纳米生物医用材料的进展研究

生物医用材料的研究进展

生物医用材料是用来对于生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，它是研究人工器官和医疗器械的基础，己成为材料学科的重要分支，尤其是随着生物技术的莲勃发展和重大突破，生物材料己成为各国科学家竞相进行研究和开发的热点。研究动态迄今为止 ,被详细研究过的生物材料已有一千多种 ,医学临床上广泛使用的也有几十种 ,涉及到材料学的各个领域。目前生物医用材料研究的重点是在保证安全性的前提下寻找组织相容性更好、可降解、耐腐蚀、持久、多用途的生物医用材料，具体体现在以下几个方面：

1. 提高生物医用材料的组织相容性

途径不外乎有两种，一是使用天然高分子材料，例如利用基因工程技术将产生蛛丝的基因导入酵母细菌并使其表达；二是在材料表面固定有生理功能的物质，如多肽、酶和细胞生长因子等，这些物质充当邻近细胞、基质的配基或受体 ,使材料表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。

2. 生物医用材料的可降解化

组织工程领域研究中 ,通常应用生物相容性的可降解聚合物去诱导周围组织的生长或作为植入细胞的粘附、生长、分化的临时支架。其中组织工程材料除了具备一定的机械性能外，还需具有生物相容性和可降解性。

英国科学家发明了一种可降解淀粉基聚合物支架。以玉米淀粉为基本材料，分别加入乙烯基乙烯醇和醋酸纤维素 ,再分别对应加入不同比例的发泡剂 (主要为羧酸 )，注塑成型后就可以获得支撑组织再生的可降解支架。

3. 生物医用材料的生物功能化和生物智能化

利用细胞学和分子生物学方法将蛋白质、细胞生长因子、酶及多肽等固定在现有材料的表面 ,通过表面修饰构建新一代的分子生物材料 ,来引发我们所需的特异生物反应 ,抑制非特异性反应。例如将一种名叫玻璃粘连蛋白 (ＶＮ)的物质固定到钛表面，发现固定ＶＮ的骨结合界面上有相对多的蛋白存在。

4．开发新型医用合金材料

生物适应性优良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn合金化元素被用于取代钛合金中有毒性的Al、V等，如Ti -15Zr - 4Nb - 2Ta和Ti - 12Mo - 6Zr - 2Fe等合金的生物亲和性显著提高，,耐蚀及机械性能也有较大改善，Ti-Ni和Cu、Zn、Al等形状记忆合金由于具有形状记忆和超弹性双重功能，在脊椎校正、断骨固定等方面有特殊的应用。

5．作为研究热点的纳米生物材料

目前取得实质性进展的是纳米控释技术和纳米颗粒基因转移技术。这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移载体，将药物、DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗。

6．增强生物医用材料的治疗特性

研究表明，肿瘤部位的神经和血管都不发达，通过温热疗法可以选择性杀死癌细胞。通常采用铁磁材料植入肿瘤部位，在交变磁场作用下通过磁滞加热使癌细胞死亡。由于铁磁材料不具备生物活性，加热后要用外科手术的方法去除，给患者带来不便。而铁磁微晶玻璃（Fe2O3 - CaO -SiO2）可以将磁滞与良好的生物相容性结合，即使长期留在人体也无不良影响。

7．研制具有多种特殊功能的生物材料

如：膜式人工肺中使用的透氧气和二氧化碳的材料；用于植入体降解缓蚀性材料和经过皮肤吸收的液晶缓蚀膜材料；用于口腔医学临床的金属和瓷与用碳纤维增强的复合材料。研究热点

1. 生物材料表面改性:改进和发展生物医用材料的血液相容性和组织相容性以及生物材料分子相容性评价新方法研究。

今后对材料生物相容性的研究主要集中在以下3个方面：①生物医用材料对组织、器官的全面生理影

响；②降解材料在体的代过程；③生物医用材料对细胞、组织、器官间的信息传递、基因调控的影响。

新的生物相容性容的研究对材料的生物学评价提出新的要求，除了目前的ISO10993标准外，新的评价方法将从以下几个方面展开：①生物医用材料对人体免疫系统的影响；②生物医用材料对各种细胞因子的影响；③生物医用材料对细胞生长、调亡的影响；④降解控释材料对人体代过程的影响；⑤智能材料对人体信息传递和功能调控的影响；⑥药物控释材料、净化功能材料、组织工程材料的生物相容性评价。

2. 组织工程材料：研究具有全面生理功能的人工器官、组织支架材料、研究新的降解材料。

3. 复合生物材料，有效解决材料的强度、韧性及生物相容性问题，目前研究较多的是：合金、碳纤维/高分子材料、无机材料

4. 血液净化材料，利用滤膜、吸附剂等生物材料，将体源性或外源性毒物（致病物质）专一性或高选择性地去除，从而达到治病的目的。是治疗尿毒症、各种药物中毒、免疫性疾病、高脂血症等各种疑难病症的有效手段。血液净化材料的研究和临床应用在日本和欧洲已成为生物材料发展的热点。我国在这一研究领域具有一定的实力，研究水平居于世界前列，但临床应用不够，应予以加强。

5. 纳米生物材料，在医学上主要用作药物控释材料和药物载体。从物质性质上可以将纳米生物材料分为金属纳米颗粒、无机非金属纳米颗粒和生物降解性高分子纳米颗粒；从形态上可以将纳米生物材料分为纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊（纳米球）和聚合物胶束。纳米材料作为基因治疗的理想载体，具有承载容量大，安全性能高的特点。近来新合成的树枝状高分子材料作为基因导入的载体值得关注。

6. 口腔材料。瓷材料脆弱的挠曲强度一直困扰着牙科医生和患者。而牙科修复学中颜色的再现问题是影响牙齿及修复体客观的一个重要因素。因此牙科瓷技术是沿着克服材料的脆性，精确测定牙的颜色并提供组成、性能稳定的瓷材料的方向发展的。

7. 生物体植入集成电路，包括生物功能修复集成电路的设计与制造；生物功能修复IC封装材料及其生物相容性研究；生物电传感材料及其生物相容性研究。

8. 我国生物医用材料的研究热点。国家自然科学基金项目“生物医用材料基本科学问题的研究”选定以下领域作为研究热点：具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底和框架材料的设计原理和组织诱导机制；赋予材料抗凝血性和生物活性的表面设计和改性原理；具有特异性识别细胞和血液中致病毒物分子的材料的分子识别规律和机制；能识别特定（病变）组织、器官及细胞受体的靶向型生物活性物质控释体系的材料设计原理和控释机制；以及材料的制备方法学和质量控制体系的科学基础。我国生物医用材料研究的对策

我国生物医用材料的研究虽然取得一些令人瞩目的成果，但整体水平不高，跟踪研究多，源头创新少。在产业化方面，生物医用材料及其制品占世界市场的份额不足2％，主要依靠进口，产品技术结构和水平基本上处于初级阶段。

结合我国国情和学科发展趋势，中国生物材料联合会副主席、南开大学教授俞耀庭先生提出，我国应该在以下五个方面开展重点研究：一是生物结构和生物功能的设计和构建原理研究，二是表面／界面过程-材料与机体之间的相互作用机制研究，三是生物导向性及生物活性物质的控释机理研究, 四是生物降解／吸收的调控机制研究, 五是材料的制备方法学和质量控制体系研究。通过上述研究的开展，将使我国生物材料的研究水平有较大提高，为我国生物医用材料科学及其产业的发展奠定坚实的基础。

生物医用材料研究新进展

一、引言

生物医用材料(biomedical material)，是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或替换生物体病损组织或器官，或增进生物体功能的新型功能材料，它是研究人工器官和医疗器械的基础。生物医用材料科学是生物技术、材料科学等交汇形成的前沿交叉学科，已成为人体健康领域的重要组成部分，也是材料学科的重要分支。随着人类生活环境的改善和生活水平的提高，对生物医用材料的需求日益扩大，目前世界生物医用材料市场以每年大于20％的速度增长。中国的增长速度为28％，居世界首位。生物医用材料和制品产业已呈现与信息产业、汽车产业相抗衡的态势，逐步发展成为本世纪世界经济的支柱产业之一。

目前生物医用材料产业仍以常规材料居主导地位。2000年全球医疗器械市场已达1650亿美元，其中生物医用材料及制品约占50％。硬组织材料是生物材料的重要组成部分，目前大约占整个生物材料产品销售额的1/5。以骨缺损修复材料为例，美国每年有600多万例骨伤，50万-60万人需骨修复材料，市场为每年6亿～10亿美元。据统计，我国全国骨缺损病例每年为300万例，对骨修复材料的需求每年是200万例，目前的实际用量每年为50万例。在中国市场，目前骨修复产品为每单元2000元人民币左右。这样目前每年有不低于10亿元人民币的市场，而潜在的市场每年是40亿元人民币。矫形外科修复材料和制品的世界市场年增长率维持在26％；人造皮肤、组织黏合剂及术后防粘连制品年增长率达45％；预计工程化组织和器官上市后，可开拓800亿美元的新市场；心血管系统修复材料、血液净化材料、药物缓释材料也是高速增长的领域。与此同时，生物材料前沿研究不断取得进展，将开拓更为广阔的市场空间，并为常规材料的改性和创新提供导向。预计在今后15-20年，生物医用材料产业可达到相当于药物市场份额的规模。

生物医用材料发展迅速的主要动力来自全球性的人口老龄化、中青年刨伤的增多、疑难疾病患者的增加，同时以纳米技术、信息技术为主体的高新技术的发展有力地推进了生物医用材料的发展。人口老龄化进程的加速和人类对健康与长寿的追求，激发了对生物材料的需求。例如，澳大利亚2000年17％以上的人口大于65岁，2005年将增至20％；与此相应，人工心瓣膜、心脏起搏器等心血管系统材料和器械的市场将从2000年的5600万美元增至2005年的8000万美元。作为世界人口最多的国家，中国已进入老龄化国家行列，生物材料的市场潜力将更加巨大。生活节奏的加快、活动空间的扩展和饮食结构的变化等因素，使创伤成为一个严重的社会问题。美国1998年用于骨骼-肌肉系统损伤患者的治疗费高达1280亿美元，其中80％需用生物医用材料治疗。同时，心脑血管疾病、各种癌症、艾滋病、糖尿病、老年痴呆症等发病率逐年增加，对急需用于诊断、治疗和修复的生物材料提出了更大的需求。

二、发展状况和趋势

随着生物技术的发展，不同学科的科学家进行了广泛合作，从而使制造具有完全生物功能的人工器官显现出了美好的前景。人体组织和器官的修复，将从简单的利用器械机械固定发展到再生和重建有生命的人体组织和器官；从短寿命的组织和器官的修复发展至永久性的修复和替换。这一医学革命(特别是外科学)，对生命科学和材料等相关学科的发展提出了诸多需求，对生物医学材料的发展产生了重要的促进作用。近年来生物医用材料领域的研究论文和申请发明专利数的逐年快速增加(见图1)，显示了该领域研究与开发的活跃态势。

目前在生物医用材料领域以下研究方向最为活跃：医用植入材料(尤其是活性可降解生物材料)、组织工程材料、诊断与治疗相关材料及技术(主要是生物标记和

生物芯片材料)、药物释放材料。同时，纳米技术和仿生合成技术在上述研究领域中的融入与应用，不断促使新材料、新功能的诞生，已成为生物医用材料研究领域的特征趋势。

人体组织的病变和损伤直接影响人们的生活质量，因此组织损伤的修复一直是人们非常关注的医学研究课题。以骨组织损伤为例，采用人工材料植入体答复或替代病变及损伤骨组织是临床上主要的治疗方法。然而，一般的人造材料植入骨缺损部位后，通常会被纤维组织包围，无法与周围的组织结合以达到对损伤的修复。20世纪70年代美国科学家发明了CaO-SiO2-Na2O-P2O5系统生物活性玻璃，并发现这类生物玻璃材料可以在人体与骨组织发生键合反应，与骨组织有机地结合在一起。生物活性玻璃的研究开创了生物活性材料研究的先河。在此之后的30年，在骨修复材料方面人们的研究主要集中在生物活性玻璃、生物活性玻璃瓷及磷酸钙类活性瓷方面。进入21世纪，随着医学、细胞技术和分子生物学的发展及组织工程学的建立和快速发展，对高性能生物活性材料的要求也大大增加。从目前的发展趋势看，生物活性材料，特别是可降解的生物活性材料有可能成为在生物材料领域最有发展潜力的方向之一，在组织和器官修复方面有巨大的应用前景。为此，美国著名生物材料学家Heneh教授在《科学》上发表文章提出了第三代生物材料的概念，并指出具有生物活性同时可降解的第三代生物材料是生物医用材料发展的方向，将会对组织再生和组织工程技术的发展产生巨大的推动作用。此外，现有医用植入材料表面改性，使其表面活性化，是组织与器官替代材料发展的一个重要方向。特别是现有人工关节等植入体的改性，有望在较短的时间实现产业化。综上所述，具有生物活性的可降解生物材料(第三代生物材料)和生物活性涂层材料有望在10-20年形成大产业，对社会经济产生重大影响。

在骨修复植入材料中，磷酸钙类的生物瓷材料如羟基磷灰石、磷酸三钙等一直是人们研究的重点。国外已经有较为成熟的羟基磷灰石、磷酸三钙骨修复产品。然而，羟基磷灰石生物瓷虽然具有较好的生物活性，但降解性和力学性能都不理想。磷酸三钙具有良好的降解性，但生物活性不理想。生物活性玻璃虽然已经有30多年的历史，但由于其理化特性和制备工艺等方面的原因，目前只有颗粒状产品被用于骨组织损伤修复。此外，组织工程学的快速发展也导致了多孔生物瓷作为细胞支架材料研究的快速发展，但其部分研究集中在多孔磷酸三钙、人工改性珊瑚等方面，到目前为止还没有一种理想的多孔支架材料问世。由于以上原因，研究探索新型生物活性瓷及其复合材料已经成为生物材料领域的一个主要研究方向。就基础研究而言，探索新型钙-硅基生物活性瓷是一个很有潜力的发展方向。人们在生物活性玻璃研究中得到启示，钙、硅、磷等组分的组合是材料具有生物活性的重要因素之一。因此，研究探索不同化学组成和结构的钙-硅基瓷，有可能找到具有优良综合性能的生物活性材料，弥补磷酸钙类生物瓷和生物活性玻璃的不足。在国际上，西班牙和日本的研究小组近几年先后报道的硅灰石和假硅灰石生物瓷的研究结果，证实了硅灰石瓷具有较好的生物活性。在国，中国科学院硅酸盐研究所率先开展了一系列硅酸盐生物活性瓷的研究，在粉体制备、活性涂层和材料活性及细胞相容性方面取得了较大的进展，并在国际上率先发表了研究结果。在骨植入材料方面的另一个热点是复合型生物活性材料的研究。过去的研究显示，由于生物体是一个非常复杂的系统，生物组织实际上是一个非常复杂的复合材料，因此任何单一组分的生物材料都存在这样或那样的缺陷。而通过复合有可能制备出具有接近生物组织特性的生物材料，实现理想的组织修复目标。基于这个原因，近年来国外复合生物材料研究发展也较快。国外在高分子/