难治性支原体肺炎的临床诊治

难治性肺炎支原体肺炎的临床诊治

上海交通大学附属儿童医院呼吸科（200040） 董晓艳

肺炎支原体(mycoplamsa pneumoniae,MP) 感染在社区获得性呼吸道感染占有重要的病原学地位，在日本进行一项前瞻性研究显示肺炎支原体肺炎占大年龄

儿童肺炎40% [1]。MP 可以引起上下呼吸道感染，病程大部分呈亚急性、渐进性，

可持续1个月以上。开始有咽痛，一旦感染波及气管、支气管、细支气管，就可能出现顽固难愈的咳嗽、持续干咳或少痰，影响患儿睡眠，可以引起喘息，发热并不明显或仅低热。5％（3％～10％）MP 感染是严重的，例如引起肺炎等，有肺部大片状阴影、肺部的实变、胸腔积液，由于粘液阻塞而导致的肺不张和闭塞性细支气管炎等，出现有呼吸困难、气急、喘息等，一些危重儿还可出现ARDS 。混合其他病原感染者、免疫缺陷或药物性免疫抑制患儿、唐氏综合征和镰状细胞性贫血患儿以及有心肺功能障碍者MP 肺炎往往较重。要注意： 5～15y 儿童最易发生MP 肺炎。

随着支原体肺炎发病率不断上升中，它的治疗和预后一直是临床医生所关注的。在亚洲，首先出现了有关难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia ，RMPP ） 的报道，而且发生的病例有不断增加的趋势。在临床治疗中，对于这一类型的肺炎支原体肺炎，一些学者也提出了各自的意见，但就目前来讲尚未形成共识。以下，就RMPP 我们来做一阐述，希望从中能得到一些启示。

一、难治性支原体肺炎的定义

近年，国内外杂志上均使用难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia ）这一名称，其尚无统一确切定义日本学者提出难治性肺炎支原体肺炎（RMPP ）的定义为肺炎支原体肺炎的患儿在大环内酯类抗生素治疗

一周后，发热和影像学表现仍持续恶化。[2] 目前国内临床基本达到共识为（1）

大环内酯类抗生素治疗效果不佳（正规应用大环内酯类抗生素1周左右，患儿病情仍未见好转）;(2)患儿合并肺外多系统并发症，病情重（除严重肺部病变外还伴有肺外多系统损害）；（3）病程较长（一般可>3~4周），甚至迁延不愈，而且其中相当一部分是重症支原体肺炎。

[3]

按照以上难治性肺炎支原体肺炎的定义中有相当一部分是重症MP 肺炎。对“难治”者要重新审核MP 肺炎的诊断，除外其他病原体引起的肺炎包括肺结核，除外非感染性肺部疾患。确定MP 肺炎者要考虑存在支原体血症；要考虑存在全身炎性反应综合征或自身免疫反应；要考虑合并其他病原微生物感染，包括病毒、细菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等感染；要根据PK/PD 原则审视现行治疗的合理性，包括选用抗生素、其剂量、每日用药次数、患儿依从性和疗程等；最后，要警惕MP 对大环内酯类抗生素的耐药。

二、难治性肺炎支原体肺炎的发病机制：

由于MP 感染引起的病理变化是病原体本身及其激发的免疫炎性反应共同作用所致, 故目前对难治性肺炎支原体的发病机制理解，主要认为与免疫反应有关，此外也与对大环内酯类的耐药和混合感染等有密切联系。

（一）炎性反应及炎性因子作用

肺炎支原体肺炎的发病机制中细胞免疫反应是很重要的一个因素，其中有TNF-α、IFN-γ,IL-4、IL-6、IL-8等多种细胞因子参与。这些细胞因子可以加重疾病的发生和发展，引起了机体进一步损害。Tanaka 等证实血清IL-18水平在重症支原体肺炎要高于轻症的患者，它与肺叶受损的范围相关，而且IL-18

能促进TH1介导的细胞因子的反应。[4]肺炎支原体通过P1粘附蛋白和辅助蛋白

对气道上皮的粘附。[5-7]随后，出现巨噬细胞炎症反应。感染了肺炎支原体的人肺上皮细胞可引起IL-8的表达，而IL-8是中性粒细胞、单核细胞和T 淋巴细

胞的有效化学引物和活化剂。[8、9]总的来说，IL-8和IL-18的显著增加，IFN-

γ诱导增多和1型细胞因子反应促进与儿童和成人的肺炎支原体肺炎严重度是

密切相关的。[10-12]而且当发现IL-8 和TNF-α 是发生肺炎支原体肺炎后导致

肺部纤维化形成的重要因素之一时， 临床上有学者提出： 在疾病早期应用抗IL-8 和抗TNF-α 的单克隆抗体治疗肺炎支原体肺炎， 以期能减轻肺部炎症损伤 。[13、14]

（二）支原体耐药机制

在难治性肺炎支原体感染中,支原体的耐药是一个不容忽视的重要方面。其中包括基因的突变以及大环内酯类外排基因的出现。

1．基因突变

Matsuoka 等[15]报告2000年～2003年日本3个地区76株MP ，有13株对大环内酯类耐药，其中12株红霉素MIC ≥256mg/L ，1株8mg/L 。作者利用PCR 技术和限制性片段长度多态性分析（RFLP ）提示10株在23SrRNA 中心环的2063位点有A 到G 突变，1株A 到C 突变，1株2064位点上A 到G 突变，另1株为2617位点上C 到G 突变。突变限于V 区，未涉及Ⅱ区和核糖体L4、L22。国内近年也有类似报告，北京辛德莉[16]等报告50株临床分离的MP 中46株（92%）体外对大环内酯类耐药，耐药机理是23SrRNA 的2063位点和2064位点突变所致。

上海刘杨等[17]报道2005年至2008年间，102株临床分离MP 中83株（81.4%）

体外对红霉素耐药（MIC>128mg/L ），其对阿奇霉素、克拉霉素也耐药。耐药机理均是23SrRNA 基因2063位点A 到G 突变，用RFLP 提示87%是RFLP Ⅰ型，13%为Ⅱ型。如何评价这种耐药的临床影响，Bebear 等[18]认为：红霉素、阿奇霉素选择作用于23SrRNA 的第2、第3通路，虽然点突变发生极早，但依然有活性。相反，交沙霉素和克林霉素突变较晚，但可导致完全丧失活性，而泰利霉素需3个位点突变才产生耐药。作者认为红霉素、阿奇霉素对体外试验耐药MP 感染，临床治疗仍可以有效。我们要关注MP 耐药的问题、提倡足量足疗程的抗MP 治疗。MP 全身感染尤其在免疫功能低下者或治疗失败者，应该争取作MP 药敏检测。

2．大环内酯类外排基因

目前大环内酯类抗生素耐药机制研究的热点是大环内酯类外排基因。大环内酯类外排基因（mef ）编码的产物是一种外排泵，能以大环内酯类抗生素为底物，通过消耗能量将药物排除菌体外，从而降低细菌对药物的敏感性。目前发现主要是mefA 和mefE 基因。常见的耐药表型分为M 型耐药（即对14和15元环大环内酯类耐药，而对16元环大环内酯类、林可霉素和链阳性菌素敏感）、ML 型耐药（对14、15、16元环大环内酯类和林可霉素耐药，对链阳性菌素敏感）MS 型耐药（对14、15元环大环内酯类及链阳菌素耐药，而对16元环大环内酯类及林可霉素敏感）和MSL 耐药（对上述抗生素均耐药）。研究表明，mefA 外排泵的特异性底物是14元环（红霉素、克拉霉素）和15元环（阿奇霉素）。[19、20]

所以在诊治“难治性肺炎支原体肺炎”时，要注意到大环内酯类抗生素的耐

药因素对治疗和疗效的影响。

3．混合感染因素

MP 的混合感染临床上并不罕见，RMPP 感染和对大环内酯类抗生素治疗反应不

佳者要考虑有混合感染的可能。Ferwerda 等［21］报道，MP 混合其他病原感染者

达50％，可以是病毒（尤其呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒）、细菌（尤其肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）和肺炎衣原体、嗜肺军团菌等，个别病例合并3种病原的感染。混合感染的病例年龄偏小、病程延长、发热持续、肺部啰音和肺部阴影吸收延迟。这告诫我们：确诊MP 肺炎同时，不要轻易否定其他病原混合感染的可能，尤其在治疗效果不佳时。

三、难治性支原体肺炎临床诊断标准

目前RMPP 尚无统一的诊断标准。袁壮等[22] 指出，根据临床观察以及国外文献报道，一些ＭＰＰ 患者应用大环内酯类抗生素正规治疗后，仍高热不退，影像学表现加重，合并肺外损害，易遗留肺部后遗症如支气管扩张、肺不张、闭塞性细支气管炎等，称“难治性ＭＰＰ”。本文参照该标准以及国外相关文献将病例入选标准定为：单用大环内酯类抗生素正规治疗１ 周后，高热仍持续不退，咳嗽胸痛等症状无好转，胸部Ｘ 线片或胸部ＣＴ 示病灶范围变大或实变加重。此外，实验室检查对早期该病的诊断也有着重要的意义。

目前血清抗体测定是临床诊断最常用的实验室方法。分离培养是诊断MP 和LP 最可靠的方法, 但国内培养阳性率低。

血清特异性抗体测定是目前临床诊断MP 感染最常用的实验室证据。MP-IgM 检测有补体结合试验（CFT ），间接免疫荧光试验（IFA ），间接血凝试验（IHT ），和酶联免疫吸附试验（ELISA ）等。近年多用颗粒凝集法（PA ）测定MP 抗体， 确诊MP 急性感染则应强调双份血清（间隔2周）恢复期抗体滴度上升4倍或下降至原来的1/4或抗体滴度持续＞1：160。儿童急性MP 感染时，ELISA 法敏感度

高于PA 法 [24]

。MP-IgM 病后第1周末出现阳性，3~4周达峰，2月后消失。事实上，MP-IgM 在起病1周内以及免疫缺陷者可呈假阴性，而临床实践中也较难常规获取双份血清标本。还可检测MP-IgA 抗体，其出现较IgM 稍晚，但持续时间长，特异性强。检测MP-IgG 可供回顾性诊断，其在起病1个月左右达高峰，可

持续半年之久，是病原学追踪的较好手段但无早期诊断价值。

PCR技术具有高度特异性和一定敏感性，发病1～2d内得以确诊，届时临床上根本无法与其他病原感染相区分，这就使MP感染的早期诊断和抗菌药物的正确选择成为可能［25］。Martinez等［26］前瞻性比较了用16SrRNA基因PCR方法和间接免疫荧光血清学检测MP阳性率，32例临床明确为MP的CAP患者中PCR阳性率71.9%，而血清学阳性率84.4%。PCR敏感性不及血清学检测，但特异性高达98.5%，阴性预计值达97.3%。

Hardegger等［27］则描述了荧光实时PCR（real time PCR）方法，实时PCR将PCR的灵敏性和探针杂交的特异性合二为一，Maltezou等［28］应用此方法在痰液中检测MP，觉察出22%MP-IgM阴性的MP感染病例，作者认为如果将实时PCR和EIA检测MP-IgM相结合，则在MP感染急性期可以达到83%阳性检出率。或许PCR方法在年幼儿和存在免疫缺陷者价值更大［29］。

四、难治性支原体肺炎治疗方案的制定

遇到“难治”患儿时需考虑是否存在肺炎支原体感染合并有其他病原体感染的肺炎，包括细菌、病毒及其他非感染性肺部疾患，此时应联合使用广谱抗生素达到联合抗感染的目的或及时解除非感染病因。难治性肺炎支原体肺炎患儿还应注意支原体血症、全身炎症反应综合征或自身免疫反应的发生。最后，还要警惕肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药。

（一）抗生素的联合应用

MP感染首选是大环内酯类抗生素，如红霉素、阿齐霉素、克拉霉素等。但在实际临床治疗中又会发生以上药物的耐药。而喹诺酮类在儿童又属于慎用类药物，所以在一些非典型微生物感染的治疗上，合理选择药物是关键。

由于在RMPP的治疗中有存在药物的耐药和混合感染的因素，所以常需要联合用药。在治疗中有大环内酯类和利福平的联用，针对RMPP的耐药和支原体血症，利福平与大环内酯类抗生素作用在蛋白质合成的不同阶段，因而对支原体有着协同的抑菌作用。如果考虑到混合感染的因素，在联合抗感染中可以加用抗细菌、抗病毒和抗真菌的药物。

（二）

RMPP的免疫治疗

前面我们提到过关于RMPP细胞因子炎症反应，基于糖皮质激素可能阻止免疫反应过程中的炎性介质作用,对急性期病情发展迅速且严重的支原体感染或肺部病变迁延、出现闭塞性细支气管炎、肺不张、肺纤维化、支气管扩张或肺外并发症,可应用糖皮质激素联合抗微生物药物治疗，

Lee等[23]

对15例难治性ＭＰ肺炎患儿使用强的松龙１mg／（kg.d）口服，

连用３~7d收到良效。而Tamura报道[2]3~9岁难治性MP肺炎6例，其血清乳酸脱氢酶和铁蛋白升高、尿中β2微球蛋白升高，提示存在细胞因子激活状态。作者在病程10.2±2.8d时加用甲基强的松龙30mg/kg，连续3d。体温在用药后4-14hr下降，同时胸片中浸润病灶和胸腔渗液也迅速吸收，继则血中细胞因子水平下降。

RMPP感染可导致免疫亢进, 而静脉用丙种球蛋白(IVIG)常用于免疫介导性疾病,故支原体感染重症者、有肺外并发症者或有使用糖皮质激素禁忌证(例如有明显免疫功能缺陷)的患儿可试用IVIG作为辅助疗法，但同样不宜常规使用，而针对支原体病原微生物治疗仍是最根本的病因治疗

（三）纤维支气管镜在难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)中的应用

RMPP的患儿容易有粘液痰栓堵塞支气管，而导致肺不张，使得病情好转缓慢，炎症反应持续。目前我们所用的2.8mm的纤维支气管镜可以到达较细的远端支气管，通过肺泡灌洗清理痰栓，减少阻塞；这对进一步明确病因，促进病情尽快好转，改善预后都有着积极意义。

总之，难治性肺炎支原体肺炎在做出正确的判断，合理用药以及辅助治疗，是可以很好的改善预后。且在今后对该病研究不断深入，也能更好达成必要的共识，制定出完整的诊治方案。

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