药物设计学
药物设计学完整版
药物设计学完整版 张大永 骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。 多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。 基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。 简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。 1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。 例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点。这种多重氢键作用不受氨基酸侧链突变的影响，有助于抑制剂的自由结合，从而有效地对抗RT耐药性的产生。因此，靶向于氨基酸残基主链的设计思想可能为对抗耐药性提供一个可靠的策略。 3.特异性靶向HIV –1 RT的高度保守性区域 为了提高NNRTI的抗耐药性，应设计能与NNIBP中保守氨基酸产生特异性相互作用的抑制剂，从而降低耐药性的产生。在NNIBP中存在一个保守性区域，主要由p225、F227、W229、L234和Y318等组成，这些氨基酸在其他慢病毒属RT中也是高度保守的。 与易突变氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主导作用力，此外，在其它位点的突变也能通过减弱抑制剂与上述两种氨基酸相互作用而间接产生耐药性。因此，适当降低抑制剂与Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐药性。 例：UC-781对其它NNRTIs产生耐药性的突变株具有良好的抑制活性。戊烯基特异性地靶向W229，由5个碳原子组成的戊烯基醚能增大UC-781与W229间的亲和力。 4.具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI 例：苯并噻唑类衍生物CP-94707能对多个临床上常见的变异株均保持敏感性，晶体复合物研究发现，它与RT结合时呈现非常独特的结合模式。
-合理药物设计
合理药物设计 合理药物设计(rational drug design)是依据与药物作用的靶点即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、抗原、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。主要通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平上全面准确地了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构功能与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物,是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的,主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行合理药物设计。合理药物设计方法包括3类：①基于配体的药物设计②基于受体结构的药物设计③基于药物作用机理的药物设计。 1.基于配体的药物设计方法 合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的在未知受体结构时应用合理药物设计的原理和概念开始药物设计也有了不少的尝试,这方面的研究大致可分为两类；探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR；根据已知药物结构反推受体结构模型,再行合理药物设计，如药效团模型(Pharmacophore Modeling)方法。 1.1定量构效关系(3D-QSAR) 从对药物与受体相互作用的研究可以知道药物的作用是依赖自身空间形状的,其与受体的作用一般为非共价性质虽然在未知受体结
构时无法进行常规意义上的合理药物设计,但可以在对已知药物研究的基础上进行受体形状推测（receptor-mapping）,将与药物本身形状有关的参数引入到定量构效关系中,称之为3D-QSAR。该方法是基于被研究的分子结合在同一个靶标生物大分子的相同部位的基本假定，将药物的结构信息、理化参数与生物活性进行拟合计算，建立合理的定量关系的数学模型，再以此关系设计新的化合物。不同方法采用不同的结构性质来确定构效关系。 利用小分子三维结构作为参数的三维定量构效关系方法在预测小分子与生物大分子的相互作用时非常有用，各种在化合物三维结构基础上进行三维定量构效关系研究的方法(3D-QSAR)，在药物研究中己经越来越广泛地应用。主要方法为距离几何(Distance Geometry, DG)、分子形状分析(Molecular Shape Analysis, MSA)、比较分子场分析(Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA)以及虚拟受体(Pseudo Receptor)方法。 在3D-QSAR中，CoMFA是目前应用最为广泛的方法，它采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物的生物活性与化台物周围各种力场空间分布之间关系的模型。CoMFA是在不了解受体结构的情况下，通过将分子势场图示到网格点上来表示分子的周围环境，比较它们与药物分子的生物活性定量关系，用以推测受体的某些性质，并可依次建立起作用模型来设计新的化合物，定量地预测其活性强度。 1.2药效基团模型方法
(完整版)药物设计学考试题库及答案
一选择题 1.以下哪个不是生物信息的特征 D A级联反应B网络结构C多样性D不可逆性 2.体内信号转导的主体是 A A 蛋白质 B 小分子物质 C 多糖 D 脂质 3．凡是由细胞分泌的，能够调节特定靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间物质，称为第一信使，它属于 D A 物理信号B机械力 C生物体外信号D化学信号 3.下列哪个不是细胞间化学信号分子的特点 B A特异性B持续性 C时间效应各异 D 复杂性 4.第三信使是下列哪种物质 C A 花生四烯酸 B 二十碳酸类 C DNA结合蛋白D磷脂酰肌醇 5.基于调节第二信使的药物设计不是 A A 维生素D受体配体的药物设计 B 调节cAMP和cGMP信号通路的药物设计 C 调节激酶系统的药物设计 D调节钙的药物设计 6.下列哪个是基于调节第三信使的药物设计 A
A 过氧化物酶体增殖因子活化受体配体的药物设计 B 磷酸二酯酶抑制剂活化受体配体的药物设计 C 磷酸二酯酶V的抑制剂活化受体配体的药物设计 D 糖原合成激酶-3抑制剂活化受体配体的药物设计 7.不是对信号转导系统的药物干预的选项是 A 影响信号分子的药物 B 影响信号接受系统的药物 C 影响信号传输系统的药物 D 影响细胞内信号转导系统的药物 1.生物体内嘌呤核苷酸的合成除了补救合成外，还有（） A.从头合成 B.中间合成 C.最后合成 D.中间体合成 2.（）是嘧啶生物合成的重要中间体 A.天冬氨酸 B.氨甲酰磷酸 C.乳清苷酸 D.谷氨酰胺 3.既是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子的是（） A.核苷 B.磷酸 C.戊糖D叶酸 4.氨基嘌呤和甲氨嘌呤是最早用于肿瘤临床治疗的（）还原酶抑制剂 A.血清铁蛋白 B.黏蛋白 C.二氢叶酸 D.甲胎蛋白 5.（）可以影响IMP、AMP或GMP的形成，从而抑制DNA和RNA 的合成 A.次黄嘌呤 B.鸟嘌呤 C.腺甘酸 D.巯嘌呤核苷酸
《药物设计学》教案
《药物设计学》教案 2009年5月修订 第0章 药物设计学前言与导论 教学课时 2学时 教学主要内容 药物设计学的学科基础；药物发现的历史；药物发现过程；新药R&D中的社会科学；靶点与配基合理药物设计 讲授提纲及学时分配 《药物设计学》教学大纲和教学进度 (5') 前言 一. 学科形成的基础 (10') 二. 国内外有关专著和教材(5') 导论 0.1 药物发现历史 (5') 0.2 药物发现过程 0.2.1 药物发现的定义(5') 0.2.2 药物发现的阶段(20') 0.2.3 新药R&D中的社会科学(10') 0.3 药物设计 0.3.1 靶点和配基(10') 0.3.2 合理药物设计(20') 课堂实例 1、以组合化学为基础的高通量筛选和高内涵筛选在药物设计中的应用； 2、合理药物设计：基于机理（MBDD）、基于性质（PBDD）和基于结构（SBDD）的药物设计 本章内容的重点 1、药物发现的定义 2、药物发现的途径 3、靶点与配基（药物设计的基本原理） 4、合理药物设计的内容 本章内容的难点 1、新药R&D中的社会科学 2、靶点与配基：受体学说与分子识别 3、合理药物设计在药物设计与发现中的重要性
思考题 1、药物发现与药物设计的区别在哪里？ 2、为什么说社会科学在药物研究开发中发挥了关键作用？ 3、合理药物设计包含哪些方法？这些方法分别在药物设计中扮演了什么样的角色？ 教学参考书和文献 1、Patrick G., 医药化学, 科学出版社, 2003 2、叶德泳. 计算机辅助药物设计导论, 化学工业出版社，2004 3、迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司2005. 4、RB Silverman ed. The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Ed., 科学出版社, 2007 5、D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, V ol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007 6、HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. 7、ME Wolff ed. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, V olⅠ: Drug Discovery, and V olⅡ: Drug Discovery and Drug Development.
《药物设计学》习题集 答案
《药物设计学》习题集答案 是非题 1-5 FTFFF 6-10 TFFTF 11-15 TTFTF 16-20 TTFFF 21-25TTFTF 26-30 TFTFF 31-35 TTTFF 36-37 TF 选择填空题（单选题） 1.B 2.B 3.B 4.ABC 5.D 6. A 7.B 8.C 选择填空题（多选题） 1.BC 2. ABC 问答题 1. ①面对禽流感爆发的紧迫疫情，最近期的方法应为筛选，针对病原体病毒，从目前现有的抗病毒药物中筛选出有抗N5H7病毒作用的药物，直接用于对因治疗。②从具有抗病毒、抗炎、增强免疫力的天然产物中分离提取有效成分，寻找对禽流感具有治疗作用的先导物和药物。③用分子生物学手段获得抗禽流感免疫血清作为生化药物。④其他中长期的方法有很多，考生可发挥。例如从售出流感病毒生命周期和入侵人体细胞的生理生化过程入手，研究其关键生物大分子的结构和功能，并以这些生物大分子为靶标，设计和寻找抗禽流感病毒的先导物和有效药物。 2. （1）此模型为揭示β2 –受体拮抗剂的药物-受体作用机理提供了证据。 （2）G-蛋白偶联受体是众多药物作用的靶点，但其结构不明对发现新的药物带来障碍。β2 –受体拮抗剂受体模型的揭示，是继视紫红质结构测定以来第一次发现的G-蛋白偶联受体模型，其结构为同源模建其他G-蛋白偶联受体的三维结构模型，为进行基于靶点结构的药物设计奠定了基础。 3. （1）前药修饰、引入极性基团； （2）成盐、助水溶物和助溶剂、水溶胶、脂质体、包合体、微球、纳米粒、固体分散体等 4. 从作用模型分析，可发现抑制剂分子上的羧基与酶Arg 371有离子相互作用。同时可看到酶结构上有亲正电的作用位点Glu 119。据此对抑制剂Neu5Ac2en结构进行改造。在4位引入碱性的氨基或胍基，可与酶蛋白的Glu 119羧基侧链产生离子相互作用，增大药物作用强度。 5-9 （略）
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题 一、名词解释 1. ADMET 2. 受体 3. 酶 4. Mee-too Drug 5. 生物电子等排体 6. 过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8. 高内涵筛选技术 9. 多底物类似物 10. 占领学说 11. 第三信使 12. 诱导契合学说 13.组合化学 14. 同源蛋白 15. 模板定位法 16. 表观分布容积 二、简答题 1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 2. 简述酶的激活方式。 3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6. 简述前药设计的目的。 7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8. 简述药物研发失败率较高的原因。 9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10. 引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。 三、论述题 1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
O H O COCH 2 CH 2 COONa （2） N NH 2 N NH N N H 3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试 《药物设计学》复习题答案 一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2. 受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3. 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-too Drug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。 5. 生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。 6. 过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等生理相关性质的方法。 8. 高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9. 多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10. 占领学说
药物设计学
药物设计学 名解 1、合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。 2、高通量筛选（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。 3、高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品，对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。HCS应用高分辨率的荧光数码影像系统获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息，对其多角度分析。 4、药物靶点：是指体内能够与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等生物大分子。 5、细胞信号转导：细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。 6、竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位。Km增大，Vmax不变。 7、过渡态类似物：是指从电性和/或立体结构方面来模拟酶过渡态中间物的抑制剂，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（10^7~10^15倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。 8、组合化学：是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计结合为一体的技术。它根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统地反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库；然后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构的科学。 9、酶的过渡态：即指底物的过渡态。酶首先与底物结合成酶-底物复合物，然后转换成不稳定的酶-过渡态中间复合物。过渡态与酶的亲和力要远远大于底物与酶的亲和力。 10、酶的特异性：即酶专一性，指酶对催化的反应和反应底物所具有的选择性。 11、化学基因组学：化学基因组学作为功能基因组学时代的新技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和纽带，能够促进全新药物作用靶点和先导化合物的发现。化学基因组学技术整合了组合化学、高通量筛选、生物信息学、化学信息学和药物化学等领域的相关技术，采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因和蛋白质的结构和生物功能，同时为新药开发提供靶蛋白以及具有高亲和性的药物先导化合物。