血友病诊疗指南
血友病诊疗指南
概述
血友病（hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。可分为血友病A （hemophilia A，HA）和血友病B（hemophilia B，HB）两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。
病因和流行病学
编码FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色体，女性常是携带者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者极为罕见（通常是由2个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致）。在FⅧ和FⅨ基因中点突变、缺失、插入和重排/倒位均可见，点突变是最常见的基因缺陷，约在90％的患者中存在。HA中45％的重型患者为重现性的基因倒位突变；而HB患者中无重现性突变。
血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B 占15％～20％。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面的原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986—1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/100 000人口。
临床表现
HA和HB的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型（表36-1）。
表36-1 血友病A和血友病B的临床分型
临床分型因子活性水平
出血症状
（IU/dl）
轻型＞5～40 大手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血
中间型1～5 小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血
重型＜1 肌肉或关节自发性出血
辅助检查
1.筛选试验包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）均正常。
2.纠正试验血友病患者若无抑制物存在，其延长的APTT（即刻或37℃孵育2小时）可以被等量的正常人混合血浆所纠正。
3.确诊试验可用一期法、二期法及发色底物法等方法对FⅧ和FⅨ活性进行检测。
4.抑制物检测采用APTT纠正试验进行筛查；确诊抑制物后可以进一步测定抑制物滴度（能使正常血浆FⅧ:C减少50％时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位，此时患者血浆稀释度的稀释倍数即为抑制物滴度，以BU/毫升血浆）。
5.基因诊断根据基因诊断所用技术，大致可分为酶谱分析法、Southern印迹法、聚合酶链反应（PCR）法和DNA测序等方法。实际上，临床上多将这几种技术联合应用。目前对于HA的诊断通过联合上述多种方法，将基因诊断率由常规方法的85％提高至近100％；而FⅨ由于基因较小，通过直接测序以及拷贝数变异检测，一般可以发现致病的基因缺陷。此外，基因检测尚用于鉴别患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的携带者。
诊断
临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血（无明显/已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织）、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。对疑诊患者需追问家族史，约有2/3的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT正常，Fbg正常，APTT不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA患者FⅧ活性减低或缺乏，血管性血
友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性减低或缺乏。
作为X染色体连锁的隐性遗传病，通过基因检测确定致病基因，不仅可以判断患者产生抑制物的风险，指导治疗；还可以鉴别患者家系中的携带者，为产前诊断提供依据。产前诊断以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。不同怀孕阶段采用不同的取样方法，一般孕早期取绒毛（孕7～9周），孕中期经羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）、经胎儿镜取胎儿标本（孕18～20周）、直接经腹壁取脐静脉血（孕18周）等。
鉴别诊断
本病主要需要与以下疾病鉴别：
1.血管性血友病（VWD）常见临床症状为皮肤和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。根据不同的类型，VWD患者的出血严重程度差异很大。VWD患者的出血病史和临床症状无特异性，须依赖于实验室检查（VWF:Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、FⅧ:C和VWF多聚体分析等）来确诊。
2.获得性血友病抗Ⅷ抗体属自身免疫抗体，患者多成年发病，关节畸形少见。既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病等患者及围生期女性，但半数患者无明显诱因。如果抑制物筛选试验阳性，应进一步检测抑制物滴度。
3.遗传性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症本病系常染色体隐性遗传性疾病。男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查APTT延长、FⅪ:C降低。
4.其他凝血因子缺乏症HB患者应注意与遗传性和获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症鉴别。除出血表现不同外，相应凝血因子检测可以明确诊断。
治疗
建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药
物；应尽量避免各种手术和有创操作。如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。
1.替代治疗由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。HA的替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅧ可使体内FⅧ:C 提高2IU/dl，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时。HB的替代治疗首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg的FⅨ可使体内FⅨ:C提高1IU/dl，FⅨ在体内的半衰期为24小时。表36-2列举了血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）对于血友病患者的出血事件和围手术期的药物推荐剂量（获取凝血因子不受限时）。但不同的诊疗中心根据自身经验，实际使用剂量可能有所不同。对于预防治疗，考虑到我国实际情况，目前试行低剂量的预防策略，HA患者可给予FⅧ制剂10IU/kg，2次/周，HB患者可给予FⅨ制剂20IU/kg，1次/周；发达国家一般采用中高剂量预防，近年来逐渐发展为根据患者药物代谢动力学学特点进行个体化的预防方案。
2.并发症的治疗
（1）抑制物的处理：应用因子浓缩物最严重的并发症为抑制物的产生，在重型HA中的发生率为20％～30％，而在HB中发生率仅为5％。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要是基因突变类型、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。一旦产生抑制物，将导致患者的病死率和治疗费用增加。在急性出血时，低滴度者可加大因子的使用剂量，而高滴度者则需要使用旁路制剂（如基因重组凝血因子FⅦ或凝血酶原复合物）。同时需要考虑免疫耐受治疗清除抑制物，但目前最佳的免疫耐受治疗方案尚未确定。根据FⅧ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版），HA伴抑制物者，在我国目前的经济情况下，推荐Van Creveld方案：FⅧ25～50IU/kg，隔日1次，根据抑制物滴度下降和FⅧ活性恢复情况逐渐减少F Ⅷ用量，直至原来的预防治疗剂量为止；其他免疫耐受治疗，尚有Bonn方案及Malm?方案可供选择。HB伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似HA的治疗方案，文献报道的治疗剂量在25～200IU/(kg·d)，且无特定因子产品的推荐；HB伴抑制物患者治疗效果不及HA，且可能引起过敏、肾病综
合征等不良反应。
（2）血友病性关节病的处理：反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于慢性关节炎滑膜炎伴反复关节出血者可采用放射性核素滑膜切除；关节畸形严重者也可考虑关节置换等矫形手术。对于血友病性关节病的诊治需要有血液科、骨科、物理康复科等多学科合作，保障患者围手术期的安全及术后关节功能恢复。
（3）血友病假肿瘤的处理：血友病患者发生出血后因凝血因子替代治疗不充分，长期慢性出血可导致肌肉或骨骼内的囊性包裹性血肿。治疗目标应为彻底清除假肿瘤，尽可能重建正常解剖结构。围手术期及术后需要多学科综合治疗，预防并发症及假肿瘤复发。
（4）血液传播性感染：目前常见血液传播性病毒为丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人类免疫缺陷病毒等。一旦感染，则患者发生肝硬化甚至肿瘤的风险增加，需要进行相应抗病毒治疗。
3.物理治疗和康复训练可促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持正常肌肉力量，维持和改善关节活动范围。
4.其他新药艾美赛珠单抗(Emicizumab)是特异性靶向FⅨa和FⅩ的单克隆抗体药物，可以将激活天然凝血级联所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢复HA 患者的凝血反应，目前已获批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的预防治疗。其他如针对组织因子通路抑制剂（TFPI）的完全人源化单克隆抗体以及RNAi疗法等，目前也都处于不同的临床试验阶段。
5.基因治疗血友病的基因治疗近年来在动物实验和临床试验上都取得了突破性进展，但目前尚未广泛应用于临床。
由于有效和安全的凝血因子浓缩物的应用，血友病患者的预期寿命已由19世纪30、40年代的7～8岁明显提高到20世纪的70岁以上，若能获得充分的替代治疗，患者可像正常人一样生活和工作，而且随着基因治疗等新型治疗方法的出现，希望未来可以治愈血友病。
诊疗流程（图36-1）
表36-2 血友病替代治疗方案
出血类型血友病A 血友病B
预期水平
（IU/dl）疗程（d）
预期水平
（IU/dl）
疗程（d）
关节40-60 1-2（若反应不充分可以延长）40-60 1-2（若反应不充分可以延长）表层肌/无神经血管损害（除外髂腰肌）40-60 1-2（若反应不充分可以延长）40-60 1-2（若反应不充分可以延长）髂腰肌和深层肌，有神经血管损伤或大量失血
起始80-100 1-2 60-80 1-2
维持30-60 3-5（作为物理治疗期间的预
防，可以延长）30-60 3-5（作为物理治疗期间的预
防，可以延长）
中枢神经系统/头部
起始80-100 1-7 60-80 1-7
维持50 8-21 30 8-21
咽喉和颈部
起始80-100 1-7 60-80 1-7
维持50 8-14 30 8-14
胃肠
起始80-100 1-7 60-80 1-7
维持50 30
肾脏50 3-5 40 3-5
深部裂伤50 5-7 40 5-7
手术（大）
术前80-100 60-80
术后60-80 1-3 40-60 1-3
40-60 4-6 30-50 4-6
30-50 7-14 20-40 7-14
手术（小）
术前50-80 50-80
术后30-80 1-5（取决于手术类型）30-80 1-5（取决于手术类型）
参考文献
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麻醉科临床诊疗指南
麻醉科临床诊疗指南 麻醉前病情估计和术前准备 第一节麻醉前病情分级 参考美国麻醉医师协会(ASA)病情分级 Ⅰ级:正常健康。 Ⅱ级:有轻度系统疾病 Ⅲ级:有严重系统性疾病，日常活动受限，但未完全丧失工作能力。 Ⅳ级:有严重系统性疾病，已丧失工作能力，且面临生命威胁。 V级:不论手术与否，生命难以维持24小时的濒死病人。 急症手术在每级前加注“急”或(E)。 I.Ⅱ级病人的一般性麻醉耐受力良好，Ⅲ级病人麻醉有一定危险性，应做好充分麻醉前准备和并发症防治，IV级病人的危险性极大，应做好积极抢救，围麻醉期随时都有发生意外的可能，术前必须向手术医师和家属详细交代清楚。 第二节常见伴随疾病的评估与准备 一、高血压病 1. 高血压病病人的麻醉风险取决于是否继发重要脏器的损害及损害程度，包括脑、心脏、冠脉供血和肾功能等改变。 2. 高血压病病人术中，术后可能发生高血压，低血压，心力衰竭，心脑血管意外等并发症。合并糖尿病和肥胖者麻醉手术的危险性更大。 3. 术前经内科治疗，应用降压药使血压控制在160/90mmHg以下，改善其他重要脏器功能及水电解质平衡后，方可进行手术麻醉。 4. 急症手术前亦应调控好血压及全身状态后，方可施行麻醉。 二、心脏病 1. 心功能1~2级病人对麻醉耐受性较好，心功能3~4级者对麻醉耐受性差，术前应改善心功能，控制慢性心衰。控制心率和快速房颤，心室率应控制在 100次/min以下。室性早搏应小于5次/min，除外多源性室性早搏或R on T，应掌握有效控制室性早搏的药物。
2. 心电图明显异常者，应经心内科会诊治疗。 3. 对缺血性心脏病，应从病史中明确是否存在心绞痛，既往有无心肌梗死史，目前心脏功能代偿情况，心肌梗死后6个月以上才能进行选择性手术麻醉。 4. 特殊传导阻滞并有心动过缓，晕厥史，对药物治疗反应差的病人，术前应安置临时起搏器，已安装起搏器的病人术前须经心内科确定起搏器功能正常;术中使用电灼器有一定危险性。 5. 按Goldman心血管功能危险指数，可作为非心脏手术的危险性评估（见表1)0 表1心脏危险性指数（Cardiac risk index，CRI)评估 评估项@ 指数 1病史 (1)年龄>70岁 5 (2)最近6个月内发生过心肌梗死 10 2体检 (1)有主动脉瓣狭窄 3 (2)有舒张期奔马律、第三心音或颈靜脉充血 11 3 ECG (1)有非窦性心律失常 7 (2)室性早溥>5次/hnin 7 4 HQ气分析与生化检查 (1 )PaO2<60mmHg(8.OkPa) 或PaCO2>50mmHg(6.6kPa) 3 (2)血钾<3.Ommoi/L或 HCQ3- <20mmoi/L (3)BUN>17.85mmoi/L 或 Cr->265. 2mmol/L (4)ALT异常,有慢性肝病 5手术种类 (1)腹腔内、胸腔内手术 3 (2)急症手术 4 CRI指数点越多，其心脏危险性越大 三、呼吸系统疾病 (-)呼吸困难程度分级
血友病诊断和治疗的专家共识
?血友病论坛?血友病诊断和治疗的专家共识 编写人员(按姓氏笔划为序) 丁秋兰 上海交通大学医学院附属瑞金医院 王学锋 上海交通大学医学院附属瑞金医院 王鸿利 上海交通大学医学院附属瑞金医院 孙 竞 南方医科大学附属南方医院 华宝来 中国医学科学院北京协和医院 吴竞生 安徽医科大学附属省立医院 陈丽霞 中国医学科学院北京协和医院 杨仁池 中国医学科学院血液学研究所血液病医院 张心声 山东省血液中心 钟小红 南方医科大学附属南方医院 赵永强 中国医学科学院北京协和医院 血友病(hemop hilia)是一组性联隐性遗传的出血病。其临床上分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺 陷症)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺陷症)两型,分别由凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)基因突 变所致。在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000;所有 血友病男性患者中,血友病A约占80%～85%,血友病B约占15%～20%。女性血友病患者极 其罕见。 临床上,血友病以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征。该病 患者的身心健康终生受到疾病的摧残和折磨,求学、就业,家庭、婚姻、经济来源和社会活动因病 而受到困扰和挫折。血友病患者属社会弱势群体,应受到家庭、社区、学校和单位等全社会的关 爱和扶持。作为医护人员,要“尽心、尽力、尽责任”地为患者及其家属排忧解难,应熟练掌握血友 病的基础知识和规范化诊治手段,全心全意地为患者服务。 本《共识》包括血友病的规范化诊断、替代治疗、围手术期处理、抑制物的诊治、辅助治疗、预 防治疗、康复/物理治疗、护理和教育及凝血因子制品简介等内容。着重从我国实际情况出发,适 当参考国外资料,在诺和诺德血友病基金会的大力资助下,由国内部分血友病专家分工撰写、集 体修订和反复定凿,最后达成共识,仅供国内同行参考使用。限于编者的水平和经验不足,文中 难免有缺点或不妥之处,敬请读者在使用过程中提出宝贵意见和建议,以便今后逐渐修改、充实 和完善。着重声明,本《共识》不负法律责任。 编写者 2008年9月
血友病的主要治疗方法有哪些
血友病的主要治疗方法有哪些 新鲜全血、血浆或新鲜冰冻血浆(FFP)可用于凝血因子的替代法治疗。但需输注的量大，且有导致高血容量的危险，甚至在大量输注后血浆凝血因子仍不能达到足够水平。此外，输入的大量红细胞和晶体将导致原有的凝血因子稀释而加重出血倾向，因此在第一个血容量( L)输注时就应开始用浓缩因子制剂作替代性治疗，后者以较小的容量而达到足够的血浆水平。替代治疗的剂量选择，取决于血友病类型、出血的严重程度和所希望达到的血浆因子水平 (%)。因正常血浆中FⅧ或FⅨ平均水平为100% ，起止血作用的最小有效水平在血友病甲为25 ～30 % 血友病乙为 20～25 % 一般需将血浆因子水平提高到 30%以上。 1、局部止血治疗 包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。 2、替代疗法 (1)输血浆：为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。故对严重出血，必须用因子Ⅸ浓缩剂。 (2)冷沉淀物：所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20°C下，室温下放1小时活性即丧失50%，故应于1小时之内输完。 (3)中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床(国内普遍使用的药物)。 (4)凝血酶原复合物浓缩剂。 (5)重组人凝血因子。(国内刚刚开始采用，日后普及的趋势。高科技人工合成的，打破以前从人血中提纯的手段，没有病菌污染，使用更安全。) 3、去氨基-D-精氨酸血管加压素 4、肾上腺皮质激素 改善毛细血管通透性，对控制血尿、加速急性关节积血的吸收及对有Ⅷ因子抗体的患者有一定疗效，可与输血浆及浓缩剂合用。 5、抗纤溶药物：常用6-氨基已酸，有血尿及脑出血者禁用。 6、达那唑。 7、避免创伤或较重的体力活动 尽量避免注射和手术。 (如必须手术，一定要咨询血友病医生，将凝血因子含量暂时提
《血友病治疗中国指南(2020年版)》要点
《血友病治疗中国指南（2020年版）》要点 血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子（F）缺乏，后者为凝血因子（F）缺乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。 一、治疗原则 血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导致的住院。家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。 血友病患者应避免肌肉注射和外伤。原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功能的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。二、替代治疗的药物选择和给药方法 血友病A的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性F制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg体重的F可使体内F活性（FC）提高2％。F在体内的半衰期约8～12h，要使体内F保持在一定水平需每8～12h输注1次。 血友病B的替代治疗首选基因重组F制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合
物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1IU/kg体重的F 可使体内F活性（FC）提高1％，F在体内的半衰期约为 18～24h，要使体内 F保持在一定水平需每天输注1次。 三、替代治疗的实施 （一）按需治疗和围手术期替代治疗 按需治疗是指有明显出血时给予的替代治疗，目的在于及时止血。及时充分的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见表1和表2。 （二）预防治疗 预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种： （1）初级预防治疗： （2）次级预防治疗： （3）三级预防治疗： 我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血或其他危及生命的出血即应开始预防治疗关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12IU/kg，每周1次。 基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案：血友病A：F制剂10IU/kg体重每周2～3次；血友病 B：F制剂 20IU/kg 体重每周1 次。非因子类产品的上市彻底改变了血友病 A 替代治疗模式。
血友病诊断与治疗中国专家共识(最全版)
血友病诊断与治疗中国专家共识(最全版) 一、定义 血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血友病B。前者表现为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏，后者表现为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。 二、流行病学 血友病的发病率无明显种族和地区差异。在男性人群中血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000；女性血友病患者极其罕见。血友病A占血友病患者80%～85%，血友病B占15%～20%。 由于医疗条件等各方面原因，血友病的患病率在不同国家及同一国家不同时期都存在很大的差异。我国1986至1989年在全国24个省市的37个地区所进行的流行病学调查显示我国的血友病患病率为2.73/10万。 三、临床表现与分型 1．血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成，严重者可危及生命。 2．外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。 3．轻型患者一般很少出血，只有在损伤或手术后才发生出血；重型患者自幼即有出血，可发生于身体的任何部位；中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。
4.分型：根据FⅧ或FⅨ的活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型(表1)。 表1 血友病A/B临床分型 四、实验室检查 1．血小板计数正常，凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、出血时间等正常，血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。 2.重型血友病患者部分激活的凝血活酶时间(APTT)延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。 3.确诊试验：确诊血友病依赖于FⅧ活性(FⅧ∶C)、FⅨ∶C以及血管性血友病因子抗原(VWF∶Ag)的测定。血友病A患者FⅧ∶C减低或缺乏，VWF∶Ag正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag比值明显降低。血友病B患者FⅨ∶C 减低或缺乏。 4.抑制物检测：若出现治疗效果不如既往，应该考虑患者可能产生了抑制物，应进行凝血因子抑制物滴度测定。有条件的患者应该在开始接受凝血因子治疗后的前50个暴露日定期检测抑制物。此外，患者接受手术前必须检测抑制物。 (1)抑制物筛选：
血友病A临床路径
血友病A临床路径 （2011年版） 一、血友病A临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为血友病A（ICD-10：D66.x01）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006）。 1.患者几乎均为男性（女性患者为纯合子，极罕见）,有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。 2.关节、肌肉、深部组织及内脏出血,外伤或手术后延迟性出血为其特点，但也可自发性出血。反复出血可见关节畸形和假肿瘤。 3.实验室检查： （1）凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原定量正常，活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正。血小板计数、出血时间、血块收缩正常。（出血时间，血块收缩：建议根据条件选择性做）
（2）凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）减少，FⅧ:C>5–40％为轻型，1–5％为中型，≤1％为重型。 （3）血管性血友病因子（vWF）抗原正常。 （三）治疗方案的选择。 根据《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、血友病治疗指南（英国血友病中心医师组织，Haemophilia，2008）、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006年）。 1.局部止血措施和注意事项：包括制动、局部压迫包扎和放置冰袋、局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔出血可含服氨加环酸。避免肌肉注射、外伤和手术，如必须手术，需行凝血因子替代治疗。禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药及所有影响血小板聚集的药物。 2.替代疗法： （1）因子Ⅷ制剂：首选血浆源性因子Ⅷ制剂。因子Ⅷ半衰期8–12小时，常需每日输注2次（首次输注后2-4小时需重复，后8-12小时重复）。重组人凝血因子Ⅷ，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低，有条件者可选用。 （2）冷沉淀物：含因子Ⅷ、纤维蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ较新鲜血浆高5–10倍，用于无条件使用因子Ⅷ制剂者。 （3）新鲜血浆或新鲜冰冻血浆：含所有的凝血因子等血浆蛋白，仅用于无条件使用因子Ⅷ制剂和冷沉淀者。
儿童血友病诊疗规范(2019年版)
附件3 儿童血友病诊疗规范 （2019年版） 一、概述 血友病（Hemophilia）是一组遗传性出血性疾病，呈X 染色体连锁隐性遗传。临床上主要分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏症）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏症）两型。临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病，反复关节出血导致患儿逐渐出现关节活动障碍而残疾。男性人群中，血友病A的发病率约为1/5 000，血友病B的发病率约为1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%。女性血友病患者极其罕见。由于经济等各方面原因，血友病的患病率在不同国家甚至同一国家的不同时期都存在很大的差异。我国1986～1989年期间在全国24个省的37个地区进行的调查结果显示，我国血友病的患病率为2.73/10万人口。 因此，对血友病的早期识别和诊断，以及积极、合理的治疗十分重要。确诊血友病的患儿，通过合理的、正确的预防治疗，可以避免出血以及出血造成的骨关节病及残疾等并发症，能够保护儿童身心的健康成长。 二、适用范围
经临床症状、家族遗传病史、实验室检测等检查确诊的儿童血友病。不包括获得性血友病。 三、诊断 （一）临床表现 血友病患儿可以发生任何部位的出血，但多数出血集中在关节、肌肉；其他部位也可有皮肤、黏膜出血，如瘀斑、鼻衄、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重危及生命的出血，如内脏出血、颅内出血等。重型患儿出血表现明显，且常在没有明显外伤诱因时自发性出血、而轻型患儿仅表现为外伤或手术后的出血倾向。 由于凝血因子Ⅷ和Ⅸ在内源性凝血途径中具有重要的作用，血友病患儿的出血常呈现血液缓慢渗出表现，其出血损伤程度与出血量相关，而出血量又与出血持续时间相关，因此，早期判断和及时止血处理非常重要。 如发现患儿有异常的瘀斑增多、粘膜出血、手术或外伤后的过度出血、延迟出血、不寻常的血肿、无确定病因的关节肿痛等，即要考虑出血性疾病的可能，尤其是血友病。可疑患者需追问家族史，进行有关实验室检查予以确诊。 （二）实验室检查 1.筛选试验：疑为出血性疾病的患儿需做以下筛选试验。包括：血常规和血涂片（血小板计数和形态），首先排除血小板异常导致的出血；凝血谱[凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APPT）、凝血酶时间（TT）和/或纤
血友病A
血友病A临床路径 一、血友病A临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为血友病A（ICD-10：D66.x01）。 （二）诊断依据。 根据《血液病诊断和疗效标准》（张之南、沈悌主编，科学出版社，2008年，第三版）、《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006）。 1.患者几乎均为男性（女性患者为纯合子，极罕见）,有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。 2.关节、肌肉、深部组织及内脏出血,外伤或手术后延迟性出血为其特点，但也可自发性出血。反复出血可见关节畸形和假肿瘤。 3.实验室检查： （1）凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原定量正常，活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长，能被正常新鲜血浆及吸附血浆纠正。血小板计数、出血时间、血块收缩正常。（出血时间，血块收缩：建议根据条件选择性做）
（2）凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）减少，FⅧ:C>5–40％为轻型，1–5％为中型，≤1％为重型。 （3）血管性血友病因子（vWF）抗原正常。 （三）治疗方案的选择。 根据《血友病》（杨仁池等主编，上海科学技术出版社，2007)、血友病治疗指南（英国血友病中心医师组织，Haemophilia，2008）、《临床诊疗指南-血液病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2006年）。 1.局部止血措施和注意事项：包括制动、局部压迫包扎和放置冰袋、局部用止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。口腔出血可含服氨加环酸。避免肌肉注射、外伤和手术，如必须手术，需行凝血因子替代治疗。禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药及所有影响血小板聚集的药物。 2.替代疗法： （1）因子Ⅷ制剂：首选血浆源性因子Ⅷ制剂。因子Ⅷ半衰期8–12小时，常需每日输注2次（首次输注后2-4小时需重复，后8-12小时重复）。重组人凝血因子Ⅷ，为人工合成，病毒等病原污染的可能性更低，有条件者可选用。 （2）冷沉淀物：含因子Ⅷ、纤维蛋白原等凝血因子，因子Ⅷ较新鲜血浆高5–10倍，用于无条件使用因子Ⅷ制剂者。
基因治疗
基因治疗 摘要：基因治疗是利用分子生物学方法将目的基因导入患者体内，使之表达目的基因产物，从而使疾病得到治疗，为现代医学和分子生物学相结合而诞生的新技术。基因治疗作为疾病治疗的新手段，它已有一些成功的应用，并且科学突破将继续推动基因治疗向主流医疗发展。科学家们采取了合乎逻辑的步骤，试图直接将基因植入人体细胞中，其中具体关注一些由单基因缺陷引起的疾病，如囊肿性纤维化，血友病，肌肉萎缩症和镰状细胞性贫血。 关键词：基因治疗；基因应用；治疗前景；治疗伦理 引言：基因治疗法兴起于上个世纪九十年代，基因疗法就是用健康的基因来填补和替代基因疾病中某些缺失和病变的基因，目前基因的疗法是先从患者身上取出一些细胞，然后利用对人体无害的逆转录病毒做载体，把正常的基因接到病毒上，再用这些病毒感染取出的人体细胞，让他们把正常的基因插入细胞的染色体中，使人体细胞获得正常的基因，其中也涉及到了许多技术，也有很大的发展前景。 一.基因治疗的原理 基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说，基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。 二.基因治疗的途径 基因治疗主要以两种途径达到治疗目的。其一是正常基因来纠正突变基因,也就是在原位修复缺陷基因的直接疗法，此乃理想的基因治疗策略，由于多种困难，目前尚未实现；其二是用正常基因不替代致病基因的间接疗法，此法较前者难度小，也是目前众多主张采用的策略，并已付诸临床实践。而就基因转移的受体细胞不同，基因治疗又有两种途径，即生殖细胞基因治疗和体细胞基因治疗。 (1)生殖细胞基因治疗：生殖细胞基因治疗是将正常基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞中早期胚胎）使其发育成正常个体，显然，这是理想的方法。实际上，这种靶细胞的遗传修饰至今尚无实质性进展，基因的这种转移一般只能用显微注射，然而效率不高，并且只适用排卵周期短而次数多的动物，这难适用于人类。而在人类实行基因转移到生殖细胞，并世代遗传，又涉及伦理学问题。因此，就人类而言，多不考虑生殖细胞的基因治疗途径。 (2)体细胞基因治疗：体细胞基因治疗是指将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗目的。这种方法的理想措施是将外源正常基因导入靶体细胞内染色体特定基因座位，用健康的基因确切地替换异常的基因，使其发挥治疗作用，同时还须减少随机插入引起新的基因突变的可能性,对特定座位基因转移，还有很大困难,体细胞基因治疗采用将基因转移到基因组上非特定座位，即随机整合。只要该基因能有效地表达出其产物，便可达到治疗的目的。这不是修复基因结构异常而是补偿异常基因的功能缺陷，这种策略易于获得成功。基因治疗中作为受体细胞的体细胞，多采取离体的体细胞，先在体外接受导入的外源基因，在有效表达后，再输回到体内，这也就是间接基因治疗法。 三.基因治疗的一些步骤
血友病治疗
综合治疗的内容 血友病的综合治疗是血友病的最佳治疗，不仅包括血友病 的替代治疗(专业医生的治疗和家庭治疗)、药物治疗，还包括出血的预防、止血后的功能恢复锻炼、如何解决所遇到的诸如学习和就业等的一些特殊的社会问题。 4．1替代治疗仍然是目前血友病最有效的止血措施。4．1．1血友病A的替代治疗 (1)血浆冷沉淀：冷沉淀是从献血者全血分离的FFP制 备的，未经病毒灭活及FV!含量不稳定已被发达国家弃用，但仍为我国等发展中国家的部分患者使用，适用于无浓缩物条件的轻、中型血友病A患者。 (2)新鲜冰冻血浆：适合无浓缩条件时轻、中型血友病A 的治疗。重型血友病A患者、大出血患者或手术患者不能单纯应用新鲜冰冻治疗出血。 (3)中纯度凝血因子FW浓缩制剂：适用于中型或重型血 友病A患者。该制品的优点是经过病毒灭活，纯度高，便于存放。 (4)高纯度凝血因子FVl浓缩制剂：适用于重型血友病A。 该制剂的优点是改进溶解性，降低纤维蛋白原的同种凝集素，对患者很少有免疫作用，输血后病毒感染率大大降低。 (5)重组凝血因子Ⅷ浓缩制剂：该制品不受病毒污染，避 免了血液制品相关疾病(如HIV感染、输血后肝炎等)的发生，
安全性高，无明显毒副作用。国外研究显示，采用rFⅧ进行预防性治疗，可以预防严重血友病A患儿关节损伤，降低其关节和其他部位出血发生一o。 4．1．2血友病B的替代治疗 (1)血浆：一般不适用于血友病B，仅用于无浓缩物时。 (2)凝血酶原复合物浓缩剂(PCC)：是目前国内血友病B 万方数据·90· 替代治疗的主要制品，但PCC治疗血友病并不十分理想，因其含有多种其他凝血闪子，有增加发生血栓栓塞的危险。 (3)高纯度FⅨ制剂：国外目前广泛使用。许多研究证实， 高纯度FⅨ制刺疗效高，无病毒、血栓危险，无抑制物的血友病B患者，应首选纯化的FIX制品。 4．2药物辅助治疗 4．2．1 l-去氨基-8·D-精氨酸加压素(DDA VP) 是治疗轻型 血友病A出血的首选药物，町避免替代治疗所致相关疾病的 发生(如肝炎、HIV或抑制物产生)，但对血友病B无效。常见的副作用可引起水潴留、低钠血症‘10,11]。 4．2．2抗纤溶药物临床上常用的抗纤溶药物有氨基乙酸和 氨甲环酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部的出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，血尿，肾功能不全出现时禁用。 4．2．3肾上腺皮质激素对减少出血，加速血肿吸收，减轻关
美国FDA发布6大指南,高调护航基因疗法
美国FDA发布6大指南，高调护航基因疗法 过去的2017年堪称基因疗法元年，FDA先后批准了3款重磅基因治疗产品。 近日，美国FDA局长宣布，FDA将继续大力推进基因疗法的开发，并发布6大新指南，作为全面监管框架的基石，确保新产品符合FDA的安全性和有效性金标准。 厚积薄发的基因疗法 1963年美国分子生物学家、诺贝尔生理学/医学奖获得者乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg）首次提出了基因交换和基因优化的概念。经过半个多世纪的积累与沉寂，基因疗法以螺旋式的前进、遇挫甚至倒退、再前进的方式，最终走出困境，登上历史舞台，成为这个时代最耀眼的“明星”之一。 2017年，FDA先后批准了以下3款重磅基因治疗产品： 1.首款CAR-T细胞产品Kymriah（tisagenlecleucel） 获批时间：2017年8月 适用范围：治疗25岁以下复发性或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病患者。2018年进一步获批用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者。 2. 第二款CAR-T细胞产品Yescarta（axicabtagene ciloleucel） 获批时间：2017年10月 适用范围：治疗至少接受过2种其他治疗方案后无缓解或复发的特定类型大B细胞淋巴瘤成人患者。 3. 首款“靶向遗传学眼疾突变”的基因疗法产品Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl） 获批时间：2017年12月 适用范围：使用AAV（腺相关病毒技术）将健康的RPE65基因引入患者体内，让患者生成正常功能的蛋白（RPE65酶）来改善视力，不但能治疗莱伯氏先天性黑蒙症还能治疗其他由RPE65基因突变引起的眼疾，包括遗传性视网膜营养不良等。 不同于市场上绝大多数药物，基因疗法的目的在于，纠正引发疾病的致病基因。它的出现让很多原本治疗无望的重大疾病有了治愈的希望，包括癌症、血友病、遗传性视网膜病变、脊髓性肌萎缩症等。目前有超过3000个基因疗法正在进行临床试验，其中包括120多个关键的2/3期或3期临床研究。 FDA发布的6大基因疗法新指南如下： 指南一：《治疗血友病的基因疗法产品的新指南草案（draft guidance on gene therapy products that are targeted to the treatment of hemophilia）》 目前正在开发的血友病基因治疗产品作为单次治疗，可以使患者长期生成体内缺失或异常的凝血因子，减少或消除对凝血因子替代品的需要。 该指南旨在提供关于临床试验设计和临床前考虑因素的建议，以支持这些基因治疗产品的开
甲型血友病的研究与诊断
甲型血友病的研究与诊断 摘要：A型血友病又称甲型血友病，是一种由于血液中凝血因子Ⅷ的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，是常见的X连锁隐性遗传性出血疾病，是血友病众多类型之一。本文将甲型血友病的基因突变情况，常规诊断方法以及最新诊断进展进行了专门的阐述和介绍，并对将来治愈此种病症的展望做了一些科学的探讨。 关键词：甲型血友病；发病机制；诊断方法；诊断进展；治疗 血友病是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障 碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但绝大部分患者为男性。血友病类型包括甲型血友病(A）、乙型血友病（B）、丙型血友病（因子XI缺乏症）及VWF因子缺乏的血管性假血友病四种类型。而甲型血友病是最常见的遗传性出血疾病，约占先天性出血性疾病的85％，在男性中的发病率高达1/5000—10000[1]。患者常出现自发性或处伤性出血不止，重者致残，严重威胁患者生命，给家庭和社会带来沉重的负担，目前对本病尚无有效根治方法[2]。因此研究此种血友病的发病机制、诊断治疗方法，对该病的治疗及降低其发病率有着重要的社会意义。 1、甲型血友病的基因突变情况 1.1 发病机制 甲型血友病是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏所致,其基因定位于Xq28,基因跨度超过186kb，由26个外显子(占9kb)及25个内含子(占177kb)组成，编码2351个氨基酸[3]。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FⅧ缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FⅧ缺乏和临床表型[4]。研究表明，凝血因子Ⅷ基因第1号内含子倒位、第22号内含子倒位是导致重型血友病A的常见原因，已引起了各国科学家对该倒位的关注，这是近些年来研究血友病A发病机制中的重要进展[5]。 1.2临床症状 甲型血友病以出血倾向为其主要表现，其特点是延迟、持久的、缓慢的渗血，急性大出血甚为少见。出血诱因常为轻度外伤，小手术（包括拨牙等）及注射等。手术后延迟性出血甚至可危及生命。以皮肤、黏膜和肌肉出血为最常见，关节腔出血次之，内脏出血少见，但发生后较为严重。 2、诊断方法 2.1 直接基因诊断 直接基因诊断就是采用分子生物学方法直接检测FⅧ致病基因的缺陷。包括直接测序（DS）、单链构象多态性(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、变性高效液相色谱(DHPLC)、长距离PCR(LD—PCR)。 2.2 间接基因诊断 约70％一80％血友病A的FⅧ基因突变呈高度异质性，完全靠直接基因诊断查找其基因突变，工作量大。间接诊断利用致病基因内外的限制性片段长度多态性(RFLP)作为特异分子遗传标志物，通过家系成员间的连锁关系确定血友病基因的
关于印发新增血友病等四种门诊特殊慢性病诊断标准和诊断汇编
附件1 自治区区级单位城镇职工基本医疗保险 新增血友病等四种门诊特殊慢性病诊断标准 一、血友病 【诊断标准】 (一)临床表现： 出血表现：出血是血友病患者的重要临床特征，以自发性、轻微外伤后出血难止或创伤、手术后严重出血多见。出血部位常见于负重的大关节（如膝、肘、踝、腕、髂、肩等）和肌肉/软组织（腰方肌、上肢肌、下肢肌等）、内脏（如腹腔内、腹膜后、泌尿、消化、呼吸道等）、皮肤、黏膜（如皮肤淤血、鼻出血、口腔出血、牙龈出血等）。致命性出血有颅内出血、神经系统出血、咽颈部出血和无准备的创伤、手术出血等。 (二)检查： 1.筛查试验：首选检查为活化的部分凝血活酶时间（APTT，22-38s），和血浆凝血酶原时间（PT,10-14s）。APTT延长而PT 正常，则提示内源性凝血途径异常。但APTT延长不能鉴别血友病A和B，患者其他检测如血小板（PLT，100-300×109）计数、凝血酶时间（TT，9-14s）、出血时间（BT）、纤维蛋白原（Fg，2～4g／L）含量等均正常。 2.确诊试验：测定血浆FⅧ:C（60-150%），辅以FⅧ抗原（FⅧ:Ag）可确诊血友病A；测定血浆FⅨ:C（60-150%），辅以FⅨ抗原（FⅨ:Ag）可确诊血友病B。若患者的FⅧ:C/FⅨ:C
或FⅧ:Ag/ FⅨ:Ag同时减低，提示FⅧ/FⅨ蛋白合成和分泌减少；若其FⅧ:C/FⅨ:C减低而FⅧ:Ag/ FⅨ:Ag正常，则提示F Ⅷ/FⅨ相应的分子功能异常。 3.鉴别试验：血友病A须与血管性血友病和获得性血友病相鉴别。 【建档资料】 1.病史资料（含门诊病历及住院病历）； 2.血常规、铁蛋白(必要时)、凝血功能检验单； 3.FⅧ:C因子、FⅨ:C因子检测； 4.血管性血友病因子（vWF）抗原测定。 二、阿尔茨海默病 【诊断标准】 （一）临床表现： 1.症状：缓慢进行性记忆力减退，尤以情景记忆障碍（特别是近事遗忘）为主；伴不同程度精神行为症状（妄想、幻觉、情感障碍、攻击行为、活动异常、饮食障碍、生物节律改变等）；逐渐影响日常生活能力和社会功能。以上方法用谵妄式其他严重精神疾病来解释的症状。 2.体征：记忆力、理解力、计算力、定向力减退等。 3.病史一年以上以及使用该病药物的记录。 （二）检查： 1.头颅CT或核磁提示脑萎缩； 2.神经心理量表检查：简明心理状况测验（MMSE）检查：总分30分，识别痴呆的划界为文盲组≤17，小学组≤20，中学或
贫血诊治指南
贫血诊治指南 疾病简介： 贫血(anemia)是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白(Hb)浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb<120g/L，成年女性(非妊娠)Hb<110g/L，孕妇Hb<100g/L就有贫血。治疗上主要是对症、对因治疗。 发病原因 基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血;按红细胞形态分大细胞性贫血、正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血;按血红蛋白浓度分轻度、中度、重度和极重度贫血;按骨髓红系增生情况分增生性贫血(如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等)和增生低下性贫血(如再生障碍性贫血)。 临床上常从贫血发病机制和病因的分类： (一)红细胞生成减少性贫血 造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常影响红细胞生成，可形成红细胞生成减少性贫血。 1.造血干祖细胞异常所致贫血 (1)再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)：AA是一种骨髓造血功能衰竭症，与原发和继发的造血干祖细胞损害有关。部分全血细胞减少症的发病机制与B细胞产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制骨髓造血细胞有关。 (2)纯红细胞再生障碍贫血(pure red cell anemia，PRCA)：PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到损害，进而引起贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即 Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致;后天性PRCA 包括原发、继发两类。有学者发现部分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)以及急性再生障碍危象等。 (3)先天性红细胞生成异常性贫血(congenital dyserythropoietic anemia，CDA)：CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐陛遗传型和显性遗传型。
血友病B的基因治疗
中华血液学杂志2013-10-15分享 血友病B是一种X染色体连锁隐性遗传病，因编码基因的改变而导致凝血因子Ⅸ（F Ⅸ）的缺乏。在男性中发病率约为1/25 000 ，依据血浆FⅨ活性（FⅨ∶C）分为重型（F Ⅸ∶C<1%）、中间型（F Ⅸ∶C 1%~5%）和轻型（F Ⅸ∶C >5% ，≤40%）。 目前该病主要治疗手段为替代治疗（输注血浆提取物或重组FⅨ制剂），但反复输注外源性FⅨ可引起FⅨ抑制物形成、血制品输注相关疾病且医疗费用昂贵。 基因治疗则为血友病的长期缓解乃至治愈带来了希望。靶组织或细胞选择范围广泛、F Ⅸ基因片段小、低水平表达即可明显改善出血、具有良好的动物模型等优势，使得血友病B 成为基因治疗领域进展最为迅速的疾病之一。 一.载体系统 1.腺相关病毒载体：腺相关病毒载体（AAV）是目前血友病B基因治疗最有前景的载体。AAV是一种可感染人细胞、具有天然复制缺陷的单链DNA 病毒，与已知人类疾病无关。AAV较之其他病毒载体具有免疫原性弱、转染效率高、可转染非分裂细胞、表达稳定且持续时间长等优点，缺点为容量小、基因表达滞后。 AAV包括AAV1、2、5、6、7、8、9 等多种血清型。AAV2 是应用最早、最广泛的血清型，可有效转染多种细胞，但人类是AAV2的天然宿主，人群中AAV2血清抗体阳性者较为常见。其他几种血清型则有不同的转染趋向性：AAV1具有明显的骨骼肌趋向性，AAV6具有心肌趋向性，AAV8具有明显的肝趋向性。针对不同的靶组织可以考虑选择趋向性不同的AAV。 总体而言，AAV7、8、9 产生的免疫反应较AAV1、2、5 轻。Wang 等分别应用AAV1、2、5、7、8、9 对FⅨ基因敲除小鼠和患血友病B犬进行基因治疗，然后对血浆中FⅨ∶C、抗FⅨ特异性IgG1 和IFN-γ进行检测，以比较其转染效率和免疫反应。 结果显示以肌肉组织作为靶组织时，AAV7、8、9 转染效率高于AAV1、2、5，未发现针对导入的FⅨ基因的B细胞反应，针对病毒衣壳蛋白的T细胞反应程度亦较弱。自身互补AAV 载体（self-complementaryAAV, scAAV）的发明则弥补了传统单链AAV 载体（singlestrandedAAV, ssAAV）表达滞后的缺点。 ssAAV表达滞后的原因在于其进入靶细胞并脱壳后，首先要合成互补DNA链才能进一步表达。scAAV则是将载体基因设计成1 个单链反向重复序列，当载体进入靶细胞后即可折叠形成1 条互补双链，从而绕开影响基因表达速度的步骤。
最新产科临床诊疗指南合集
目录 第一章产前保健 第一节优生咨询 第二节孕期保健 第三节高危妊娠 第二章正常分娩 第三章正常产褥 第四章妊娠期并发症 第一节妊娠高血压疾病 第二节产前出血 第三节早产和过程妊娠 第四节羊水过多和羊水过少 第五节胎膜早破 第六节宫内感染 第七节死胎 第八节胎儿异常 第九节多胎妊娠 第十节母儿血型不合 第五章妊娠合并症 第一节妊娠合并心脏病 第二节妊娠合并肝病 第三节妊娠合并肾脏疾病 第四节妊娠合并急性阑尾炎 第五节妊娠合并糖尿病 第六节妊娠合并甲状腺疾病 第七节妊娠合并垂体催乳素瘤 第八节妊娠合并系统性红斑狼疮 第九节妊娠合并贫血 第十节妊娠合并血小板减少性紫癜 第十一节围生期感染性疾病 第十二节妊娠合并性传播疾病 第十三节妊娠合并生殖器官肿瘤 第十四节妊娠合并生殖器畸形第六章异常分娩 第一节产力异常 第二节产道异常 第三节胎位异常
第四节肩先露 第五节肩难产 第六章产时并发症 第一节产科休克 第二节羊水栓塞 第三节产科弥漫性血管内凝血 第四节先兆子宫破裂及子宫破裂 第五节脐带脱垂 第六节产后出血 第七节新生儿窒息与复苏 第八节新生儿产伤 第七章产褥期疾病 第一节产褥感染 第二节晚期产后出血 第三节产后抑郁 第九章产科B超 第十章妊娠期用药
第一章产前保健 第一节优生咨询 优生咨询是指具有遗传、产前诊断等相关知识的医生，对咨询者所提出的优生问题进行解答，并提出相关的处理建议和指导。优生咨询一般包括遗传咨询和产前诊断。 【遗传咨询】 1.遗传性疾病对子代的影响 (1)常染色体显性遗传病：夫妇一方患病，子代患病的机会是1/2。 (2)常染色体隐性遗传病：夫妇双方为携带者，子代患病的机会是1/4, (3)X连锁显性遗传病：夫为患者，妻正常，其女儿均患病，儿子均正常;夫正常，妻为患者，其子女均有1/2患病。 (4) X连锁隐性遗传病：妻为携带者，夫正常，儿子患病的机会为1/2;夫为患者，儿子通常不发病;妻为患者，夫正常，儿子均发病，女儿均为携带者。 2.婚前咨询根据婚前的体格检查、实验室检查、病史询间、家系调查、家谱分析，对下一代发生遗传缺陷的风险进行计算和分析，对结婚和生育提出具体的指导意见，以减少、避免有遗传缺陷的子代出生。对影响结婚、生育的先天畸形或遗传性疾病，提出以下4种医学建议： (1)暂缓结婚:例如可以矫正的生殖道畸形。 (2)可以结婚，但禁止生育： 1)男女一方患有严重的常染色体显性遗传病，子女发病机会大，疾病无有效治疗方法，且不能做产前诊断，例如强直性肌营养不良、先天性成骨不全等。 2)男女双方均患有严重的相同的常染色体隐性遗传病，子女的患病机会极大，例如白化病、遗传性聋哑等。 3)男女一方患有严重的多基因遗传病，且届于高发家系，例如精神分裂症等。 (3)限制生育：对于性连锁遗传病，子代患病的机会与性别有关。应根据这一特点进行产前诊断，限制某一性别胎儿的出生，例如血友病等。 (4)不能结婚: 1)直系血缘亲属和三代以内的旁系血缘亲属。 2)男女双方均患有相同的遗传性疾病，或男女双方家系中患有相同的遗传性疾病。 3)严重智力低下者，常患有各种畸形，生活不能自理，无法承担家庭和子女的抚养义务，且子女智力低下的可能性也比较大。 【产前诊断】 产前诊断是指在胎儿出生之前应用各种诊断手段，了解胎儿的生长发育情况，例如是否有器官畸形、染色体或基因异常、生化代谢异常等。根据诊断的情况，提出相应的医学建议。 1.产前诊断的对象 (1) 35岁以上的高龄孕妇：超过35岁以后，染色体异常特别是21三体综合征(唐
血友病发病机理及研究
血友病的发病机制及检测治疗 血友病最早在欧洲王室内发现，曾被称作贵族病。现如今我国的发病人数约8~10万。这种病的发病机理到底是什么，以及我们应该如何治疗呢？ 血友病是由于遗传性凝血因子VIII（FVIII）和IX（FIX）基因缺陷，造成血浆FVIII和FIX含量不足或功能缺陷，引起的一组终生出血的凝血障碍性疾病，包括血友病A（FVIII 缺乏）和血友病B（FIX缺乏），属X性联隐性遗传性疾病。 FVIII基因定位于Xq28，全长186kb，由26个外显子和25个内含子组成。已发现约300多种基因突变，基因型与表型密切相关。点突变，小的基因缺失引起轻度FVIII缺乏。终止密码子，大的基因缺失，插入，移位，无义突变往往引起严重的FVIII缺乏和临床表型。已证实FVIII 22内含子倒位突变引起FVIII严重缺乏是45%的重型血友病A的分子发病机制。最近在1%的重型血友病A中还发现FVIII内含子1倒位突变。 控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。属于伴X染色体隐性遗传病。即，如患病男性(基因型：XbY)与正常女性(基因型：XBXB)婚配，子女中男性(基因型：XBY)均正常，女性(基因型：XBXb)为携带者；正常男性(基因型：XBY)与携带者女性(基因型；XBXb)婚配，子女中男性（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为患者）半数为患者，女性（基因型：XBXB或XBXb，其中XBXb型为携带者）半数为携带者；患者男性（基因型：XbY）与携带者女性（基因型：XBXb）婚配，所生男孩（基因型：XBY或XbY，其中XbY型为血友病）半数有血友病，所生女孩（基因型：XBXb或XbXb，其中XbXb型为血友病,XBXb型为携带者）半数为血友病，半数为携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。 血友病症状 在我国，血友病的社会人群发病率为5～10/10万，婴儿发生率约1/5000。典型血友病患者常自幼年发病、自发或轻度外伤后出现凝血功能障碍，出血不能自发停止；从而在外伤、手术时常出血不止，严重者在较剧烈活动后也可自发性出血，特别是出血关节、肌肉等出血，导致严重的关节肿胀及肌肉缺血坏死，长期发作可以影响骨关节的生长发育，导致关节畸形及肌肉萎缩，以致四肢（主要为下肢）活动困难，严重者不能行走。 血友病的出血特点为： （1）出血不止：多为轻度外伤、小手术后；（2）与生俱来，伴随终身；（3）常表现为