冻干无菌原料药生产整体解决方案的探索与实施_汤海勇
果蔬真空冷冻干燥技术
果蔬真空冷冻干燥技术 果蔬加工产业化发展对促进区域特色农业经济发展、提高农业经济效益、增加农民收入均有重要作用。生鲜果蔬干燥是果蔬加工的方法之一，通过干燥来降低果蔬的水分含量，所得干制产品便于贮藏和运输，对特色农产品尤为适用。当前，食品加工技术的一个重要发展趋势是最大限度地保持食品的营养和物理特性，而干燥工艺和设备的选择对干制品的营养、色、香、味和形有很大影响。冻干技术是国际公认的生产高品质脱水食品的首选方法。冻干农产品国际市场供不应求，深受港澳、东南亚欧美人们的青睐，是出口创汇附加值极高的产品。冻干技术是真空冷冻干燥技术的简称。其原理是将含水物料预先冻结到其共晶点温度以下，使其内部水分完全冻结为冰，然后在真空条件下使冰直接升华为水蒸气，再用真空系统的捕水器或者制冷系统的水气凝结器将水蒸 气冷凝，从而获得干制品。冻干技术是真空技术与冷冻技术相结合的一种新型的可以明显提高干制品质量和档次的干 燥脱水技术。传统干燥方法如晒干、煮干、烘干等的时间长，均在0℃以上或更高的温度下进行，干燥所得的产品，一般体积缩小、质地变硬，甚至有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分有所损失，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素等也会发生变性。微生物失去生物活力，干燥后的物质不易
在水中溶解等。且与干燥前相比，产品在性状上有很大的差别。如传统的烘干方法加工的草莓干易出现干缩及褐变现象，复水性差，且破坏了功能成分。真空冻干中，物料的干燥基本上在0℃以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期需进一步降低产品的残余水分含量时，才会升至0℃以上的温度，且一般不超过40℃。与传统干燥方法相比，具有以下优势：①冻干技术是在高真空度、低温环境条件下进行的干燥，不会破坏热敏性物质，微生物和酶的作用受到抑制，能有效地保持物料的色泽、香味和营养物质，形成疏松多孔的组织结构，产品具有较好的口感；②杀菌、抑菌。冻干过程中低温、缺氧的环境可起到灭菌或抑制某些细菌细胞内酶活性的作用；③脱水彻底，贮存、运输、销售方便。物料冻干时可排除90%～95%的水分，脱水彻底，抑制了微生物生长，重量轻，便于长途运输，且保存期长，常温下可存放3-5年，真空包装或充氮包装可保存数十年；④保持食品原有的形状赋予产品很好的速溶性和复水性。复水性好，速度快，且复原后的产品色、香、味、形不变，品质与鲜品基本或完全相同；⑤减少物料的表面硬化和营养物质的损失； ⑥无需任何添加剂，天然营养卫生。但冻干产品成本较高，约为热风干燥的5-7倍，速冻食品的7-8倍，喷雾干燥的7 倍（汪廷彩，2002）。就单纯的生产成本来看，冻干产品较 其他产品造价高。但据美国农业部提供资料表明，从整个流
非无菌原料药工艺验证方案模版
工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
无菌原料药生产工艺验证方案
目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)
1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2
6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图
医药工业洁净厂房设计要求规范
医药工业洁净厂房设计规范 第一章总则 第1.0.1条为了贯彻执行国家《药品生产质量管理规范》（以下简称ＧＭＰ），提出符合ＧＭＰ要求的生产厂房、设施及设备的设计要求，特制订本规范。 第1.0.2条本规范适用于新建、改建和扩建的医药制剂、原料药和药用辅料的精制、干燥、包装工序，直接接触药品的药用包装材料、无菌医疗器械等医药工业洁净厂房的设计。 第1.0.3条医药工业洁净厂房诉设计必须贯彻国家有关方针、政策。做到技术先进、确保质量、安全实用、经济合理，符合节约能源和保护环境的要求。 第1.0.4条医药工业洁净厂房的设计，既要满足当前产品生产的工艺要求，也应适当考虑今后生产发展和工艺改进的需要。 第1.0.5条在利用原有建筑和设施进行洁净技术改造时，可根据生产工艺要求，从实际出发，充分利用现有的技术设施，符合因地制宜的原则。 第1.0.6条医药工业洁净厂房的设计应为施工安装、维护、管理、检修、测试和安全运行创造必要的条件。 第1.0.7条医药工业洁净厂房的设计除应执行本规范外，还应符合现行的国家标准、规范和规定的有关要求。 第二章生产区域的环境参数 第一节一般规定 第2.1.1条为了保证医药产品生产质量，防止生产环境对产品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
注2：空气洁净度的测试以静态条件为依据，测试方法应符合国家医药管理工业洁净室和洁净区悬浮粒子的测试方法》中有关规定； 注3：对于空气洁净度为100级的洁净室，室内大于等于5μm尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，方可认为该测试数值是可靠的。 第2．2．2条药品生产有关工序和环境区域的空气洁净度等级按国家CMP等有关规定确定。 第2．2．3条洁净室内的温度和湿度应符合下列规定： 一、生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，以穿着洁净工作服不产生不舒服感为宜。空气洁净度100级、10000级区域一般控制温度为20～24℃，相对湿度为45～60%。100000级区域一般控制温度为18～28℃，相对湿度为50～65%。 二、生产工艺对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺要求确定。 第2．2．4条洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值： 一、非单向流洁净室总送风量的10～30%，单向流洁净室总送风量的2～4%； 二、补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量； 三、保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。 第2．2．5条洁净室必须维持一定的正压。不同空气洁净度的洁净区之间以及洁净区与非洁净区之间的静压差不应小于5Pa,洁净区与室外的静压差不应小于10Pa。 青霉素等特殊药物生产洁净区，固体口服制剂配料、制粒、压片等工序洁净区的气压控制，应符合第8.5.1条要求。 第2．2．6条洁净室和洁净区应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜低于300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300LX，但不宜低于150LX。对照度要求高的部位可增加局部照明。
冷冻干燥蔬菜加工项目可行性方案研究报告
第一章总论 一、项目概况 1、项目名称：冷冻干燥蔬菜加工项目 2、建设性质：新建 3、项目建设单位： 项目建设单位法人代表： 项目建设所有制形式： 4、建设地点、规模、期限及建设容 项目建设地点位于莱西市路东万福工业园，建设年产300吨冷冻干燥蔬菜生产加工厂，项目总投资1700万元人民币，项目投产后将实现年销售收入5400万元人民币，利润750万元人民币，税金500万元人民币，生产加工设备采用国际先进的生产加工设备，项目建设期为2006年8月—2007年6月，主要建设容为建设冷冻干燥蔬菜加工车间、生产线及办公、生活服务设施。 5、项目申报单位及法人代表 申报单位：万福集团股份有限公司 法人代表：史福良 6、投资规模及资金构成 本项目总投资1700万元，其中，固定资产投资1400万元，铺底流动资金300万元。 7、项目资金筹措
企业自筹资金700万元，申请银行贷款1000万元。 8、主要经济技术指标 该项目建成达产后，年可生产冷冻干燥蔬菜300吨，年实现销售收入5400万元。 9、项目辐射围及带动能力 本项目建成投产后，年需各种蔬菜原料20000吨，可带动当地750多农户从事蔬菜种植6000多亩，年增加农民收入1200万元，增加就业人数280余人。 二、可行性研究报告编制依据 1、市“十一五”发展规划 2、莱西市“十一五”发展规划 3、国家农业综合开发办公室关于扶持农业产业化的有关政策 三、综合评价和论证结论 1、综合评价：该项目建设对于提高蔬菜产品的附加值，增强农产品出口创汇能力，增加农民收入，促进农村经济发展具有重要意义。项目建设单位具有20多年生产蔬菜产品的经验，本项目采用国外已成熟的先进技术，生产工艺路线合理，具有较好的经济效益。本项目通过建设污水处理设施，将生产过程产生的废水处理达标后排至莱西市污水处理厂。 2、论证结论 本项目建设合国家外商投资的政策和方向，有利于食品加工业部结构调整和产业布局的优化调整，有利于推动市农业种植结构调整，实现农民增收、企业增效。本项目生产的冷冻干燥蔬菜产品达到日本国家标准要求，
冻干蔬菜的加工工艺与条件
1概述 真空冷冻干燥技术是一项高新加工技术，被认为是生产高品质脱水食品的最好加工方法。其原理是在真空状态下，利用升华原理，使预先冻结的物料中的水分不经过冰的融化直接以冰态升华为水蒸汽被除去，从而使物料干燥，称为真空冷冻干燥，简称冻干。用此方法生产的食品称冻干食品。 ⑴冻干食品的优点主要有：①保持食品组织结构、营养成分和风味物质基本不变，特别是生理活性成分保留率最高，这是某些功能性食品采用冻干食品为基料的主要原因。②外观不干裂，不收缩，维持食品原有的外形和色泽；③产品无表面硬化，组织呈多孔海绵状，因此复水性能好，食用方便，浸泡即可复原，从而决定了它在即食方便食品中的地位；④重量轻，耐保藏，对环境温度没有特别的要求，在避光和抽真空充氮包装时，常温条件下可保持2年左右，其贮存、销售等经常性费用远远低于冷冻食品。 ⑵冻干食品的缺点冻干食品的生产需要一整套高真空设备和低温制冷设备，因此，设备的投资费用较大。此外，为了防止物料中冰晶的融化，升华温度不宜太高。更主要的是，真空状态下多孔性物料的导热系数低，传热速率低，致使本来温度就不高的冰晶升华速率变得更低，所以，冷冻干燥的时间一般较长。在如此长的时间，设备一方面要不停地制冷，另一方面要不停地供热，还要不停地抽真空，致使设备的操作费用较高。所有这些，导致了冻干食品的生产成本较高，大限制了冻干食品的发展。这也一直是科学工作者致力于研究的课题。 ⑶国外冻干食品发展概况真空冷冻干燥技术早期用于生物体的脱水，第二次世界大战后才用于食品工业。经过几十年的发展，技术日渐成熟，设备日趋完善。70年代以来，随着人们对方便食品的要求日益增多，使冻干食品市场日趋扩大，冻干食品在发达工业国家已相当流行，成为国际贸易的大宗食品。以日本为例，97年日本国冻干食品的产量为7000t，同年日本还向美国、进口此类食品5000多t，目前欧州有冻干食品生产企业近100家，美国有80多家，日本有40多家，年产量达几万t，品种近100种，包括蔬菜、水果、速溶固体饮料、肉类、水产品等。主要用途是方便食品配菜、婴儿食品、方便主食品，特种场合需要等，中国则以汤料配伍为主。 我国在50年代引进真空冷冻干燥技术，引用于医药及生物制品。60年代末到70年代中期，、、、等地相继建起了冻干食品生产基地。但后来由于形势的原因以及当时的冻干产品成本高缺乏市场而相继停产或拆除。到了80年代后期，一些外商看中了中国丰富的原料市场，开始在大陆投资设厂。到了90年代，随着商品经济的发展和人民生活水平的提高，市场冻干食品的需求越来越大，特别是外商为打开中国市场，纷纷提供设备贷款以及包销部分产品，促使一些食品企业大胆引进国外设备建厂，而国一些厂家亦争先恐后推出国产冻干设备，一时间，冻干食品行业呈现一派兴旺和蓬勃发展的景象。但真正有经济效益的企业并不多，相当企业由于未经充分论证后即仓促建线生产，在原料供应、销售市场、工艺技术等均不占优势的情况下，只好暂时停产以观市场，昂贵的进口设备闲置或部分闲置，实在令人惋惜。更有个别企业花巨资购买（国产）或引进的是低劣冻干设备，产量低、品质差，根本不能进行商业化生产。 目前，、、、、、、新疆、等地又相继建成了一批冻干食品生产基地。截止97年12月止，中国大陆地区共有300台（套）食品用冻干机在运转，年产成品约几千t，主要品种有蘑菇、香菇、
非无菌工艺验证
非无菌工艺验证 WHO第992号技术报告附录3 Annex 3 Guidelines on good manufacturing practices: validation, 1. Background and scope 背景和范围 2. Glossary 术语 3. Introduction 概述 4. Process design 工艺设计 5. Process qualification 工艺确认 6. Continued process verification 持续工艺确认 7. Change management 变更管理 References 参考文献 1. Background and scope 背景和范围 WHO第937号技术报告中公布了GMP增补指南：验证，此外还公布了一些指南来支持现行的GMP实施方法。这些指南意在为WHO和ICH的质量源于设计原则（QbD）和质量风险管理（QRM）提供更多的工艺验证概念支持。 这些指南允许使用不同的方法来实现工艺验证。其所描述的原则主要适用于非无菌制剂。类似方法也可以用于原料药和无菌产品。（参见WHO第957号技术报告附录2，以及WHO第961号技术报告附录6）。推荐采用基于风险的生命周期方法来进行验证。 由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入的知识、之前的生产经验以及应用QRM原则。 生命周期方法将产品和工艺研发、商业化生产工艺的验证、在日常商业化生产中将生产工艺维持在受控状态结合了起来。 推荐使用过程分析技术（PAT），包括远线、近线和/或在线控制和监测技术，以保证工艺在生产过程中处于受控状态。 2. Glossary 术语（略）
GMP知识竞赛试题(无菌药品、原料药、取样附录)
2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部） 无菌药品 一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用及A级洁净区相同的监测系统。 （×）（无菌药品，在B级洁净区可采用及A级洁净区相似的监测系统）2、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。）4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。 （×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。 （×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用）
10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ） 14、无菌药品洁净区悬浮粒子日常监测的采样量及洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量相同。（×） 15、C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。（√ ） 16、根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常静态监控。（×）（日常动态监测） 17、A级指无菌配制和灌装等高风险操作所处的背景区域。。答案：错误 18、无菌药品生产应该使更衣的不同阶段分开（√ ） 19、应当定期将独立的温度显示器的读数及灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。（√ ）20、被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后才开始计算灭菌时间。（√ ） 二、选择题 1. 中药注射剂浓配前的精致工序应当至少在（ A ）洁净区内完成。
果蔬冻干工艺与技术
果蔬真空冷冻干燥工艺与技术 由于冻干食品避免了传统脱水技术方法带来的变色、变味、营养成分损失大、复水性差等缺陷，具有保持原食品形、色、香、味、营养不变、复水性好、重量轻、可常温贮藏等优点。因此，冻干食品在国际市场的价格是热风干燥食品4～6倍，是速冻食品7～8倍。它在登山、航海、探险、军队野战等特殊场合中具有不可替代的地位，也是宇航员在太空中的主要食品。 冻干食品在一些发达工业国家已经达到相当高的普及水平，美国、日本冻干食品的比重已达到40%以上。椐有关部门统计，目前，美国每年消费冻干食品500万t，日本160万t，法国150万t，其他国家也很可观。日本每年约需花1000亿日圆进口冻干食品，香港、新加坡和南韩每年进口冻干食品达500亿日元。日本、美国及欧洲等每年约需冻干大蒜粉6000t，可见冻干食品的国际市场之大。 随着我国经济的可持续发展和人民生活水平的不断提高，人们对食品质量的要求越来越高，特别是对高质量的婴幼儿食品和保健食品的需求量急剧增加。另外，我国旅游、探险、航海事业必将有大的发展，同时高档餐饮业的迅速崛起、人们生活节奏的加快，都对方便即食食品的需求量越来越大。因此，发展冻干食品具有广阔的国际、国内市场。 5.7.2冻干食品生产的基本原理 与其它干燥方法一样，要维持升华干燥的不断进行，必须满足两个基本条件，即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段，如果物料温度相对较高，升华所需要的潜热可取自物料本身的显热。但随着升华的进行，物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度，此时，若没有外界供热，升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下，升华所生成的蒸汽如果不及时排除，蒸汽分压就会升高，物料温度也随之升高，当达到物料的冻结点时，物料中的冰晶就会融化，冷冻干燥也就无法进行了。 供给热量的过程是一个传热过程，排除蒸汽的过程是一个传质的过程，因此，升华干燥过程实质上是一个传热、传质同时进行的过程。自然界中所发生的任何过程都有驱动力，升华干燥中的传热驱动力为热源与升华界面之间的温差，而传质驱动力为升华界面与蒸汽捕集器（或冷阱）之间的蒸汽分压差。温差愈大，传热速率愈快；蒸汽分压差愈大，传质（即蒸汽排除）速率愈快。 冻干时，既要保持产品的优良品质，又要取得较快的干燥速率。升华所需要的潜热必须由热源通过外界传热过程传送到被干燥物料的表面，然后再通过内部传热过程传送到物料内冰升华的实际发生处。所产生的水蒸气必须通过内部传质过程到达物料的表面，再通过外部传质过程转移到蒸汽捕集器（冷阱）中。任何一个过程或几个过程一起都可能成为干燥过程的“瓶颈”，它取决于冻干设备的设计、操作条件以及被干燥物料的特征。只有同时提高传热、传质效率，增加单位体积冻干物料的表面积，才能取得更快的干燥速率。 在冰晶的升华过程中，每升华1g冰晶约需吸收2822.4J的热量，假如没有热量来源，冰晶升华时将会从制品中吸热，亦即通过降低制品的温度来维持升华所必须的热能，当制品的温度降低后，其冰晶饱和蒸汽压亦降低，当降低到与环境中绝对压力相等时，升华亦即停止，因此，冻干过程中，必须给制品施加热能，但是，要在真空环境中传输热能，也不是一件容易的事情，为此，人们设计出下列种种加热方式： ①接触传热方式这是一种最简单的加热方法，在干燥室内设置可加热的多层搁板，上面放置装有被干燥食品的干燥盘。利用干燥盘与搁板接触传导加热。在这种情况下。加热搁板与干燥盘，干燥盘与干燥食品间不能完全良好地接触，因此利用这中方法进行加热时，干燥时间多少较其它方法长些，但其优点是干燥是构造简单，并可充分利用空间。 ②复式加热方式接触传导仅加热食品的一面，而在本法中被干燥的食品两面都与加热板接触，因此传热良好而可缩短干燥时间，所采用的方式将被干燥食品在与加热板接触前，先以金属网状铝板夹住，以打开升华时水蒸汽的通道并减少其阻力，然后用液压加上搁板，使之与网状铝板接触，此法优点是可缩
原料药
附录2 原料药 一、概述 原料药是指用于药品生产中的任何一种物质或其混合物，当药品生产时，他将成为药品的活性成分。此种物质具有药理活性或在疾病的诊断、治疗，症状缓解、处理，或对疾病有直接作用，能影响机体的功能和结构。 原料药一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。原料药是加工成药物制剂的主要原料，有非无菌原料药和无菌原料药之分。按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录所述，将无菌原料药列入《附录1:无菌药品》范畴，本附录只涉及非无菌原料药以及无菌原料药灭菌前的部分。为确保制剂产品的质量.原料药的精制、干燥、包装应符合GMP的要求。本附录适用于原料药生产过程，包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有过程。 生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一部开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻:对于其他工艺(如:发酵，提取，纯化等)其起始点由具体情况而定。 二、检查要点 （一）范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 —第一条中明确指出本附录的适用范围，包括非无菌原料药生产及无菌原料药生产中的非无菌生产工序,即灭菌前的步骤；本附录不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺。 —本附录适用于通过化学合成、提取、发酵，通过从自然资源回收，或通过上述工艺联用制得的原料药；不包括疫苗、完整细胞、全血和血浆及衍生物的原料药；不适用于医用氧。 —企业应严格按照药品注册批准要求的内容,执行原料药的生产过程。 —原料药的起点，即原料药的起始物料进入工艺的那一点。生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的，对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻：对于其他工艺（如发酵、提取、纯化等）其起始点由具体情况而定。 ·检查时需注意: —检查企业原料药生产的起点及工序，是否严格按照药品注册批准要求执行。 —检查企业物料与供应商是否与注册工艺一致，如果变更，是否按照要求履行了相应手续。 —对于企业负责原料药生产与质量管理的人员资质，与通则的要求一致。 —与原料药生产特定操作的有关知识，应有相应的培训，如：化学反应的原理和操作要求、化学安全防护知识、发酵操作的要求等。培训记录应归档，并有培训效果的评估。 （二）厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。 —药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免污染及交叉污染，避免差错与混渚，并便于日常清洁维护。 —产尘量大的洁净区，如经捕尘处理后粉尘量仍较大，不可避免交叉污染时，一般不利用回风，以防止灰尘对空调系统污染。 ·检查时需注意: —检查厂房工艺布局图及现场。 —检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求。 —洁净级别的划分是否符合GMP的规定。 —检查产尘量大的洁净区是否设有能有效防止空气倒灌的装置。 —检查组应关注废气、废水的处理排放。 —检查管道系统的设置是否合理，对于非密闭的系统，如在未采取保护措施的前提下，管道不宜直接设置于检修孔或出料口上方。 第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 —设施的设计应考虑到最大限度的控制可能的微生物污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露, 以防止微生物污染。 —非无菌原料药若进一步加工为无菌制剂，在最后分离或精制步骤用水应当监测和控制其微生物总数、有害微生物和内毒素。 ·检查时需注意: —应注意根据生产步骤的要求，设置气压、微生物、灰尘，以及温湿度的控制设备，特别注意原料药暴露的环境。 第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证
探讨无菌原料药生产的无菌工艺验证 发表时间：2012-09-27T16:44:35.717Z 来源：《医药前沿》2012年第10期供稿作者：刘杰[导读] 在无菌原料药的生产过程中，包装的单位越大，总分装的容器量数就会越小，进而导致抽样测试的结果没有准确性。 刘杰 (海正药业<杭州>有限公司浙江杭州 311404) 【摘要】无菌原料药的生产需要进行无菌工艺验证，为了保证无菌工艺验证的科学性和合理性，需要注意一些相关问题，本文针对无菌工艺验证过程中的工艺流程以及环境模拟情况等进行分析，希望给相关工作单位提供一些有益借鉴。【关键词】无菌原料药无菌工艺验证 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）10-0079-01 所谓无菌就是指完全没有活的微生物存在，无菌药品如果被某些微生物污染，可能会严重影响患者的身体健康，造成无法挽回的损失。生产无菌原料药的过程实际上是把精制过程与无菌工程相结合，把无菌过程作为生产工艺的一个单元来完成，这一过程又被称为无菌工艺流程。 一、无菌原料药生产的无菌工艺验证准备工作 无菌工艺验证要贯穿在整个无菌原料药的生产过程中，就要涉及到生产、质量等多个部门，为此在进行无菌工艺验证之前，要做好相应的准备工作，主要是通过对人、机、料、法、环进行分析，运用质量风险管理手段，保证验证工作的顺利开展，避免无菌工艺验证失败。 1.选择合适的模拟介质 模拟介质的性质直接影响无菌工艺验证的效果，按照相关法规、指南，模拟介质在使用之前要进行灭菌处理，确定模拟介质性质符合相关标准之后，在进行验证实验，一般情况下可以选择的模拟介质有乳糖、PEG6000等，综合这些模拟介质的特点总结出模拟介质应该具备四项基本特征，首先，模拟介质的溶解性会影响结果的验证，所以选择的模拟介质应该可以在培养基内有较好的溶解度，确保培养基不会发生浑浊的现象；其次，确保所选的模拟介质不会与设备发生化学反应，不会腐蚀设备，不会导致环境污染；再次，模拟介质在进行培养之后，要确保其不会影响培养基的pH和质量；最后，模拟介质必须不具备抑菌作用，而且最好可以促进细菌的生长。 2.模拟设备的清洗、灭菌 对模拟设备的清洗和灭菌是保证无菌工艺验证准确性的重要前提条件，为此，作业人员在进行无菌工艺验证之前，要对模拟设备进行必要的清洗、灭菌，保证模拟设备没有被污染，影响无菌工艺验证的结果。另外，模拟生产设施的设计也应充分考虑对环境的潜在污染，注重设备设计的细节，温度与湿度的控制一定要合理，尽量减少污染。通常情况下，模拟产品的无端暴露是导致无菌工艺验证试验失败的主要原因之一，为此，在试验之前，要对所有的模拟设施、计算机控制系统、无菌环境等进行验证，尽量降低产品发生污染的几率，对于暴露的产品要提供百级空气层流罩；对于灭菌完成的产品，要加强保护工作，避免人员对设施或材料进行接触性作业。 3.培养基的选择 培养基的选择必须依据微生物的不同性质进行选择，但是在进行无菌验证之前，工作人员无法确认系统中细菌的性质，这时候，实验人员可以根据实际的无菌工艺选择适宜于大多数微生物生长的培养基。譬如大豆酪蛋白消化物培养基，由于很多无菌原料药的生产都会与空气接触所以被污染的微生物大多都是真菌或者需氧菌，厌氧菌污染的几率较小。 二、无菌原料药生产的无菌工艺验证过程 1.无菌工艺验证的时间控制 无菌原料药在生产的过程中，每一个操作都有相应的操作时限，因为操作的时间越长，物品受污染的可能性就会越大，实际的生产过程中要必须充分保证已经完成灭菌的物品不会再受微生物的污染。但是在进行无菌工艺的验证过程中，应该尽量将操作时间延长，使产品在最差的状况下生产，特别是对于已灭菌的物品从灭菌到使用的保存时间至少要延长到规定的保存期限。 2.无菌工艺验证的流程模拟 无菌原料药的生产工艺经过结晶过程时会出现相变的现象，为此，无菌工艺验证不可能完全按照原来的实际生产工艺进行模拟，在验证过程中主要分两步进行，首先，使用纯化水来取代原材料，然后经过除菌过滤等环节，从过滤器的底部将水放掉；其次，过滤器进行蒸汽灭菌之后，加入已经完成灭菌的模拟介质，并按照实际的生产工艺进行干燥和分装。另外，还应该注意在试验过程中温度的变化，观察模拟介质对温度是否敏感。 3.无菌工艺条件的模拟 为了保证验证结果的真实性，无菌工艺验证的工艺条件一定要严格依据实际生产条件，下面介绍三种主要的无菌工艺条件。首先是无菌工艺验证中的结晶操作，在结晶过程中经常会有相变产生，这在一定程度上增加了模拟的难度，为此，实验人员一方面可以选择2种模拟介质，使这两者在结晶的过程中发生反应生产第三种模拟介质；另一方面实验人员可以使用同一种液体进行介质模拟结晶过程流经所有管路加到结晶罐中。如果结晶过程中有加晶的操作，无菌工艺验证的过程中也应该进行此项操作，为了保证晶体粒度均匀，在结晶过程中要注意降温，但是在进行无菌验证时可以取消这一环节，因为大多数的微生物在低温环境下不易于生长。 其次，注意物料的暴露操作，无菌原料药的生产工艺涉及的设备较多，并且不同环节的生产工艺各不相同，在进行无菌工艺验证的过程中，应该根据不同工艺的特点选择不同的模拟介质，尽量减少模拟设备、物料以及产品的暴露，对于一些开口处，最好用呼吸器加以保护。另外，对于所有的暴露产品都要进行本区域内的环境检测，主要包括对无菌室的温度、湿度、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、换气次数以及表面微生物的检测，保证无菌工艺验证环境符合相关标准，增强验证结果的准确性。 最后，实验员要注意干燥和分装的验证环节，在无菌原料药的干燥过程中，温度一般会抑制微生物的生长，甚至会杀死微生物，为了避免无菌工艺验证失败，应该保证干燥的过程在室温下进行；对于无菌原料药的分装量一般会比较大，为此，在分装时应该不断减慢速度，增加产品的暴露机会，使无菌工艺验证在较差的环境下进行，保证无菌工艺验证的科学性和严格性。此外，在生产过程中会对每一个生产环节取样进行无菌测验，在取样时，试验人员一定要把握取样的数量和频率，保证取样的科学性和规范化以及所取样品应有代表性，使得取样测试结果能真正反映无菌原料药的实际情况，并确保样品不被污染。
工业洁净车间设计(五大要求)SICOLAB
一车间布置及管道设计 1. SICOLAB车间布置设计包括两方面内容，一是指有制剂车间的工厂与周围环境的布局和工厂本身制剂车间与其他车间之间的布局，称为工厂布置，二是指车间内部设备等的布置，称为车间设备布置。 2. 在开始车加你布置设计前首先要收集设计依据和原始资料，包括明确产品大纲和生产规模，厂区位置和水文气象地址资料，然后做为多方比较，确定流程和布置。 3. 由于制剂厂的产品室一种防治人类疾病，增强人体体质的特殊产品，因此制剂车间布置时，除了要遵循一般化工车间布置原则外，还需遵循一些特殊原则。 4. SICOLAB车间布置与工艺流程，设备选型有着密切的关系，当流程，设备改动时，土建工程也随之而改动，并会影响通风，照明等工程。 5. 因此制剂厂布置要按照可行性研究报告的研究结果确定产品方向和规模，按GMP标准开展设计。 6. 室外实际参数的内容包括稳定和相对湿度，室外风速和年主导风向及频率，大气压力，室外大气尘，厂房周围的环境情况等。 7. 室内计算参数包括室内温度湿度基数及其允许波动范围，室内空气洁净度，流速，噪声，振动及压力等。 8. 洁净地区和污染地区室外大气尘浓度可相差十倍至几十倍，这就造成了高效过滤器使用寿命有的1—2年，而有的却高达10年之久的差别，此外，如果室外环境特别干净，若达到1000级洁净度，末级过滤器可以不采用高效过滤器，而采用中效过滤器或亚高效过滤器，但在污染地区则完全不可能。 9. 设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大，尤其是制剂生产。 10.工艺对设备的选择除了材料外，还要尽量选择密闭，自动化，联动化，以减少操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才能符合GMP要求。11.根据投资省，上马快，能耗少，工艺路线紧凑等要求，制剂厂建造一单层大面积厂房最为合适，若再设计为无窗厂房就更理想。 12.在初步设计阶段，完成了无量衡算和热量衡算后，还要进行管道计算，其主要内容是进行管径计算和选择棺材。 二制剂车间土建设计 1. 制剂车间和其他工业厂房的显著区别在于制剂车间以有一定洁净度要求的车间。他除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净车间的要求。 2. SICOLAB洁净厂房可以分为洁净生产区，洁净辅助区和洁净动力区三个部分。 3. 洁净生产区内布置有各级别洁净室，是洁净厂房的核心部分，通常认为经过吹淋室或气间室后就是进入了洁净生产区。
化药原料药CTD S
附件2 化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求 一、目录 原料药 基本信息 药品名称 结构 理化性质 生产信息 生产商 生产工艺和过程控制 物料控制 关键步骤和中间体的控制 工艺验证和评价 生产工艺的开发
特性鉴定 结构和理化性质 杂质 原料药的质量控制 质量标准 分析方法 分析方法的验证 批检验报告 质量标准制定依据 对照品 包装材料和容器 稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求
基本信息 药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。 生产信息 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所
用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 （2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究与验证的试验依据，以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。 （4）说明大生产的拟定批量范围，如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究与验证的依据。 物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：
冻干食品生产线包括前处理
冻干食品基础知识 冻干食品生产线包括前处理、速冻、升华干燥和包装等环节。为了给速冻库和升华干燥仓创造正常工作条件，必须配套制冷系统、加热系统、设备监控系统和物料运输系统，还要配套蒸汽锅炉和循环水。冻干生产线的最关键设备是升华干燥仓，它是一个很大的卧式圆筒，筒内装有多层加热器，料盘插进多层加热架之间。料车沿天轨从前处理间（装料）、经速冻库（速冻）和干燥仓（升华干燥脱水）到包装（卸料），再沿天轨回到前处理间。这样循环运料，非常便捷、卫生而安全。水汽冷阱装置于加热架两侧（或独立于仓外），加热架上的加热板，经过专门的表面处理，能以辐射方式向物料传递热能（升华热）水汽冷阱能快速捕获由物料升华出来的水汽。将一个干燥仓的料由速冻库运进干燥只需5分钟，从而保证冻料不融。 真空冷冻干燥设备主要由干燥箱、冷凝器（捕水器）、加热系统、真空系统、制冷系统和电气控制系统六大部件组成。 1.干燥箱 是一能抽真空和加热的密闭器，物料的升华干燥过程是在干燥室内完成的，物料是放在干燥室内搁板上的不锈钢托盘内的，按每平方托盘面积8~12公斤的比例装料，每一层搁板上都有一个可供测量物料温度的探头，用以监测整
个冻干过程中的物料温度。门采用橡胶密封条，应注意关门时要把门上的手柄拧紧，确保箱内密封。 2.冷凝器（捕水器） 是凝结升华水气的密闭装置，内部有一个较大面积的金属吸附面，从干燥箱物料中升华出来的水蒸气可凝结吸附在其金属表面上，吸附面的工作温度可达-45℃~-55℃，冷凝器外形是不锈钢或铁制成的圆筒，内部盘有冷凝管，分别与制冷机组相连，组成制冷循环系统。冷凝器与干燥箱连接采用真空蝶阀；采用不锈钢管或者特制处理铁制无缝管与真空泵组连接组成真空系统，筒内冷凝管上部装有化霜喷水管，它通过真空隔膜阀与水管连接，这是为了保证化霜水等不进入干燥箱和真空管道或者采用热氨化霜要求冷凝能承受15大气压以上。在冷凝器外部采用泡沫塑料板保温绝热，最外层包以不锈钢板。 3.加热系统 冻干机加热系统的作用是对干燥箱内物料进行加热，以便使物料不断地得到升华热，使物品以达到规定的含水率要求，冻干机加热系统有不同的加热方法，在接触式加热中，采用的是循环介质加热法。循环加热系统由管道泵、循环介质箱、加热器、进出管路、液温控制器等组成。循环液由水4份、乙醇2份，乙二醇4份配置成循环不冻液，其
原料药试题
GMP附录原料药培训考核试题 姓名：部门：成绩： 一、填空题（10×3分=30分） 1、新版GMP要求非无菌原料药药品生产企业应在年月日前达到新版药品GMP 的要求。（2015.12.31） 2、D级洁净区需要进行的检测项目有沉降菌、和表面微生物。（浮游菌） 3、 D级洁净区的地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防。（倒灌） 4、原料药质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止的污染。（微生物） 5、D级洁净区的洁净服应当将等相关部位遮盖。应当穿合适的。采取适当的措施，以避免带入洁净区外的污染物。（头发、胡须）（工作服和鞋子或鞋套） 6、使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止的措施。（交叉污染） 7、同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备。 （进行清洁），（进行彻底的清洁） 8、. 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的。（标识）。 9、原料应当在适宜的条件下称量，称量的装置应当具有与使用目的相适应 的。（精度）。 10、清洁操作规程通常应当进行。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。（验证） 二、判断题（5×5分=25分） 1. 非无菌原料药是法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。（√） 2. 原料药质量控制实验室通常应当与生产区分开。（√） 3. 如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。（√） 4. GMP文件明确标准、方法、职责，确保完全掌握生产的药品是否能够发放上市所必需的全部信息，行动以口头为准。（×）
新GMP标准规范-原料药
新GMP 标准规范-原料药 第一章第一章 范围范围 第一条第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条第二条 原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。 第二章第二章 厂房与设施厂房与设施 第三条第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D 级标准设置。 第四条第四条 原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。 第五条第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。 当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章第三章 设备设备 第六条第六条 设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离
上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室第七条 外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备第八条 可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。 第九条 难以清洁的设备或部件应专用。 第九条 第十条 设备的清洁 第十条 1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第十一条 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。