三氟甲硫基化试剂

三氟甲硫基化试剂

项目实施的背景和意义

氟原子半径小，是电负性最强的元素，氟元素的特殊性质使得含氟化合物呈现出特殊的性能。氟的强吸电子能力可改变有机分子电子云的分布、偶极矩和分子构型；氟原子的较小半径，使得生物体内的酶不易识别；含氟基团的引入能增加分子的脂溶性，可以提高含氟药物分子的跨膜传递及吸收。氟元素的这些独特效应使含氟有机化合物在医药、农药领域应用广泛。

在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。比如最近美国化学会化学和化工新闻周刊报导，目前已上市的药物中，含氟药物的比例大约是20％，2011年美国FDA共批准了35个小分子化学药物，其中有7个是含氟新分子实体；2012年共批准了33个小分子化学药物，其中有6个为含氟有机分子。从2011至2013三年获批的含氟药物结构来看，一共有17个是氟代芳香烃，有6个是含有三氟甲基的芳香环，其中有2个药物既有三氟甲基又有氟原子。而在农药中含氟农药的比例更高，已达40％左右。含氟化合物与不含氟化合物相比具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。显然，在药物分子或活性分子的特定位置引入氟和氟烷基对新药研发是极其重要的。

三氟甲硫基(SCF3)是亲脂性最高的官能团之一（R = 1.44)，药物或农药分子引入三氟甲硫基后通常能增强该分子的脂溶性，使得这些分子更容易穿透过细胞膜，增进药物分子的跨膜吸收；同时三氟甲硫基的强吸电子能力，使得药物分子不易被生物体体内的氧化酶氧化降解，增强药物分子的代谢稳定性。基于上述因素，含三氟甲硫基的化合物已在医药和农药等领域得到了广泛的应用。而发展温和条件下，向小分子引入三氟甲硫基的新方法和新试剂的研究也成为有机化学领域里的研究的难点和热点。

三氟甲硫基糖精试剂（Shen Reagent），此试剂可以在温和的条件下与众多亲核试剂发生反应，如醇、硫醇、胺、富电子的芳烃、醛、酮以及末端炔烃等都能以良好的产率得到相应的三氟甲硫基化产物，且反应速率非常快，收率很高。同时避免了以往此类型试剂见水就坏的难以保存的缺点，是向小分子中引入三氟甲硫基的非常实用的材料之一，可以大幅度缩短新药开发时间，节省开发费用。

技术发展趋势及国内外发展现状

三氟甲硫基作为全氟烷基官能团的一员，在许多农药和医分子中扮演着非常重要的角色。因此，通过适当的方法将三氟甲硫基(SCF3)引入到医药、农药及新型功能高分子中具有特别重要意义。向分子中引入三氟甲硫基主要有两种方法：间接法和直接法。

间接引入法主要有以下两种策略：第一种是以高活性的氟源如HF和SbF3等，对特定的碳原子上的卤素，进行卤氟交换，从而制备相应的三氟甲硫基化的

产物，该方法的优点是原料廉价易得，缺点是反应时需要较高的反应温度，条件相对较为苛刻，同时氟卤交换法中使用的氟化物大多数是剧毒的，不符合绿色化学的要求。另外一种策略就是对二苯二硫醚、硫氢基苯、苯基硫氯等底物，使用亲核的三氟甲基负离子为三氟甲基源对其进行修饰，也可以制备相应的产物，但是该方法需要预先制备含硫化合物。

直接引入法策略主要是开发一系列高活性的亲核、亲电三氟甲硫基化试剂，然后通过条件的筛选与优化，以一些廉价易得的原料为底物，温和、高效地引入三氟甲硫基。该方法较间接法引入三氟甲硫基有很多优点，比如不需要预先制备含硫化合物、条件温和，官能团兼容性好等。已知的亲核的三氟甲硫基试剂包括AgSCF3、CuSCF3、KSCF3，CsSCF3，NMe4SCF3等，但是部分亲核型的三氟甲硫基试剂不是特别稳定，KSCF3，CsSCF3，NMe4SCF3等都需要在低温下保存。其次亲核三氟甲硫基化的反应底物范围还比较局限。基于这些因素的考量，亲电型三氟甲硫基化试剂应运而生。文献报道的几种三氟甲硫基试剂：最简单的亲电三氟甲硫化试剂是三氟甲基氯化硫(CF3SCl)，虽然其使用范围比较广泛，但本身为高毒气体，不利于操作。N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺（a），其结构简单，但适用范围非常有限。2008年以后又有三个三氟甲硫化试剂陆续问世。化合物(b)是一个非常有效的三氟甲硫化试剂，可以与烯、炔、吲哚、胺，格式试剂或锂试剂反应，这个亲电三氟甲硫基化试剂的发现很好的取代了高毒性的CF3SCl，在合成上具有重大的应用价值，但其制备原料是昂贵的易燃物DAST，且反应需要强酸催化。关于该类试剂的拓展应用，目前依然处于发展之中。化合物（c）应用较少，只报道可以与烯胺，吲哚等发生反应。化合物（d）虽然应用广泛但其制备却相当繁琐。

在过去的5年里，三氟甲硫基化反应得到了长足的发展。特别是在2013到2014年，关于三氟甲硫基化反应的报道呈爆发式增长。据了解，近两年来，有关直接三氟甲硫基化反应的论文比过去的总和还多。目前已知的大部分三氟甲硫基化试剂在制备成本上都很高或不易制备；发展原料易得、环境友好、经济高效、无毒、易于工业化等优点的新型三氟甲硫基化试剂依然是研究的热点之一。

2014年，中国科学院上海有机化学研究所的沈其龙课题组合成了基于糖精分子设计的新型亲电三氟甲硫基化试剂——N-三氟甲硫基糖精。此试剂可以由廉价易得的糖精通过两步简单的反应制得，与N-三氟甲硫基邻苯二甲酰亚胺相比，它具有更好的反应性，可以在温和的条件下与众多亲核试剂发生反应，如醇、硫醇、胺、富电子的芳烃、醛、酮以及末端炔烃等都能以良好的产率得到相应的三氟甲硫基化产物，且反应速率非常快，收率很高。同时避免了以往此类型试剂见水就坏的难以保存的缺点，是向小分子中引入三氟甲硫基的非常实用的试剂之一。该试剂已于深圳市中科邦奇氟医学材料有限公司（简称“中科邦奇”）实现产业。

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