小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识
小容量针剂生产中湿热灭菌基础知识
基础知识部分
1、为什么小容量注射剂必须要求无菌？
答：因为在生产的过程中有染菌的风险，我们必须保证药品的质量所以要灭菌。如果注射剂中含活的微生物，就会对患者生命安全带来重大威胁。
2、药典对“无菌”项目的检测标准是怎样规定的？
答：简单地说，药典规定，对注射剂检测无菌项目，使用两种培养基进行接种培养，就是将待测样品分别接入最适合细菌生长的培养基和最适合霉菌生长的培养基，在各自最适合繁殖的温度条件下培养14天，不得有细菌或者霉菌长出。
3、2006年，震惊全国的“欣弗事件”是什么原因导致的？
答：是因为改变（缩短）了灭菌时间灭菌不彻底造成的。在使用中患者死亡11人。
4、药品生产中常用的灭菌方法有哪几种？
答：物理灭菌：湿热灭菌，干热灭菌，滤过除菌，紫外线灭菌，辐射灭菌。化学灭菌：气体灭菌，化学杀菌剂灭菌法。我们所用的就是湿热灭菌。
5、为什么小容量注射剂生产工艺中要求用湿热蒸汽灭菌？
答：因为小容量注射剂有玻璃瓶形成密闭环境，湿热不会发生向药品中引入水分；更重要的是：饱和蒸汽携带的“潜热”（凝结热）能通过瓶壁传导入瓶内，迅速升温到灭菌温度，达到灭菌效果，并减少高温对药品成分的损害。
6、什么是凝结热？
答：气体在一定条件下凝结成液体所释放出的热量。与液体在相同条件下，变为气体，所需要吸收的热量（汽化热）相等。
7、在100℃时，一克水蒸汽凝结成水所释放的热是多少？相当于将多少克水加热一度所需要的热量？
答：一克水蒸汽凝结成水所释放的热是539卡，相当于将539克水加热一度所需要的热量。这是一份很大的热量，正是小容量注射剂灭菌所需要的。
8、湿热灭菌强度的强度主要由哪两种参数决定的？
答：温度和时间。
9、常见微生物有哪些种类？
答：病毒，如流感病毒；细菌，如大肠杆菌；真菌，如酵母、曲霉等。
10、一般微生物死亡的条件是什么？
答：一般微生物死亡65℃30分钟
11、霉菌厚垣孢子和细菌的芽孢死亡的条件是什么？
答：一般杀死芽孢为115℃20分钟
12、影响湿热灭菌效果的因素有哪些?
答：（１）微生物的种类和数量。有耐热微生物存在时，相对地难以达到彻底灭菌；微生物数量越多，达到彻底灭菌所需要的条件越高。
（２）蒸汽性质。蒸汽一般分为饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽，其中饱和蒸汽遇到待灭菌物品时，会立即在物品表面凝结成水，同时释放出凝结热，时物品温度迅速升高；湿饱和蒸汽中含有水滴，携带的热量相对减少；过热蒸汽本身温度较高，不易很快凝结成水。所以饱和蒸汽的灭菌效果最好。
（３）灭菌时间。时间越长越利于彻底灭菌，但是时间过长会使药品的成分发生变化，甚至导致药品别的项目不合格。
（４）药品的性质。药品的体积越大，灭菌的难度越大；药品的黏度越大，灭菌的难度越大；药品包装物（瓶壁）越厚，灭菌的难度越大。
（5）其它因素。药品的堆放越紧密，蒸汽穿透力差，灭菌的难度增加；药液的PH值/营养成分的种类和含量等因素也会影响灭菌效果。
13、如果灭菌效果达不到工艺规程规定的要求，会有什么风险？
答：达不到工艺规程规定的要求，会导致灭菌不彻底，产品有含活菌的风险。
14、如果灭菌强度超过工艺规程规定的要求，会有什么风险？
答：灭菌强度超过工艺规程规定的要求，会导致药品化学成分发生变化，影响药品质量。
15、什么是F0值？F0值可以怎样浅显地理解？
答：F0值：在一定的灭菌温度（T）下，Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。浅显地理解，F0值是标准的灭菌时间。也可以认为一次灭菌过程的F0值就是相当于在121℃标准灭菌条件下持续的时间。
16、对大容量注射剂来说，灭菌过程的F0值一般要求达到多少？
答：8。
17、影响灭菌过程F0值的因素有哪些？
答：（1）待灭菌物品的大小、形状及穿透性；（2）灭菌产品的溶液性质、充填量；（3）物品在。灭菌柜的装载数量及堆放方式。
18、检漏的主要过程有哪几点关键操作？
答：抽真空，升温，达到设定温度值后的保温温度和时间，色水检漏，补压缩空气排水。
19、检漏色水有哪些要求？
答：无毒，颜色明显，不与药液发生反应而失色
20、为什么色水会进入有裂纹或有漏眼的安瓿中？
答：因为有裂纹或有漏眼的安瓿在灭菌柜抽真空后，瓶内为相对负压，色水浸泡后会将色水“吸”到瓶内。
21、GMP规定：用于灭菌药品的灭菌柜，应多长时间验证一次？
答：应一年验证一次。
22、GMP规定：灭菌柜的关键性仪表应该怎样管理？
答：温度表每年校验一次，压力表每半年校验一次。
24、GMP是否规定了灭菌柜应该有自动监测和记录装置？
答：是的GMP规定了灭菌柜应该有自动监测和记录装置
25、GMP是否规定了自动监测记录应该纳入批生产记录？
答；是的。
26、如果一批药品需要灭菌两个以上柜次，GMP规定应如何取样检测无菌项目？
答；每柜次取样检测无菌项目。
27、灭菌过程中，灭菌柜内腔的温度分布有什么规律？
答：灭菌过程中，灭菌柜内腔的温度是上高下低分布的。无论是蒸汽还是空
气，都遵循“在压力不变时，温度升高时体积膨胀，密度减小”的规律。
28、每次关闭柜门前应该检查什么？
答：应检查管道压缩空气正常，清理柜门密封圈和密封圈对应的钢板位置，防止玻璃渣影响密封，破坏门圈。
29、为什么正在灭菌的时候，不能打开柜门？
答：因为正在灭菌的时候柜内正处于高温高压状态，开门会导致大量蒸汽喷出，烫伤人员，甚至有爆炸危险，为防止意外，所以正在灭菌的时候，不能打开柜门。一般灭菌柜生产商会设置保护环节。
30、灭菌柜为什么要安装安全阀？怎样管理和维护安全阀？
答：安全阀是一种安全装置，在达到设定的压力值时，就会自行打开，释放压力，这是为了防止错误操作或设备异常所导致压力过高引发爆炸的设施。安全阀应当每年校验一次，平时应该每隔一个月没，人为地将阀芯拉动几次，以免其堵塞失灵。
31、灭菌柜内的排水管口应该怎样维护？如果堵塞了玻璃渣等异物，会导致什么现象？
答：应该作到灭一柜清里一次，如果堵塞了玻璃渣等异物，会导致排不了水，当打开柜门回有水向外排泄的现象。
32、加入灭菌腔内的温度是115℃，2平方米的柜门正面受到的向外推力是多大？
答：柜门正面受到的向外推力约是14吨。
33、压力表上常用的压力（物理学称为压强，工业上俗称压力）单位是什么？
答：兆帕，即百万帕，符号为MPa。一帕的压强相当于每平方米面积上承受一牛顿的力。
34、一个大气压相当于多少MPa？约相当于每平方米里面积上受到多少公斤的力？换算成每平方米面积上，受到的力是多少公斤？
答；一个大气压相当于0.1MPa，约相当于每平方米里面积上受到1公斤的力，每平方米面积上受到的力是10000公斤。
35、饱和蒸汽的温度分别是100、105、110、115、121℃时，其理想的相对压力（绝对压力减去大气压值）应该分别是多少MPa（兆帕）？
答：100℃对应0.0013Mpa。105℃对应0.0208Mpa。110℃对应0.0433Mpa。115℃对应0.0691Mpa。121℃对应0.1049Mpa。
实际操作部分
1、为什么从灭菌柜中出来的药品要用水冲洗？
答：为了防止色水在喷淋过程中没有对付和在瓶子外壁的色水洗干净（外壁的色水在经过时间放置会产生红色结晶物影响产品质量）。
2、为什么灭菌柜中的药品不能超出标准？
答：摆放密度，因为灭菌柜的空间有限，为了不影响灭菌效果使温度均匀的情况下最大可能使用空间，每品种都要由技术部规定额定装载量和装载方式，操作人员不能随意改动。
3、什么是色水？
答：所谓色水就是有颜色的水，它是用纯化水和色素混合而成的。
4、为什么在操作设备之前要必须保证热蒸汽，压缩空气，纯化水等到位？
答：因为热蒸汽是保证升温灭菌的必要保证。压缩空气是在灭菌过程中的必要辅助气体它是保证自动化正常运行及其定环节必不可少的（气动阀，补气，门圈）。纯化水是降温清洗必须的。
5、为什么有时灭菌柜中会有响声？
答：如果设定为热压灭菌，安瓿内部的温度会高于水的沸点，安瓿内部的压力也随之高于标准大气压，到抽真空的步骤时，内外的压差会更大，个别安瓿就会爆裂。
6、为什么药品分为批号？每柜次药品为何要单独取样？
答：批号是为了表示质量均一的一定数量的药品而人为设置的代码。国家法规规定：注射剂的批号必须以稀配罐次来确定。GMP规定无菌检验必须按照灭菌柜次取样，是为了对每柜次进行检验，防止不同柜次之间的偏差，增强了药品的安全性。
7、为什么灭菌柜灭菌是要保持一定的温度？
答：灭菌柜原理是通过维持一定时间的高温来完成灭菌的。在保证外观效果产品质量的前提下在某一温度质效可以达到最佳，所以保温过程要求恒温。
8、为什么灭菌过程在进行快完的时候才使用色水？
答：色水是在检漏环节使用的也就是说当药物经过了高温高压等考验有损坏可能以后所有问题也都出现了（比如裂缝，沙眼等）再经过进行捡漏就可以最大化地保证产品中有漏眼或裂缝的被区分开来。
9、为什么开始灭菌前要先打开排冷凝水阀？
答：因为蒸汽管路中总会存在一些冷凝水，冷凝水虽然温度很高，有的甚至超过120度，但是冷凝水不含有凝结热，不利于尽快升高药品温度，所以要先排放冷凝水，使进入灭菌仓的蒸汽为饱和蒸汽。
10、为什么冲洗是要用热水，后用冷水？
答：热水可以很快洗净安瓿外壁的污染物，同时避免温差过大带来爆瓶；冷水能很快降低药品温度，减少温度因素对药品成分的影响。
11、为什么先开压缩空气？
答：因为我们使用的末端控制是气动阀，必须保证有压缩气才能正常工作。气动阀的工作原理是：压力或温度探头将信号传输到电磁阀，电磁阀产生“关”或者“开”的动作，连接在电磁阀上的压缩空气管路中的空气压力发生变化，来指挥气动阀产生“关”或者“开”的动作，达到工作程序设计的需要。使用气动阀的好处有：避免了电磁阀直接与水或者蒸汽接触而产生的电路的损坏。
12、为什么进行真空是还要进色水？
答：因为只有真空负压状态下色水才能被吸入柜内，同时漏眼的安瓿中达到负压，色水才能顺利进入安瓿。
13、为什么要必须把色水进完？
答：并不是必须把色水进完而是我们的色水罐刚好进柜。
14、为什么还要补气再排色水？
答：为了增加压差加速色水的排放。
15、为什么要进汽？
答：进汽是保证升温的必要条件。灭菌柜的热量全部来自蒸汽。
16、为什么要喷淋？
答：为了清洗检漏后遗留在药瓶表面的异物。
17、为什么要排气？
答：为了平衡柜内外的压力。
18、为什么还要门圈真空？
答：因为密封是靠往橡圈内打入压缩空气达到密封的目的，如果不是抽门圈真空密封始终处于高压往外顶的状态，所以门就开不了。
20、灭菌柜为何在进入蒸汽之前要抽真空？
答：因为只有在真空的状态下柜内的升温，灭菌温度是均匀的
21、为什么感温探头要安装在灭菌柜的排汽口附近？
答：因为灭菌柜的排汽口属于整个柜子的最冷点，只要保证至冷点的灭菌温度正常才可以保证其他柜内药品的灭菌温度达到。但是有时候最冷点的温度达到设定温度后，其它点的温度大大超过了设定温度，会引起药品发黄等现象，所以灭菌过程中除了监控温度之外，还要监控灭菌仓的压力。
22、为什么要从达到设定温度后开始计时？
答：因为在灭菌柜开启到结束有一段时间是处于升温和降温阶段的没有达到我们设定的灭菌温度，真正有效的灭菌时间是达到设定温度后的一段时间。
KNAPP测试-小容量注射剂灯检机验证方案(优选资料)
小容量注射剂车间 智能型全自动灯检机 验证方案 文件编号： 起草人职位签名日期 设备管理员 审核人职位签名日期 工程部长 质量部长 车间主任 生产副总 - - - - 批准人职位签名日期 质量副总 文件分发部门档案室、工程部、质量部、生产部
目录 一、验证概述 二、验证方法 （一）：预确认 （二）：安装确认 （三）：运行确认 （四）：性能确认Knapp 测试 附表一：“KNAPP测试”人工检测统计表 附表二：“KNAPP测试”检测统计表 附表三：“KNAPP测试”人工质量因素统计表附表四：“KNAPP测试”机器质量因素统计表
一、验证概述 本次验证的对象为型灯检机，该灯检机用于对灭菌后的注射液进行可见异物的自动检测，本次验证按照预确认、安装确认、运行确认、性能确认顺序进行。 首先通过预确认，确定设备选用正确；接着通过对设备的安装检查，确认设备的安装符合要求；再接着进行运行确认，确定操作功能、方法和参数；最后进行性能确认，确定设备的合格性，稳定性。 二、验证方法 （一）预确认 通过对设备额定生产能力的检查，确认设备的生产能力与生产规模相适应，通过对技术资料的检查，确认技术资料齐全，通过生产厂家试车的确认，确认生产厂家试车合格。
1、设备预确认表 确认项目确认内容确认结果设备能力确认设备额定生产能力的确认 技术资料的确认说明书、试车方案、验证方 案的技术资料 保修情况的确认保修期、及保修范围 备品、备件的确认备品、备件的名称、数量 检查人：日期
（二）安装确认 通过对设备的安装确认，确定安装符合规范，能满足生产的需要1、安装环境确认 确认项目确认要求实际检测结论 电源电压380V±5％电容量 6.0KW 相位三相 频率50HZ 安装位置符合设备安装尺寸与 要求，便于操作人员 工作。 工作环境一般工作区域 确认人：日期
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）
1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工
程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。
3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。
大容量注射剂生产工艺流程图
目录 1．大容量注射剂生产区概况 2．需要验证的关键工序及工艺验证3．工艺流程的实施 4．操作过程及工艺条件 5．技术安全、工艺卫生及劳动保护6．物料平衡及技经指标 7．设备一览表 8．岗位定员 9．附件（含设备操作、清洁规程）10．变更记录
1．大容量注射剂生产区概况 本生产区面积904㎡，其中1万级净化区域167㎡，10万级净化区域174㎡。 大容量注射剂车间采用10万级和1万级（局部百级）空气净化洁净级别，10万级区域设置缓冲、更衣、洗涤、洁具、称量、配碳、浓配、洗瓶等，1万级区域设置缓冲、更衣更鞋、稀配、化验、灌装、加塞、轧盖、洗涤、存放、洁具等功能间，所有隔断采用无粉尘产生的静电喷涂彩钢板，结合处采用圆角处理，不易产生积灰；人员经过三次更衣和二次更鞋后进入洁净区操作，物料进入洁净区均采用传递窗或气闸进行传递，人流、物流的进入相对分开，保证了洁净区空气洁净度要求；生产设备均采用优质不锈钢材料制造，采用洗瓶、灌装、压塞、轧盖联动线生产，其中洗瓶出口、灌装、加塞采用百级层流保护，灭菌器采用水浴式灭菌器。 1．1 大容量注射剂生产工艺流程图（见后页） 1．2 大容量注射剂生产区工艺布局布置图（见后页） 1．3 大容量注射剂生产区工艺设备布置图（见后页） 1．4 大容量注射剂生产区送回风口平面布置图（见后页） 2．需要验证的关键工序及工艺验证 以上项目按验证文件规定，均已在规定周期内进行相关的验证，验证方案及报告见相应文件。
大容量注射剂生产工艺流程图
3．工艺流程的实施 3．1 批生产指令的签发 3．1．1 批生产指令由车间技术负责人根据生产计划表起草，并依据产品工艺规程于生产前一个工作日制定。 3．1．2 批生产指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。 3．2 生产批记录的发放 3．2．1 除配制工序和包装工序外，工序相应的生产批记录于生产当日由车间工艺质监员发放给各工序负责人，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3．2．2 配制工序和包装工序的生产批记录于生产前一天由车间工艺质监员随同批生产指令或批包装指令一同发放，并于工序结束当日填写完整返回车间工艺质监员处汇总。 3．2．3 所有生产工序必须按批生产（包装）指令执行。 3．3 工艺用水的管理使用 3．3．1 纯化水、注射用水系统由工程设备科管理，制水工序制备而得。 3．3．2 按照SMP-ZL-qa024，纯化水每周生产第一个工作日由QA质监员取样送QC检验，注射用水在生产期间每天下午三点由QA质监员取样送QC检验， QC检验合格后出具报告单由QA质监员交至车间工艺质监员。 3．3．3 车间配料岗位投料前，确认所用注射用水经检验符合规定，记录使用注射用水的批号检验报告单附批生产记录中。 3．3．4 车间在没有收到工艺用水检验报告单的情况下，不得进行生产操作。 3．4 各工序取（留）样一览 3．5 批包装指令的签发 3．5．1 车间技术负责人在灭菌工序完成后对半成品数量、质量等方面进行审核并对照生产工艺检查已完成的工作是否按工艺执行。 3．5．2 车间技术负责人计算理论成品率和预计成品率后根据SMP-JS-016判定生产是否异常，如有异常按SMP-JS-012调查分析原因。 3．5．3 批审查通过后车间技术负责人依据产品工艺规程于包装前一个工作日签发批包装指令。批包装指令应经QA质监员审核并签字，由车间主任签字批准后生效。
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺 ***制药有限公司工艺规程文件编号：PP-ZJ-***-** 小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图） 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护
5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程） 2/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则． ***制药有限公司工艺规程文件编号：PP-ZJ-***-** 1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图
小容量注射剂车间概况（附图） 3/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则． ***制药有限公司工艺规程文件编号：PP-ZJ-***-** 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。
说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 4/ 10 小容量注射剂生产工艺规程通则． ***制药有限公司工艺规程文件编号：PP-ZJ-***-** 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 3／h。3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m 3／h。温床的流量为3m 3.1.2.3 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃安
小容量注射剂
1． 最终灭菌小容量注射剂的生产流程与环境要求图
2.小容量注射剂验证检查要点 小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml安瓿内的注射剂。根据药品新版GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出小容量注射剂GMP检查要点，旨在督查药品生产企业质量保证体系和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实。 1、机构与人员 a)主管生产和质量管理的企业负责人、生产管理和质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，并履行其职责。 b)企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 c)质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训和考核，并具有实际操作技能。 2、厂房设施的管理要点及检查重点 a)洁净区： 我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌的无菌药品生产厂房洁净度级别的要求是： 浓配或采用密闭系统的稀配应在100000级洁净区内进行； 稀配、滤过、灌封、直接接触药品的包装材料的最终处理等操作
应在10000级洁净区内进行； 物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压，必要时设捕尘设施。 中国药典规定：微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000级背景下的局部100级区内进行，并与生产区分开。 微生物限度检查与无菌检查用的实验室和空气净化系统最好彼此分开，以尽可能减少对无菌检查的干扰。 b)空气净化系统 应能确保洁净区的洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。 初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期，高效过滤器应定期检测其完整性，如有泄漏或阻塞应及时更换。 空气净化系统应每天24小时运行，停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证，符合要求的方可开始生产。 c)与产品直接接触的压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触，不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。 d)注射用水(WFI)系统 以纯化水为原水，经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量的符合质量要求的注射用水。 注射用水制备和分配系统材质应无毒、耐腐蚀，设计和安装应避免死角和盲管；
最终灭菌小容量注射剂通常工艺处理制度
最终灭菌小容量注射剂通用 工 艺 规 程
###动物药业有限公司GMP管理文件 一、目的：建立最终灭菌小容量注射剂通用工艺规程，保证产品生产工艺符合《兽药生产质量管理规范》的要求，产品质量符合产品法定质量标准的规定。 二、适用范围：适用于最终灭菌小容量注射剂通用生产工艺管理。 三、责任者：技术部负责人、生产部负责人、质管部负责人、车间主任、QC检验员、QA检查员。 四、内容目录： 一、产品简介 (3) 二、工艺流程及环境区域划分 (3) 三、处方和依据 (4) 四、操作过程及工艺条件 (5) 五、设备一览表及主要设备生产能力 (11) 六、技术安全、劳动保护及卫生要求 (14) 七、包装要求、标签说明书管理与产品贮存方法 (16) 八、劳动组织与定岗定员 (18) 九、产品质量标准 (19) 十、各工序质量控制要点和检查方法 (19)
十一、消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法 (24) 十二、产品相关验证的具体要求 (25) 十三、主要标准操作规程（SOP）名称及要求 (28) 十四、附录（常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等） (36) 十五、附页（变更记录） (38)
一、产品简介 包括产品名称（通用名、商品名）、批准文号、剂型、规格和包装等，这些都必须以国家法定质量标准或国家兽药行政管理部门所批准的为准。 二、工艺流程及环境区域划分
100000级区10000级区 三、处方和依据 1 处方：根据具体产品处方而定，详见产品工艺规程。 2 依据：根据具体产品执行标准而定，详见产品工艺规程。
小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明
小容量注射剂生产工艺流程图：
一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。
五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。
注射剂生产车间工程设计
注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图 A B）。 关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。 (4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。 水针单机生产工艺车间布置图（见图）， 整体布局为一拖二型，即共用瓶子的粗、精洗工序，再分成两套灌封系统，适合多品种小批量生产。配料采用一次配制的方式。具体布置如图—3所示。
小容量注射剂生产工艺规程通则
目 录 1． 小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况(附图） 2． 需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3． 操作过程及工艺条件 4． 技术安全、工艺卫生及劳动保护 5． 物料平衡及技经指标 6． 设备一览表 7． 岗位定员 8． 附件目录(岗位操作、清洁规程) ? 1． 可灭菌小容量注射剂的生产流程图
100００0级区域 小容量注射剂车间概况(附图） 说明:由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控,由工程设备科负责维修,车间应根据实际使用情况提出相应的建议,保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。
说明:每年需按验证管理制度ＳMP－ＺL-012对上述关键工序及工艺进行验证(再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 ３.1工艺用水: 3.１.１操作过程： 3.1.1.1原水为符合国家饮用水的标准自来水。 ３.１.１.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤(PE棒）→阴床→阳床→混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。 3．1.1．3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2工艺条件: 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 ３.１.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m３／h。 3.１.2.3 温床的流量为3ｍ3／h。 ３.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在０.３0~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在0.3～０.4MPa之间。 ３．1.2.５纯化水的电导率应≤2ｕs/ｃm，离子检查符合?中国药典?２０05版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us/ｃm，离子检查符合?中国药典?２00５版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序
最终灭菌小容量注射剂车间生产岗位操作规程.
编码： 最终灭菌小容量注射剂岗位操作规程 制订人审核人批准人制订日期审核日期批准日期颁发部门 GMP办颁发数量生效日期 莒南县兴牧兽药有限公司 目录 量。 二、适用范围：适用于准备岗位操作。 三、职责：操作人员对本标准实施负责；车间主任、QA检查员负责监督。 四、程序： 1、生产操作前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况、管理文件等进行检查，并记录 检查结果。检查内容主要为 ①生产场所的环境、设施卫生是否符合该区域卫生要求。 ②上一班是否进行过清场，清场者、检查者是否签字，未取得“清场合格证不得进 行下一步生产。
③对设备状况进行严格检查，检查合格并挂上“合格标牌后才能使用。正在检修或 停用的设备应挂上相应的标志。所有的工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。 ④对生产用计量容器、度量衡器以及测定、测试仪、仪表要进行必要的检查、校正， 符合规定以后才能使用。 ⑤检查与生产相关的文件，记录（如工艺规程、SOP等）是否齐全、准确 ⑥对所用的原辅料、半成品进行核对，准确无误后方可使有用。 艺质量。 二、适用范围：适用于洗瓶岗位操作。 三、职责：操作人员对本标准实施负责；车间主任、QA检查员负责监督。 四、程序： 1 操作前准备： 1.1 洗瓶操作人员按进出一般生产区更衣规程、进出十万级洁净区人员更衣规程进行更衣。 1.2 将上批产品“清场合格证” 副本附入批生产记录。 1.3 根据“批生产指令”准备所需清洁钢盘数。 1.4 根据“批生产指令”填写领料单，到仓储领取安瓶。 2 理瓶生产操作： 2.1 根据生产指令安排，开出领料单，仓库送来的安瓿要与化验报告单核对，进行检查验收。 2.2装瓶用的盘子要洁净，凡不洁净者不能用。 2.3在脱包室除去包装箱，取出瓶子，外包装物、破玻璃瓶屑固定存放，不得乱扔，要保持室内清洁整齐，工作完毕后将废弃物转移出车间。 2.4理瓶时要集中精力，排除破瓶及瓶口不合格的瓶子，选取瓶口完整，内外清洁的合格瓶子摆满瓶盘,由传递窗口传入洗瓶间。 2.5当发现瓶子外观质量如瓶口大小不均匀、长短、粗细相差较多等情况，应及时报告组长，请示处理。
注射剂的制备工艺流程样本
注射剂的制备工艺流程 1.配制 配液应在洁净区内进行。配液方法一般有稀配法和浓配法两种, 根据产品的不同要求, 将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度, 或将全部原料加入部分溶剂中, 配成浓溶液, 加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施: ( 1) 热处理冷藏, 即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏, 使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 ( 2) 活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h 的针用活性炭与药液同煮至沸, 稍冷后过滤; 使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂, 如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。 2.滤过 ( 1) 初滤常见的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常见的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 ( 2) 精滤常见滤器有垂熔玻璃滤器( 球、棒) 、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中, G3、 G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤, G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌; 0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 ( 3) 常见的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封
灌封包括药液灌注和安瓿熔封, 这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作, 大生产常见自动安瓿灌封机。 ( 1) 灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞, 以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物, 在灌装过程中, 应排除容器内空气, 可填充二氧化碳或氮等气体, 并立即用适宜的方法熔封或严封。 ( 2) 熔封安瓿的熔封应严密, 无缝隙, 不漏气, 颈端应圆整光滑, 无尖头及小泡。 4.灭菌和检漏 ( 1) 灭菌注射剂熔封或严封后, 一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌, 以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌( 100℃, 30～45分钟) , 容量较大的可酌情延长灭菌时间。 ( 2) 检漏注射剂在灭菌时或灭菌后, 应采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5.印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损, 常见纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式:
注射剂的制备工艺流程
注射剂的制备工艺流程 1.配制配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。 提高注射剂的澄明度和稳定性的措施： (1)热处理冷藏，即将配制的注射液加热至 950 C以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。 (2)活性炭处理使用0.1%?1.0%的经150C干燥活化3?4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH 调节剂等。 2.滤过 ( 1 )初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。 ( 2)精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器(球、棒) 、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中，G3、 G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌； 0.22 ym以 下的微孔滤膜可用于无菌过滤。 ( 3)常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。 3.灌封灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。 (1)灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。 ( 2)熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。 4. 灭菌和检漏 ( 1 )灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌( 100C, 30?45分钟)，容量 较大的可酌情延长灭菌时间。 ( 2)检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。 5. 印字与包装 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批 号等。包装既要避光又要防止破损，常用纸盒。 中药注射剂原料的准备 配制原料的形式： ①以中药中提取的单体有效成分为原料 ②以中药中提取的有效部位为原料 ③中药中提取的总提取物为原料(现状) (一)中药材的预处理药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理(挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌) 。 （二）中药注射用原液的制备 1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。 2、提取与纯化路线选择依据： （1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；
任务12小容量注射剂
情境三 液体制剂类制备技术 任务十二 小容量注射剂 小容量注射剂：又称水针剂，指装量小于50ml 的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。除一般理化性质外，无菌、热原、可见异物、PH 值等检查均符合规定。 一、小容量注射剂生产工艺流程图（最终灭菌产品）： 二、安瓿的洗涤 （播放视频后讲解以下内容） （一）安瓿(ampule)：为避免折断安瓿瓶颈时产生玻璃屑、微粒进入安瓿污染药液，SFDA 强制推行曲颈易折安瓿（GB 2637-1995）。 易折安瓿有两种：色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓿两倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成为环状，冷却后由于两种玻璃的膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即可平整折断，不易产生玻璃碎屑。刻痕易折安瓿是在曲颈部位有一细微刻痕，在刻痕中心标有直径2mm 的色点，折断时施力于刻痕中间的背面，折断后断面平整。 安瓿应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况；需要避光的药物可选琥珀色玻璃安瓿（可滤除紫外线），但因含氧化铁，已被铁离子催化的药物不能使用。 制造安瓿用玻璃分中性玻璃（适宜中性或弱酸性药液）、含钡玻璃（耐碱性好，适宜碱 纯化水 原辅料 注射剂成品 安 瓿 饮用水 原水处理 配制 粗滤 注射用水 干燥灭菌 精滤 灌装* 冷却 熔封* 灭菌检漏 灯检 包装 印字 蒸馏 过 滤 洗瓶 过 滤 D 级洁净区 C 级洁净区 A 级洁净区*
性较强药液）和含锆玻璃（耐酸碱性好，适宜酸碱性较强的及对PH敏感的药液）三种。安瓿规格：1、2、5、10、20ml。 （二）安瓿的质量要求及检查 1．安瓿的质量要求： 应具有低的膨胀系数，优良的耐热性。 要有足够的物理强度。 高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀。 熔点较低，易于熔封。 不得有气泡、麻点及砂粒。 2．安瓿的检查： 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。 化学检查：耐酸、耐碱和中性检查。 尚需做装药试验，检查安瓿与药液的相容性，证明无影响后方能使用。 （三）安瓿的洗涤技术与设备 1．超声洗涤法与加压气水喷射洗涤法综合洗涤方法。 2．设备：洗、烘（灭菌）、灌、封联动线。 （四）安瓿洗涤岗位洁净度要求： D级 （五）安瓿洗涤操作过程 （六）安瓿清洗过程的工艺管理要点和质量控制 1．生产工艺管理要点： （1）清洗过程随时检查水气压力，保证水气能冲到安瓿底部。 （2）洗瓶机使用后应保持干燥，防止生锈。 （3）洗瓶机水泵禁止长时间干运转，加热器、超声波禁止干运转。 2．质量控制要点： （1）洁净度：应光洁，不得有纤维、白点、异物、玻璃等，符合内控标准。 （2）破损率：符合内控标准。 三、安瓿干燥灭菌：（播放视频后讲解以下内容） （一）安瓿干燥灭菌岗位的洁净度要求： 安瓿清洗、灭菌在D级，灭菌后的存放C级。
(完整版)维生素c注射剂工艺流程
第一章前言 1 引言 1.1维生素C注射液介绍 维生素C注射剂（即L-抗坏血酸）为维生素类药，能参与体内多种代谢过程，帮助酶将胆固醇转化为胆酸排泄，因而减低毛细血管的脆性，增加机体抵抗能力。临床上广泛应用于预防及治疗坏血病，各种急、慢性传染性疾病及紫癜等的辅助治疗。维生素C性质极不稳定，分子中含有二烯醇基[-C(OH)=C(OH)-]的结构，具有很强的还原性，极易被氧化，及内酯环的结构极易水解。其水溶液与空气接触后，受氧的影响而被氧化成脱氢抗坏血酸，再经水解形成二酮古洛糖酸而失去治疗活性，此化合物再被氧化则成草酸及L-丁糖酸。由于维生素C 注射剂在生产及贮存期间易发生变色等质量问题，是注射剂生产中较难掌握的品种之一。所以在其生产及贮存过程中必须严格控制及考察，以达到有效提高制剂稳定性的目的。 1.1.1维生素C主要生理功能 1. 促进骨胶原的生物合成。利于组织创伤口的更快愈合； 2.. 丰富的胶原蛋白有助于防止癌细胞的扩散。 3、促进氨基酸中酪氨酸和色氨酸的代谢，延长肌体寿命。 4、改善铁、钙和叶酸的利用。 5、改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代谢，预防心血管病。 6、促进牙齿和骨骼的生长，防止牙床出血。 7、增强肌体对外界环境的抗应激能力和免疫力。 1.1.2维生素C注射液的药理性质 本品为维生素类药。维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组 织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能， 促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有 抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用。 1.1.3药代动力学 蛋白结合率低。少量贮藏于血浆和细胞，以腺体组织内的浓度为最高。肝内代谢。 极少数以原形物或代谢物经肾排泄，当血浆浓度大于14g/ml时，尿内排出量增多。 可经血液透析清除。 1.1.4适应症 （1）用于治疗坏血病，也可用于各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗。（2） 慢性铁中毒的治疗：维生素C促进去铁胺对铁的螯合，使铁排出加速。（3）特发 性高铁血红蛋白症的治疗。（4）下列情况对维生素C的需要量增加：①病人接受 慢性血液透析、胃肠道疾病(长期腹泻、胃或回肠切除术后)、结核病、癌症、溃
培养基模拟灌装(小容量注射剂)无菌生产工艺验证方案
分发部门： 培养基模拟灌装（小容量注射剂）无菌生产工艺验证小组 一、概述 厂区无菌操作生产线，按2010版GMP及其附录要求进行设计，是专用于小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。
故采用除菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点，减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施为：①人员的培训 ②无菌工艺验证。 按SFDA 化学药品注射剂基本技术要求：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。故在正式生产前必须按某某产品生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1 本次验证关键生产工艺流程图 2 验证原理 将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。 3验证次数 按2010版GMP 附录1要求因该生产线为新建厂区设施，为培养基模拟灌装试验的首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 二、验证目的 1通过该工艺验证活动证明新设计厂房采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求； 2通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险； 3通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP 法规要求。 三、验证范围和实施时间
产工艺培养基模拟灌装验证活动； 2计划验证实施时间为2013年3月~4月连续三个批次。 四、验证小组和职责 1 验证小组 根据验证的内容和验证管理文件要求，成立验证小组，验证小组成员见下表，小组人员应在最终验证报告中签名确认。在验证实施前，方案起草人应对所有相关参与人员进行验证方案的培训，做好培训记录，并将记录附于验证报告后。
小容量注射剂
1. 最终灭菌小容量注射剂得生产流程与环境要求图 2、小容量注射剂验证检查要点 小容量注射剂指将配制好药淮灌入小于50ml 安瓿内得注射剂。根据
药品新版GMP原则要求,结合注射剂生产影响药品质量得关键环节,提出小容量注射剂GMP检查要点,旨在督查药品生产企业质量保证体系与实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求,逐一核实。 1、机构与人员 主管生产与质量管理得企业负责人、生产管理与质量管理部门负责人均应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产与质量管理经验,并履行其职责。 b)企业负责人与各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。 质量检验、生产、维修保养、清洁人员应定期进行卫生与微生物学基础知识、洁净作业等方面得培训与考核,并具有实际操作技能。 2、厂房设施得管理要点及检查重点 a)洁净区: 我国《药品生产质量管理规范》对最终灭菌得无菌药品生产厂房洁净度级别得要求就是: 浓配或采用密闭系统得稀配应在100000级洁净区内进行; 稀配、滤过、灌封、直接接触药品得包装材料得最终处理等操作应在10000级洁净区内进行; 物料、中间品应经过物流缓冲间或传递柜进、出洁净区。称量配料间如产尘应与洁净走廊呈相对负压,必要时设捕尘设施。 中国药典规定: 微生物限度检查、无菌检查应在100级或10000
级背景下得局部100级区内进行,并与生产区分开。 微生物限度检查与无菌检查用得实验室与空气净化系统最好彼此分开,以尽可能减少对无菌检查得干扰。 b)空气净化系统 应能确保洁净区得洁净度级别、温湿度、压差等符合生产工艺要求并经过验证。 初效、中效过滤器应明确清洗/更换周期,高效过滤器应定期检测其完整性,如有泄漏或阻塞应及时更换。 空气净化系统应每天24小时运行,停用后再次运行应进行清洁、消毒并经过再验证,符合要求得方可开始生产。 c)与产品直接接触得压缩空气、氮气、二氧化碳等辅助设施 这些气体因与产品直接接触,不得对产品带来污染。应对系统进行验证。PQ测试项目包括洁净度级别、含水量、含油量等。 d)注射用水(WFI)系统 以纯化水为原水,经多效蒸馏制得。制水系统应能提供足够量得符合质量要求得注射用水。 注射用水制备与分配系统材质应无毒、耐腐蚀,设计与安装应避免死角与盲管; 储罐应密闭,并安装有经完整性检查合格得无菌级别得疏水性过滤器,设有保温装置; 管道通过卡箍连接,有一定得倾斜度,最地位出水,阀门用隔膜阀而不就是球阀;
小容量注射剂生产工艺
小容量注射剂生产工艺
PP-ZJ- *** 'k'k 小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1.小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图） 2.需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3.操作过程及工艺条件 4.技术安全、工艺卫生及劳动保护 5.物料平衡及技经指标 6.设备一览表 7.岗位定员 8.附件目录（岗位操作、清洁规程）
1 ?可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） PP-ZJ- *** 'k'k
说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。 2 ?需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3 ?操作过程及工艺条件 3.1工艺用水： 3.1.1操作过程： 3.1.1.1原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2纯化水由原水经石英砂过滤f精滤（PE棒）f阴床f阳床f混床f 紫外灯灭菌—进入贮 罐。 3.1.1.3注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。
3.1.2工艺条件: 3.121 原水应符合国家饮用水标准 3.1.2.2原水的预处理的进水流量应w 3m i / h。 3.1.2.3温床的流量为3用/h0 3.1.2.4多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在0.3~0.4MPa 之间。 3.1.2.5纯化水的电导率应w 2us/ cm,离子检查符合？中国药典？2005 版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率w 2us/cm离子检查符合？中国药典？2005版二部“注射用水”的标准。 3.2理瓶工序 3.2.1本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃安瓿，执行国家药品监 督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试 行）YBB00332002以下均可简称安瓿。 3.2.2操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、 规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超 声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3工艺条件： 3.2.3.1纯化水应符合？中国药典？2005年版二部标准注射用水应符合？中国药典？2005年版二 部标准 3.2.3.2洗瓶用注射用水水温应为50C± 5C,冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3配制工序： 3.3.1操作过程 3.3.1.1按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检 验核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程及数量核对，并分别标 （量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 PP-ZJ- *** ** 331.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。 3.3.1.6配料过程中，凡接触药液的配制容器、管道、用具、胶管等均需做特别处理。
小容量注射剂年度生产验证总计划
1 目的 为做好本公司小容量注射剂生产验证工作，通过提高设备设施运 行的稳定性来提高生产工艺的稳定性，达到提高产品质量的目 的。 2 范围 2.1本标准规定了本公司2010年小容量注射剂生产验证的项目、 内容、方法与实施时刻。 2.2本标准适用于广州万正药业有限公司2010年小容量注射剂 生产验证。 3 验证组织及其职责 3.1公司验证指导委员会 3.1.1公司验证指导委员会的组成 成立公司验证指导委员会，以公司质量负责人(质量受权人)为主
理和主管为成员。 3.1.2公司验证指导委员会的职责 3.1.2.1负责批准验证总打算与协调验证总打算的实施； 3.1.2.2验证文件的审核批准； 3.1.2.3验证进度的督促检查； 3.1.2.4验证证书的发放； 3.1.2.5为验证活动提供足够的资源。 3.2验证小组 3.2.1验证小组的组成 3.2.1.1设备验证小组 3.2.1.1.1中药前处理提取生产设备验证小组 负责单位：动力设备部。参加单位：中药前处理提取车间、质管部。 验证小组组长：动力设备部经理或主管。验证小组成员：生产车间主管和车间技术人员以及操作人员；质管部QC主管和检验人员，质管部QA人员；动力设备部维修人员。 3.2.1.1.2制剂生产设备验证小组 负责单位：制剂车间。参加单位：动力设备部、质管部。验证小
组组长：制剂车间主管。验证小组成员：动力设备部主管和设备维修人员；制剂车间技术人员以及操作人员；质管部QC主管和检验人员，质管部QA人员。 3.2.1.1.3检验设备验证小组 负责单位：质管部QC。参加单位：质管部QA。验证小组组长：质管部经理或QC主管。验证小组成员：质管部QC检验人员，质管部QA人员。 3.2.1.2厂房设施验证小组 负责单位：动力设备部。参加单位：生产车间、质管部。验证小组成员：生产车间主管和车间技术人员以及操作人员；动力设备部技术人员和操作或维修人员；质管部QC主管和检验人员，质管部QA人员。 3.2.1.3清洁验证小组 3.2.1.3.1生产设备及管道清洁验证小组 负责单位：生产部或生产车间。参加单位：质管部、动力设备部。验证小组组长：生产部经理或生产车间主管。验证小组成员：生产车间技术人员以及操作人员；质管部QC主管和检验人员，质管部QA人员；动力设备部主管和维修人员。