抗动脉粥样硬化药的基本知识

抗动脉粥样硬化药的基本知识

任务五抗动脉粥样硬化药的基本知识

学习目标

知识目标

（1）掌握他汀类药物的药理作用、应用、主要不良反应及用药注意；

（2）了解抗动脉粥样硬化药的分类及代表药；

（3）了解其他抗动脉粥样硬化药物的主要药理作用和应用。

能力目标

（1）能为患者选择合理有效的抗动脉粥样硬化药；

（2）使用抗动脉粥样硬化药时能识别药物的不良反应。

案例引导

随着物质生活水平的提高，所谓三高人群越来越多，三高即在存在高血压、高血糖的同时还存在高血脂。针对具有上述特征的患者，应该如何治疗？生活中应该注意什么？

案例分析：某老年男性患者，长期患有高血压和糖尿病，在近期检查中发现血脂也偏高。医生可建议患者在进行抗高血压及降糖治疗的同时，再实施降脂治疗。但在治疗过程中必须注意药物对肝、肾功能的影响，因为有部分调血脂药物（如他汀类药物）可造成肝、肾功能障碍，故应加强定期检查。除此之外，患者还应注意生活习惯的改变，如锻炼身体、清淡饮食、低脂饮食、戒烟限酒等。

动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，特点是大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等黄色物质，主要由脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调引起。动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病发病的病理基础。因此，防治动脉粥样硬化至关重要。

用于防治动脉粥样硬化的药物统称为抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drug），主要包括以下几类药物：调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸、黏多糖和多糖类等。

一、调血脂药

血脂是血浆中所含脂质的总称，包括游离胆固醇（free cholesterol，FC）、胆固醇酯（cholesterol ester，CE）、磷脂（phospholipid，PL）和三酰甘油（triglyceride，TG）等。它们以CE和TG为核心，外包FC和PL，形成球状颗粒，在血液中与载脂蛋白（apolipoprotein，APO）结合成为各种脂蛋白（lipoprotein，Lp）。血脂是以脂蛋白的形式溶于血浆，并进行转运的。血浆脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）以及脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］等。

高脂血症是指血浆LDL、VLDL、IDL及apo B高于正常的血脂异常，临床可分为6型（表4－5－1）。

表4－5－1高脂血症的分型

注：CM—乳糜微粒；LDL—低密度脂蛋白；VLDL—极低密度脂蛋白；IDL—中间密度脂蛋白；TC—总胆固醇；TG—三酰甘油。

高脂血症时富含胆固醇的脂蛋白沉积滞留于动脉内皮下，触发一系列瀑布样反应，最终导致动脉粥样硬化。研究发现，除了血浆中VLDL、LDL、IDL及apo B浓度过高是动脉粥样硬化的危险因素外，HDL、apo A浓度过低也同样诱发动脉粥样硬化。

因此，凡能升高VLDL、LDL、IDL及apo B浓度，或降低HDL、apo A浓度的药物，都具有抗动脉粥样硬化的作用，统称为调血脂药。调血脂药根据其作用机制可分为四类：他汀类、贝特类、烟酸类和胆汁酸螯合剂。

（一）他汀类

他汀类药物，又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制剂，是治疗高胆固醇血症的新型常用药物。代表药物有洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）等。其中洛伐他汀和辛伐他汀为无活性前体药物，需经肝脏代谢后才能活化。

【作用与应用】

他汀类药物能竞争性抑制HMG－CoA还原酶。而HMG－CoA还原酶是肝细胞合成胆固醇的限速酶，其活性受抑制后可减少内源性胆固醇的产生，明显降低血浆胆固醇。同时还能增加肝细胞膜上的LDL受体表达，从而加快对血浆中LDL的清除，进一步降低血浆胆固醇。另外，他汀类药物还对TG有较弱作用，可使HDL轻度上升。与胆汁酸螯合剂合用，可增强其疗效。

临床上主要用于高胆固醇血症为主的高脂血症，单用效果不佳，故一般与烟酸类药物或胆汁酸螯合剂合用，效果较好。伴有胆固醇升高的Ⅱ、Ⅲ型高脂血症，他汀类药物是首选药。

【不良反应和用药注意】

不良反应较少，偶见轻度胃肠道反应、头痛、视物模糊和皮疹等。少数患者出现肌痛、肌无力、血浆肌磷酸激酶升高等症状，这是他汀类药物最严重的不良反应横纹肌溶解症的表

现，故长期用药时应定期检查肝功能。老年人应减量服用，孕妇、哺乳期妇女及活动性肝病者禁用。

（二）贝特类

贝特类药物又称为苯氧酸类药物。最早出现的贝特类药物是氯贝丁酯（clofibrate），由于不良反应较严重，故临床上已不再使用。新型的贝特类药物作用强、毒性低，包括吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）和环丙贝特（ciprofibrate）等。

【作用与应用】

本类药物能明显降低患者血浆TG、VLDL、IDL含量，升高HDL含量。此外，贝特类药物还具有降低血尿酸和纤维蛋白，抑制血小板聚集、抗凝血等作用。

该药主要用于原发性高TG血症、家族性Ⅲ型高脂血症、Ⅱ型糖尿病的高脂血症等。此外，还具有消退黄色瘤的作用。

【不良反应和用药注意】

服药后可能出现轻度胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、食欲减退等，饭后服用可减轻。偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶的增高，长期用药应定期检查肝功能和血象。孕妇、哺乳期妇女及肝、肾功能不全者禁用。

（三）烟酸类

烟酸（nicotinic acid）

烟酸又名尼克酸，属于B族维生素，大剂量具有调节血脂作用。烟酸一直是高脂血症和动脉粥样硬化相关疾病的一线药物。

烟酸口服吸收完全而迅速，生物利用度高，半衰期为20～45min，经肝脏代谢，由肾脏排泄。

【作用与应用】

大剂量烟酸可全面降低TC、LDL－C、VLDL、Lp（a）和TG浓度，升高HDL浓度。烟酸可显著降低心肌梗死的死亡率和复发率，延缓冠心病的病程。烟酸的降脂作用可能与直接抑制脂肪分解、抑制TG酯化等因素有关。烟酸还可促进脂蛋白脂肪酶的活性，加速催化CM和VLDL中TG的水解。

临床上主要用于治疗Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症，其中以Ⅱb型和Ⅳ型效果最佳。还可用于治疗家族性高胆固醇血症。常与他汀类药物和贝特类药物配伍使用，效果更佳。

【不良反应和用药注意】

口服后常见胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、消化性溃疡加重等；其代谢产物可扩张皮肤血管而引起皮肤潮红、瘙痒，阿司匹林可缓解以上症状；大剂量可升高血糖，影响肝、肾功能，故长期应用时应定期检查血糖及肝、肾功能。消化性溃疡、糖尿病患者禁用。

阿昔莫司（acipimox）

阿昔莫司是一种人工合成的烟酸衍生物，可降低血浆TG、LDL和VLDL，升高HDL。此外，阿昔莫司还具有口服吸收好，作用强而持久，不良反应少而轻等特点，在临床上替代烟酸用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症及Ⅱ型糖尿病伴有高脂血症者。

（四）胆汁酸螯合剂

胆汁酸螯合剂是一类碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏，进入肠道后与胆汁酸发生不可逆结合，妨碍胆汁酸的肝肠循环，加快胆汁酸排泄。胆汁酸的减少，促使肝内的胆固醇向胆汁酸转化，从而使肝脏和血浆中的胆固醇也随之减少。此类药物较常用的有考来烯胺（colestyramine）和考来替泊（colestipol）。

胆汁酸螯合剂主要用于治疗高胆固醇血症为主的高脂血症，如Ⅱa型高脂血症。临床上常与他汀类联合应用，可产生更好的降脂作用，同时可减少不良反应的发生。

胆汁酸螯合剂有异味，最常见的不良反应是消化道反应，如恶心、厌食、腹胀、便秘等。大剂量可导致脂肪痢。长期应用可影响脂溶性维生素、噻嗪类药物、香豆素类药物、洋地黄类药物等的吸收，故应避免与这些药物配伍使用。

二、抗氧化药

维生素E（vitamin E）

维生素E主要来自植物油，可分为α、β、γ、δ四种。其中α维生素E的活性最强。

维生素E口服易吸收，主要分布于细胞膜和脂蛋白。其在LDL的代谢过程中发挥抗氧化作用。因此，它可通过减少脂蛋白被氧化而延缓由此造成的动脉粥样硬化病程。在抗氧化过程中，维生素E自身被氧化。维生素C或维生素E的自身氧化还原系统可将其还原，继续产生抗氧化作用。

普罗布考（probucol）

普罗布考可降低血浆总胆固醇和LDL－C，具有强大的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化的进程。但由于普罗布考也同时降低HDL－C，限制了其应用，故只作为临床二线用药。

普罗布考口服吸收率低，仅为2%～8%。吸收后又大量蓄积于脂肪组织，导致血浆中的药物浓度较低。半衰期较长，为23～47日。最后主要通过肠道排泄。

【作用与应用】

普罗布考是疏水性抗氧化剂，抗氧化作用是α维生素E的5～6倍。其自身被氧化成为普罗布考自由基，防止脂质过氧化。普罗布考可抑制氧化型低密度脂蛋白（ox－LDL）的生成，从而延缓动脉粥样硬化的病程。同时，普罗布考还可抑制HMG－CoA还原酶，减少胆固醇的合成，降低LDL－C、TC、HDL－C。

普罗布考可用于治疗各种类型高胆固醇血症、继发于肾病综合征和Ⅱ型糖尿病的高脂血症。长期应用还可降低冠心病发病率，控制动脉粥样硬化的病程。

【不良反应和用药注意】

普罗布考的不良反应较少，以消化道反应为主，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。偶见嗜酸粒细胞增多、血小板减少、肝功能异常、高血糖等。用药过程中要进行心电图观察，存在心肌损伤者禁用。此外，孕妇及小儿也禁用。

三、多烯脂肪酸

多烯脂肪酸（polyenoic fatty acids）是指一类含有2个或2个以上不饱和键的脂肪酸，又称多不饱和脂肪酸。根据不饱和键的开始位置，多烯脂肪酸又可分为两大类：n－3型多烯脂肪酸和n－6型多烯脂肪酸。前者包括二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）等，后者包括亚油酸（linoleic acid，LA）、γ－亚麻酸等。

其中n－3型多烯脂肪酸，如DHA，具有调血脂的作用，可明显降低VLDL和TG，轻度升高HDL。同时n－3型多烯脂肪酸还可抑制血小板聚集，减少血管平滑肌增生，舒张血管，降低血压和抑制炎症。现在临床上常与HMG－CoA还原酶抑制剂合用，用于治疗高TG血症。

n－6型多烯脂肪酸，如LA，可降低TC、LDL－C，升高HDL。临床上主要用于防治动脉粥样硬化相关疾病，如冠心病、心肌梗死等。

四、黏多糖和多糖类

黏多糖（mucopolysaccharide）是指由氨基己糖或其衍生物与葡萄糖醛酸构成的二糖单位多次重复而组成的长链，代表药物为肝素（heparin）。肝素具有抗动脉粥样硬化的功能，主要机制为：降低TC、LDL、TG和VLDL，升高HDL；拮抗血管活性物质，保护血管内皮；抑制炎症反应；减少血管平滑肌增生；抗凝、抗血栓等。由于肝素口服无效，使用不便，且抗凝作用过强，故限制了其用于防治动脉粥样硬化。因此临床上主要用低分子肝素和类肝素来代替肝素，可以抗动脉粥样硬化，且不良反应较少。

知识拓展

横纹肌溶解症

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis），俗称肌肉溶解，是一种由多种毒理学原因或机械刺激引起的骨骼肌细胞（即横纹肌）破裂的疾病。当骨骼肌被破坏时，肌红蛋白被释放到血液中，需经肾脏滤过。由于肌红蛋白可能堵塞肾脏组织，导致急性管状骨坏疽、肾衰等病变。肌红蛋白分解产生的某些有毒物质也会导致肾功能衰竭。可以引起横纹肌溶解症的危险因素主要有：剧烈运动，如马拉松、体操等；缺血或组织坏疽；癫痫发作；过量服用药物，如海洛因、可卡因、安非他命，还有本章节提到的某些调血脂药。

小结

动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病的病理基础之一。目前临床上常用的抗动脉粥样硬化药主要可分为四类：调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸以及黏多糖和多糖类。其中调血脂药占有最重要的地位，特别是他汀类药物，可明显降低TC、LDL和VLDL，同时升高HDL，适用于高胆固醇血症。另外，临床实践证明，不同种类的调血脂药配伍使用，有可能达到更好的降血脂效果，还可减少不良反应的发生。

能力检测

1.试述调血脂药的分类及其代表药物。

2.简述他汀类药物的药理作用、临床应用和不良反应。

参考文献

［1］刘斌，芦靖.药理学［M］.北京：科学出版社，2010.

［2］杨世杰.药理学［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2010. ［3］俞月萍.人体机能学［M］.杭州：浙江科学技术出版社，2008. ［4］吴基良，罗健东.药理学［M］.北京：科学出版社，2007. （郑鸣之朱一亮）