秋水仙碱综述

秋水仙碱生物药物研究进展

[摘要]综述秋水仙碱生物药物的理化性质、发现过程、药理药效、生物学机理、生产工艺等方面的研究进展，旨在把握秋水仙碱在药物研究上的现状和未来的发展方向。

[Abstract]summary colchicine biological drug discovery process, physicochemical properties, pharmacological effect, biological mechanism, production process and other aspects of the research progress of it, to grasp the current situation and the future development direction in pharmaceutical research.

[关键词]秋水仙碱；生物技术制药；发现过程；药理药效；药物生产。

秋水仙碱（colchicine），一种生物碱，因最初从百合科植物秋水仙中提取出来[1]，故名，也称秋水仙素。纯秋水仙碱呈黄色针状结晶，熔点157℃。易溶于水、乙醇和氯仿。味苦，有毒。秋水仙碱能抑制有丝分裂，破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期。为了未来更方便，更有目标性研究秋水仙碱在药物生产方面的研究，现将其现阶段的发展情况综述如下。

一、化学结构

它是一种卓酚酮类生物碱,其结构经合成所证实[ 2]。分子式为C22H25NO6，分子量399.44，结构如图1。迄今为止,已从百合科的5个属的多种植物中发现了45个秋水仙碱类化合物,它们具有与秋水仙碱基本相似的骨架,但取代基有所不同或C环发生了异构化。这些化合物大体可分为以下4种类型: ( 1)天然型, ( 2)降解型, ( 3)光化型, ( 4)其它型[3]。

二、生物学作用

秋水仙碱能抑制有丝分裂，破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期[4]。秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。常用于处理种子、茎生长点、幼芽、花芽、花粉粒和卵细胞等，从而诱变植物多倍体。其机理为当细胞进行分裂时，一方面能使染色体的着丝点延迟分裂，于是已复制的染色体两条单体分离，而着丝点仍连在一起，形成“X”形染色体图象；另一方面是引起分裂中期的纺锤丝断裂，或抑制纺锤体的形成，结果到分裂后期染色体不能移向两极，而重组成一个双倍性的细胞核。这时候，细胞加大而不分裂，或者分裂成一个无细胞核的子细胞和一个有双倍性细胞核的子细胞。经过一个时期以后，这种染色体数目加倍了的细胞再分裂增长时，就构成了双倍性的细胞和组织。

三、药理作用

秋水仙碱通过干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，抑制粒细胞向炎症区域的游走，从而发挥抗炎作用。另外，它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达，从而阻碍T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附，抑制炎症反应。秋水仙碱还可通过减少E-选择素、L-选择

图-1

素及内皮素的表达，发挥其抗炎作用。

秋水仙碱是细胞有丝分裂强烈抑制剂，对肿瘤细胞的生长具有抑制作用。秋水仙碱发挥微管蛋白聚合抑制因子的作用，能引起肿瘤内部新生的毛细血管损伤而导致出血性广泛坏死。秋水仙碱的A和C环可与微管蛋白亚单位B一微管蛋白结合，干扰微管蛋白的组装过程，从而使微管蛋白解聚[5]。

动物实验发现秋水仙碱能降低中毒性肝坏死的雄鼠死亡率，阻止四氯化碳引起的大鼠肝纤维化并改善其肝功能，国内实验也证实秋水仙碱可减少肝脏胶原纤维的形成，减轻肝纤维化。临床试验证明秋水仙碱确具有改善症状，缩小肝脾，使肝内纤维组织减少，肝血流量有所增加。抑制肥大细胞释放组胺颗粒、抑制胰岛β细胞释放胰岛素，并抑制黑色素细胞内黑色素颗粒的移动。

四、生物提取方法

由于用秋水仙花提取秋水仙素原料成本较高，工业中常从慈姑中提取。以山慈姑为原料可以提取秋水仙碱。将山慈姑粉碎成40～80目粉末，每缸投料60～70kg，加85%～95%乙醇180～210L，加热回流4h，抽滤，再加乙醇回流提取，共3次，第三次抽滤母液套用，第一、二次抽滤液减压浓缩，回收乙醇。将蒸馏残渣加入3～5倍量水，搅匀后放置，等胶质沉淀后用布袋过滤，胶质用水洗涤3次，洗液与滤液合并。滤液用10%硫酸调至pH=2，加氯仿振摇提取至氯仿提取液无色为止，合并氯仿液用5%氢氧化钠溶液约300ml 洗涤1次，分取氯仿层，用无水硫酸钠脱水，蒸馏氯仿至近干，得胶状物。取所得胶状物加入5倍量乙酸乙酯中，加热溶解后过滤，放置结晶，抽滤，粗品在低于60℃下干燥得秋水仙碱粗品。秋水仙碱粗品加2倍氯仿，加热溶解后过滤，滤液回收1/2氯仿，放置过夜，抽滤至干，先挥除残留氯仿，再于低温干燥，得秋水仙碱盐结晶。然后再加入5倍量乙酸乙酯，加热溶解，放置结晶，过滤，结晶在低于60℃下干燥，得秋水仙碱成品。

五、临床应用与毒副作用

如上所述，秋水仙碱具有广泛的药理作用。临床上，秋水仙碱主要用于乳腺癌，也可用于宫颈癌、食管癌、肺癌、胃癌及慢性粒细胞性白血病[6-7]。此外，秋水仙碱对慢性肝炎、重型肝炎、肝炎后肝硬化、胆汁性肝硬化及酒精性肝硬化[8]都有显著的疗效。用秋水仙碱治疗3例患者，最初口服每日1．5mg，于用药2～5天后3例Sweet 氏综合征患者，临床症状均获得改善[9]。

秋水仙碱虽有明显的药理作用但毒副作用也很大，毒副作用与剂量大小有明显相关性，一般可引起以下几方面的副作用。1)胃肠道症状：早期不良反应表现为呕吐、腹泻、腹痛及食欲不振，发生率达80％，严重者可造成电解质紊乱及脱水等表现。长期服用者可出现严重的吸收不良综合征或出血性胃肠炎。2)肌肉、周围神经病变：有近段肌无力和(或)血清肌酸磷酸激酶增高。在肌细胞受损同时可出现周围神经、突性神经病变，表现为麻木、刺痛和无力。肌神经病变并不多见，往往在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者出现。3)骨髓抑制：主要出现血小板

减少，中性细胞下降，甚至再生障碍性贫血，有时可危及生命。4)休克：主要表现为少尿、血尿、抽搐及意识障碍。死亡率高，多见于

老年人。5)其他：脱发、皮疹、发热、和肝功能损害。秋水仙碱中毒后无特异性方法，通常采用洗胃、透析、收敛止泻、抗休克、保护胃肠道等对症措施。

六、药物生产现状

目前国内市场上的秋水仙碱药物为秋水仙碱片，主要用来治疗痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎。在国外，秋水仙碱由于其毒副作用曾一度被叫停，2013年10月，美国食品药物管理局(FDA)宣布，在美国境内停止对单一成分口服秋水仙碱药品的营销。FDA称，该药物未通过FDA的审核验证，要么升级通过验证，要么退出市场。FDA表示，秋水仙碱作为一种处方药，必须通过FDA的审核。而很多单一成分的秋水仙碱药物已经在未经审核的情况下流通使用。

七、发展趋势展望

近些年来，随着分子生物学的高度发展和日臻完善，使得秋水仙碱的研究也从宏观逐渐走向微观，宏观和微观共同发展，互相渗透。目前，有关秋水仙碱及其制剂的药理作用的研究开展得较为广泛，但对秋水仙的临床应用未见报道，因此，对秋水仙的临床作用机制和效果评定有待进一步研究。随着中医中药学的迅速发展与现代技术研究手段的结合，秋水仙的药理作用会更加明确，秋水仙及其制剂也会广泛有效地应用于临床。在不久的将来，秋水仙有可能作为高效低毒的天然药物，在治疗肿瘤方面发挥其作用，而秋水仙的多靶点药理作用也为其临床的广泛应用奠定了坚实的基础。

参考文献

[1]Bey er H,Wolfga ng W著. 唐慰慈译. 有机化学教程. 北京: 高等教育出版社, 1989, 479. [2]Dewa r M J S. Structure o f co lchicine. Na ture, 1945, 155: 141.

[3]何红平,刘复初,秋水仙碱类化学成分的研究概况,天然产物研究与开发,1998,87.

[4]刘露颖，赵喜亭，李明军，秋水仙碱诱导药用植物多倍体的研究进展，江苏农业科学，2014，178.

[5]高沛永，王琼．秋水仙碱引起CHL细胞有丝分裂纺锤体损伤的观察,军事医学科学院院刊，1993，259.

[6]徐春生，张桦，蔡德鸿．秋水仙碱临床应用的若干进展,中国临床药学杂志，2001，2O.

[7]杨藻宸．医用药理学,第3版,北京：人民卫生出版社，1994,1016,．

[8]韩秋玉，韩爱琴，陈林．秋水仙碱治疗甲期肝硬化的疗效观察,现代医药卫生，2005，3367. [9]Kiraz S，ErtenliI。Arici M ，et a1．Effects of colehieine on inflarmnatory eytokines and selectins in familial mediterranean fever．Clin Exp Rheumatol，1998，721.