______，克服干扰能力___最大______,最大偏差_____减小_____系统的余差减小 5.控制器的选择包括结构材质的选择、口径的选择、流量特性的选择和正反作用的选择。 6.防积分饱和的措施有对控制器的输出限幅、限制控制器积分部分的输出和积分切除法。 7.如果对象扰动通道增益K f增加，扰动作用__增强__,系统的余差__增大__,最大偏差_增大___。 8.简单控制系统的组成，各部位的作用是什么？解答：简单控制系统由检测变送装置、控制器、执行器及被控对象组成。检测变送装置的作用是检测被控变量的数值并将其转换为一种特定输出信号。控制器的作用是接受检测装置送来的信号，与给定值相比较得出偏差，并按某种运算规律算出结果送往执行器。执行器能自动地根据控制器送来的控制信号来改变操纵变量的数值，以达到控制被控变量的目的。被控对象是指需要控制其工艺参数的生产设备或装置

9.气动执行器由__调节__机构和执行机构两部分组成，常用的辅助装置有 __阀门__定位器和手轮机构。 10.调节系统中调节器正反作用的确定依据是保证控制系统成为负反馈。 11.被控变量是指工艺要求以一定的精度保持__恒定 _或随某一参数的变化而变化的参数。 12.反应对象特性的参数有放大倍数、时间常数、和纯滞后时间。 13.自动调节系统常用参数整定方法有哪些？常用的参数整定方法有!经验法*衰减曲线法*临界比例度法*反应曲线法) 动态特性参数法，稳定边界法，衰减曲线法，经验法。 14.检测变送环节对控制系统的影响主要集中在检测元件的滞后和信号传递的滞后问题上。 15.什么是对象数学模型，获取模型的方法有哪些？答：对对象特性的数学描述就叫数学模型。机理建模和实验建模系统辨识与参数估计。解析法）和（实验辨识法）机理建模：由一般到特殊的推理演绎方法，对已知结构、参数的物理系统运用相应的物理定律或定理，根据对象或生产过程的内部机理，经过合理的分析简化而建立起描述系统各物理量动静态性能的数学模型。实验建模步骤：1确定输入变量与输出变量信号；2测试；3对数据进行回归分析。 16.简述被控量与操纵量的选择原则。. 答：一、(1) 被控量的选择原则: ①必须尽可能选择表征生产过程的质量指标作为被控变量;

非无菌工艺验证

非无菌工艺验证 WHO第992号技术报告附录3 Annex 3 Guidelines on good manufacturing practices: validation, 1. Background and scope 背景和范围 2. Glossary 术语 3. Introduction 概述 4. Process design 工艺设计 5. Process qualification 工艺确认 6. Continued process verification 持续工艺确认 7. Change management 变更管理 References 参考文献 1. Background and scope 背景和范围 WHO第937号技术报告中公布了GMP增补指南：验证，此外还公布了一些指南来支持现行的GMP实施方法。这些指南意在为WHO和ICH的质量源于设计原则（QbD）和质量风险管理（QRM）提供更多的工艺验证概念支持。这些指南允许使用不同的方法来实现工艺验证。其所描述的原则主要适用于非无菌制剂。类似方法也可以用于原料药和无菌产品。（参见WHO第957号技术报告附录2，以及WHO第961号技术报告附录6）。推荐采用基于风险的生命周期方法来进行验证。由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入的知识、之前的生产经验以及应用QRM原则。生命周期方法将产品和工艺研发、商业化生产工艺的验证、在日常商业化生产中将生产工艺维持在受控状态结合了起来。推荐使用过程分析技术（PAT），包括远线、近线和/或在线控制和监测技术，以保证工艺在生产过程中处于受控状态。 2. Glossary 术语（略）

GMP知识竞赛试题(无菌药品、原料药、取样附录)

2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部）无菌药品一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用及A级洁净区相同的监测系统。（×）（无菌药品，在B级洁净区可采用及A级洁净区相似的监测系统）2、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。）4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。（×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。（×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用）

10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ） 14、无菌药品洁净区悬浮粒子日常监测的采样量及洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量相同。（×） 15、C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。（√ ） 16、根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常静态监控。（×）（日常动态监测） 17、A级指无菌配制和灌装等高风险操作所处的背景区域。。答案：错误 18、无菌药品生产应该使更衣的不同阶段分开（√ ） 19、应当定期将独立的温度显示器的读数及灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。（√ ）20、被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后才开始计算灭菌时间。（√ ）二、选择题 1. 中药注射剂浓配前的精致工序应当至少在（ A ）洁净区内完成。

过程控制系统试卷及答案

过程控制系统试卷C卷一、填空题（每空1.5分）（本题33分） 1、过程控制系统一般由控制器、执行器、被控过程和测量变送等环组成。 2、过程控制系统由工程仪表和被控过程两部分组成。 3、压力检测的类型有三种，分别为：弹性式压力检测、应变式压力检测、压阻式压力检测。 4、气动执行结构主要有薄膜式和活塞式两大类。 5、根据使用的能源不同，调节阀可分为气动调节阀、电动调节阀和液动调节阀三大类。 6、过程数学模型的求取方法一般有机理建模、试验建模和混合建模。 7、积分作用的优点是可消除稳态误差(余差)，但引入积分作用会使系统稳定性下降。 8、在工业生产中常见的比值控制系统可分为单闭环比值控制、双闭环比值控制和变比值控制三种。 9、造成积分饱和现象的内因是控制器包含积分控制作用，外因是控制器长期存在偏差。二、名词解释题（每小题5分）（本题15分） 1、过程控制：指根据工业生产过程的特点，采用测量仪表、执行机构和计算机等自动化工具，应用控制理论，设计工业生产过程控制系统，实现工业生产过程自动化。 2、串级控制系统：值采用两个控制器串联工作，主控制器的输出作为副控制器的设定值，由副控制器的输入去操纵调节阀，从而对住被控变量具有更好的控制效果。 3、现场总线：是指将现场设备与工业控制单元、现场操作站等互联而成的计算机网络，具有全数字化、分散、双向传输和多分枝的特点，是工业控制网络向现场级发展的产物。三、简答题（每小题8分）（本题32分） 1、什么是PID，它有哪三个参数，各有什么作用?怎样控制？答：PID是比例-积分-微分的简称。其三个参数及作用分别为：（1）比例参数KC，作用是加快调节，减小稳态误差。（2）积分参数Ki，作用是减小稳态误差，提高无差度（3）微分参数Kd，作用是能遇见偏差变化趋势，产生超前控制作用，减少超调量，减少调节时间。 2、前馈与反馈的区别有哪些？答：（1）控制依据：反馈控制的本质是“基于偏差来消除偏差”，前馈控制是“基于扰动消除扰动对被控量的影响”。

原料药

附录2 原料药一、概述原料药是指用于药品生产中的任何一种物质或其混合物，当药品生产时，他将成为药品的活性成分。此种物质具有药理活性或在疾病的诊断、治疗，症状缓解、处理，或对疾病有直接作用，能影响机体的功能和结构。原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。原料药是加工成药物制剂的主要原料，有非无菌原料药和无菌原料药之分。按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录所述，将无菌原料药列入《附录1:无菌药品》范畴，本附录只涉及非无菌原料药以及无菌原料药灭菌前的部分。为确保制剂产品的质量.原料药的精制、干燥、包装应符合GMP的要求。本附录适用于原料药生产过程，包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有过程。生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一部开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻:对于其他工艺(如:发酵，提取，纯化等)其起始点由具体情况而定。二、检查要点（一）范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 —第一条中明确指出本附录的适用范围，包括非无菌原料药生产及无菌原料药生产中的非无菌生产工序,即灭菌前的步骤；本附录不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。 —本附录适用于通过化学合成、提取、发酵，通过从自然资源回收，或通过上述工艺联用制得的原料药；不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆及衍生物的原料药；不适用于医用氧。 —企业应严格按照药品注册批准要求的内容,执行原料药的生产过程。 —原料药的起点，即原料药的起始物料进入工艺的那一点。生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻：对于其他工艺（如发酵、提取、纯化等）其起始点由具体情况而定。 ·检查时需注意: —检查企业原料药生产的起点及工序，是否严格按照药品注册批准要求执行。 —检查企业物料与供应商是否与注册工艺一致，如果变更，是否按照要求履行了相应手续。 —对于企业负责原料药生产与质量管理的人员资质，与通则的要求一致。 —与原料药生产特定操作的有关知识，应有相应的培训，如：化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求等。培训记录应归档，并有培训效果的评估。（二）厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 —药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染及交叉污染，避免差错与混渚，并便于日常清洁维护。 —产尘量大的洁净区，如经捕尘处理后粉尘量仍较大，不可避免交叉污染时，一般不利用回风，以防止灰尘对空调系统污染。 ·检查时需注意: —检查厂房工艺布局图及现场。 —检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。 —洁净级别的划分是否符合GMP的规定。 —检查产尘量大的洁净区是否设有能有效防止空气倒灌的装置。 —检查组应关注废气、废水的处理排放。 —检查管道系统的设置是否合理，对于非密闭的系统，如在未采取保护措施的前提下，管道不宜直接设置于检修孔或出料口上方。第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 —设施的设计应考虑到最大限度的控制可能的微生物污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露, 以防止微生物污染。 —非无菌原料药若进一步加工为无菌制剂，在最后分离或精制步骤用水应当监测和控制其微生物总数、有害微生物和内毒素。 ·检查时需注意: —应注意根据生产步骤的要求，设置气压、微生物、灰尘，以及温湿度的控制设备，特别注意原料药暴露的环境。第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。

探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证

探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证发表时间：2012-09-27T16:44:35.717Z 来源：《医药前沿》2012年第10期供稿作者：刘杰[导读] 在无菌原料药的生产过程中，包装的单位越大，总分装的容器量数就会越小，进而导致抽样测试的结果没有准确性。刘杰 (海正药业<杭州>有限公司浙江杭州 311404) 【摘要】无菌原料药的生产需要进行无菌工艺验证，为了保证无菌工艺验证的科学性和合理性，需要注意一些相关问题，本文针对无菌工艺验证过程中的工艺流程以及环境模拟情况等进行分析，希望给相关工作单位提供一些有益借鉴。【关键词】无菌原料药无菌工艺验证【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）10-0079-01 所谓无菌就是指完全没有活的微生物存在，无菌药品如果被某些微生物污染，可能会严重影响患者的身体健康，造成无法挽回的损失。生产无菌原料药的过程实际上是把精制过程与无菌工程相结合，把无菌过程作为生产工艺的一个单元来完成，这一过程又被称为无菌工艺流程。一、无菌原料药生产的无菌工艺验证准备工作无菌工艺验证要贯穿在整个无菌原料药的生产过程中，就要涉及到生产、质量等多个部门，为此在进行无菌工艺验证之前，要做好相应的准备工作，主要是通过对人、机、料、法、环进行分析，运用质量风险管理手段，保证验证工作的顺利开展，避免无菌工艺验证失败。 1.选择合适的模拟介质模拟介质的性质直接影响无菌工艺验证的效果，按照相关法规、指南，模拟介质在使用之前要进行灭菌处理，确定模拟介质性质符合相关标准之后，在进行验证实验，一般情况下可以选择的模拟介质有乳糖、PEG6000等，综合这些模拟介质的特点总结出模拟介质应该具备四项基本特征，首先，模拟介质的溶解性会影响结果的验证，所以选择的模拟介质应该可以在培养基内有较好的溶解度，确保培养基不会发生浑浊的现象；其次，确保所选的模拟介质不会与设备发生化学反应，不会腐蚀设备，不会导致环境污染；再次，模拟介质在进行培养之后，要确保其不会影响培养基的pH和质量；最后，模拟介质必须不具备抑菌作用，而且最好可以促进细菌的生长。 2.模拟设备的清洗、灭菌对模拟设备的清洗和灭菌是保证无菌工艺验证准确性的重要前提条件，为此，作业人员在进行无菌工艺验证之前，要对模拟设备进行必要的清洗、灭菌，保证模拟设备没有被污染，影响无菌工艺验证的结果。另外，模拟生产设施的设计也应充分考虑对环境的潜在污染，注重设备设计的细节，温度与湿度的控制一定要合理，尽量减少污染。通常情况下，模拟产品的无端暴露是导致无菌工艺验证试验失败的主要原因之一，为此，在试验之前，要对所有的模拟设施、计算机控制系统、无菌环境等进行验证，尽量降低产品发生污染的几率，对于暴露的产品要提供百级空气层流罩；对于灭菌完成的产品，要加强保护工作，避免人员对设施或材料进行接触性作业。 3.培养基的选择培养基的选择必须依据微生物的不同性质进行选择，但是在进行无菌验证之前，工作人员无法确认系统中细菌的性质，这时候，实验人员可以根据实际的无菌工艺选择适宜于大多数微生物生长的培养基。譬如大豆酪蛋白消化物培养基，由于很多无菌原料药的生产都会与空气接触所以被污染的微生物大多都是真菌或者需氧菌，厌氧菌污染的几率较小。二、无菌原料药生产的无菌工艺验证过程 1.无菌工艺验证的时间控制无菌原料药在生产的过程中，每一个操作都有相应的操作时限，因为操作的时间越长，物品受污染的可能性就会越大，实际的生产过程中要必须充分保证已经完成灭菌的物品不会再受微生物的污染。但是在进行无菌工艺的验证过程中，应该尽量将操作时间延长，使产品在最差的状况下生产，特别是对于已灭菌的物品从灭菌到使用的保存时间至少要延长到规定的保存期限。 2.无菌工艺验证的流程模拟无菌原料药的生产工艺经过结晶过程时会出现相变的现象，为此，无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际生产工艺进行模拟，在验证过程中主要分两步进行，首先，使用纯化水来取代原材料，然后经过除菌过滤等环节，从过滤器的底部将水放掉；其次，过滤器进行蒸汽灭菌之后，加入已经完成灭菌的模拟介质，并按照实际的生产工艺进行干燥和分装。另外，还应该注意在试验过程中温度的变化，观察模拟介质对温度是否敏感。 3.无菌工艺条件的模拟为了保证验证结果的真实性，无菌工艺验证的工艺条件一定要严格依据实际生产条件，下面介绍三种主要的无菌工艺条件。首先是无菌工艺验证中的结晶操作，在结晶过程中经常会有相变产生，这在一定程度上增加了模拟的难度，为此，实验人员一方面可以选择2种模拟介质，使这两者在结晶的过程中发生反应生产第三种模拟介质；另一方面实验人员可以使用同一种液体进行介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。如果结晶过程中有加晶的操作，无菌工艺验证的过程中也应该进行此项操作，为了保证晶体粒度均匀，在结晶过程中要注意降温，但是在进行无菌验证时可以取消这一环节，因为大多数的微生物在低温环境下不易于生长。其次，注意物料的暴露操作，无菌原料药的生产工艺涉及的设备较多，并且不同环节的生产工艺各不相同，在进行无菌工艺验证的过程中，应该根据不同工艺的特点选择不同的模拟介质，尽量减少模拟设备、物料以及产品的暴露，对于一些开口处，最好用呼吸器加以保护。另外，对于所有的暴露产品都要进行本区域内的环境检测，主要包括对无菌室的温度、湿度、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、换气次数以及表面微生物的检测，保证无菌工艺验证环境符合相关标准，增强验证结果的准确性。最后，实验员要注意干燥和分装的验证环节，在无菌原料药的干燥过程中，温度一般会抑制微生物的生长，甚至会杀死微生物，为了避免无菌工艺验证失败，应该保证干燥的过程在室温下进行；对于无菌原料药的分装量一般会比较大，为此，在分装时应该不断减慢速度，增加产品的暴露机会，使无菌工艺验证在较差的环境下进行，保证无菌工艺验证的科学性和严格性。此外，在生产过程中会对每一个生产环节取样进行无菌测验，在取样时，试验人员一定要把握取样的数量和频率，保证取样的科学性和规范化以及所取样品应有代表性，使得取样测试结果能真正反映无菌原料药的实际情况，并确保样品不被污染。

过程控制试题库及答案

过程控制期末试题库（适用于沈阳建筑大学自动化专业期末考试）一、填空题（本题共计10分，包括3小题，10个填空，每空1分） 1．一般一个简单控制系统由（检测/变送）装置、（被控对象）、（调节）器和（执行）机构组成。 2．过程控制系统常用的参数整定方法有：（经验法）、（衰减曲线法）、（稳定边界法/临界比例度法）和（响应曲线法）。 3．在PID调节器中，调节器的Kc越大，表示调节作用（越强），Ti值越大，表示积分作用（减弱），Td值越大表示微分作用（增强）。 4．常见的过程计算机控制系统分为下列几种典型形式：（操作指导控制系统）、直接数字控制系统、（监督计算机控制系统）、（集散控制系统）和现场总线控制系统。 5．在闭环控制系统中，根据设定值的不同形式，又可分为定值控制系统，随动控制系统和程序控制系统。 1）定值控制系统特点：设定值是（固定不变）；作用：保证在（扰动）作用下使被控变量始终保持在设定值上。 2）随动控制系统特点：设定值是一个（变化量）；作用：保证在各种条件下系统的输出（及时跟踪设定值变化）。 3）程序控制系统特点：设定值是一个（按一定时间程序变化的时间函数）；作用：保证在各种条件下系统的输出（按规定的程序自动变化）。 6．热电偶温度计的基本组成部分部分是（热电偶）、（测量仪表）、（连接热电偶）和（测量仪表的导线）。 7．串级控制系统能迅速克服进入（副）回路的扰动，改善（主）控制器的广义对象特性，容许（副）回路内各环节的特性在一定的范围内变动而不影响整个系统的控制品质。 8．定值控制系统是按（偏差）进行控制的，而前馈控制是按（扰动）进行控制的；前者是（闭）环控制，后者是（开）环控制。二、选择题（本题共计10分，包括5小题，每题2分） 1.由于微分调节规律有超前作用，因此调节器加入微分作用主要是用来（C）:

原料药试题

GMP附录原料药培训考核试题姓名：部门：成绩：一、填空题（10×3分=30分） 1、新版GMP要求非无菌原料药药品生产企业应在年月日前达到新版药品GMP 的要求。（2015.12.31） 2、D级洁净区需要进行的检测项目有沉降菌、和表面微生物。（浮游菌） 3、 D级洁净区的地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防。（倒灌） 4、原料药质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止的污染。（微生物） 5、D级洁净区的洁净服应当将等相关部位遮盖。应当穿合适的。采取适当的措施，以避免带入洁净区外的污染物。（头发、胡须）（工作服和鞋子或鞋套） 6、使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止的措施。（交叉污染） 7、同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备。（进行清洁），（进行彻底的清洁） 8、. 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的。（标识）。 9、原料应当在适宜的条件下称量，称量的装置应当具有与使用目的相适应的。（精度）。 10、清洁操作规程通常应当进行。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（验证）二、判断题（5×5分=25分） 1. 非无菌原料药是法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。（√） 2. 原料药质量控制实验室通常应当与生产区分开。（√） 3. 如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。（√） 4. GMP文件明确标准、方法、职责，确保完全掌握生产的药品是否能够发放上市所必需的全部信息，行动以口头为准。（×）

过程控制试题及标准答案

三:简答题３2分 1.什么是ＰID,它有哪三个参数，各有什么作用?怎样控制？答： PＩD是比例-积分-微分的简称。其三个参数及作用分别为: （1)比例参数KC,作用是加快调节，减小稳态误差。（２)积分参数Ki，作用是减小稳态误差，提高无差度（3）微分参数Kｄ，作用是能遇见偏差变化趋势，产生超前控制作用,减少超调量,减少调节时间。 2．正反方向判断气开气关,如何选择？Ｐ８４答：所谓起开式,是指当气体的压力信号增大时,阀门开大；气关式则相反,压力增大时，阀门关小。气动调节阀气开气关形式的选择,主要从工艺生产的安全来考虑的。详见例题3-5 气开气关调节阀的选择主要是从生产安全角度和工艺要求考虑的,当信号压力中断时应避免损坏设备和伤害操作人员。如阀门处于开的位置时危害性小，则应选气关式反之选用气开式。 3．控制器正反方向判断 P133 答:所谓作用方向,就是指输入作用后，输出的变化方向。当输入增加时，输出也增加，则成该环节为“正环节”,反之，当输入增加时,输出减少，则称“反作用”。具体步骤（1）,判断被控对象的正／反作用那个方向，主要由工艺机理确定。 (2）确定执行器的正/反作用方向由安全工艺条件决定。（3)确定广义对象的正/反作用方向（4)确定执行器的正／反作用方向 4.串级系统方框图Ｐ17６及特点是什么? 答:特点（1）减小了被控对象的等效时间常数;(2）提高了系统工作频率;(３）对负载变化有一定的自适应能力。５.前馈反馈的区别有哪些? 答:（1）控制依据：反馈控制的本质是“基于偏差来消除偏差”，前馈控制是“基于扰动消除扰动对被控量的影响”。（2）控制作用发生时间方面:反馈控制器的动作总是落后于扰动作用的发生,是一种“不及时”的控制；扰动发生后,前馈控制器及时动作。

新GMP标准规范-原料药

新GMP 标准规范-原料药第一章第一章范围范围第一条第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。第二条第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。第二章第二章厂房与设施厂房与设施第三条第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D 级标准设置。第四条第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。第五条第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第三章第三章设备设备第六条第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离

上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室第七条外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备第八条可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。第九条难以清洁的设备或部件应专用。第九条第十条设备的清洁第十条 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。第十一条第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)

关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以

接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收

无菌工艺模拟试验指南(无菌原料药)

附件2 无菌工艺模拟试验指南（无菌原料药） 1.目的为指导和规范无菌原料药生产企业开展无菌工艺模拟验证，充分评价无菌原料药生产过程的无菌保障水平，确保无菌原料药的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟原料药生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌原料药的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌原料药的无菌保障水平。 4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —

合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1 基于无菌工艺设计，对无菌生产全过程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估现有控制措施的有效性。模拟试验方案设计时，应充分考虑风险评估的结果。 4.2 应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。 4.3 如生产线有多种无菌生产工艺，应采用风险管理的模式，在综合评价不同无菌生产工艺的基础上设计模拟试验方案，以评价每种无菌工艺过程的可靠性。 4.4 如无菌生产工艺存在显著差异，宜对每种工艺开展模拟试验。 5.无菌原料药生产工艺及模拟范围无菌原料药的无菌生产工艺通常为：原料药进一步精制和无菌操作的结合，作为无菌原料药生产工艺的开始，多采用除菌过滤或其他除菌技术将物料中的微生物去除，之后采取无菌操作技术的工艺单元，最终获得免受微生物污染的原料药。无菌工艺模拟试验应从第一步无菌操作开始，即经除菌过滤或其他方法获取无菌药液，直至无菌产品完全密封结束。 —2 —

2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求

09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：相当于100级（层流）高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：相当于100级（动态）指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级）指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注： (a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。 A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。 (c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。

(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0.5μm悬浮粒子的洁净度级别。 (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。 (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。洁净区微生物监控的动态标准(a)如下：注： (a)表中各数值均为平均值。 (b)可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：注：