胰腺癌新药基因治疗新进展

光明的明天。

在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。

PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。

解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。

基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。

融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化

硒蛋氨酸可导致80%未转染细胞死亡。这一强大的旁观者效应就是来自于转染MET基因的癌细胞释放高毒性甲基二硫化硒的结果。在rAd-MET/SeMET治疗的胰腺癌细胞中,由于线粒体膜通透性改变激活caspase产生过氧化,出现细胞凋亡。MET/SeMET系统的效果已在大鼠腹水模型中进行检验,治疗组体内瘤体生长显着减慢,72d后生存率为60%而对照组仅为0%[15]。

但是,当前的GDEPT基因转导系统的完成仅仅限于动物体内转染。诱导自杀基因治疗高效、特异、安全、无毒,具有良好的应用前景,在最佳基因选择、转导载体发展和应用方式等方面尚待进一步研究和完善。

替换抑癌基因,进行p53、p16、DPC-4基因传递的转基因治疗是目前胰腺癌基因治疗的主要方法之一。p16基因是一种肿瘤抑制基因,其所编码的p16蛋白能高度特异性地结合并抑制细胞周期依赖性激酶4(CDK4)的活性,参与对细胞周期的调控,对细胞增殖起负性调节作用。胰腺癌p16基因失活的机制包括纯合缺失及5’CPG岛甲基化。p16基因变异在胰腺癌的发生、发展过程中具有非常重要的作用,p16蛋白失表达与胰腺癌的临床分期及生存期密切相关。p16基因及蛋白表达状态可作为评估胰腺癌恶性程度及侵袭能力的指标。体外研究表明,表达p16基因的腺病毒可抑制p16基因缺失的胰腺癌细胞株的生长。故p16靶基因治疗可能成为治疗胰腺癌的方法之一。采用腺病毒介导将野生型p53基因转染p53突变型胰腺癌细胞系,可使p53阳性克隆的肿瘤细胞生长明显降低,DNA合成下降,细胞凋亡比例增高。逆转录病毒p53载体对裸鼠原发性胰腺癌及其腹腔转移也具有明显抑制作用。目前针对胰腺癌KRAS突变，存在在研新药安卓健，对胰腺癌有很好的治疗效果。

抑癌基因替代治疗的缺点是由于肿瘤的发生是多基因协同作用、多因素参与和多阶段综合发展的结果,单纯导入某一抑癌基因或反义基因在实验中可能会取得一定疗效,但最终难以取得令人满意的效果。最近,Muscarella等报道联合p16和p53基因转移可以有效诱导肿瘤细胞凋亡,这些研究为胰腺癌基因治疗提供了新的应用策略。

人工合成与肿瘤细胞癌基因在转录和翻译水平上相结合的核苷酸阻断癌基因的表达,以及阻断癌细胞内异常信号传导,使之进入正常分化轨道或引起细胞凋亡的反义基因治疗,可使癌细胞生长受到显着抑制。

针对K-ras、ATK2、erbB2癌基因的突变作为反义基因治疗靶点,以癌基因的mRNA 全长作为反义链与细胞内的癌基因序列结合,从而阻断基因翻译过程的反义基因治疗目前应用较多。反义寡核苷酸链的传递有多种方式,例如有一种寡核苷酸链和细胞穿透肽相联连,构建含K-ras反义基因片段的质粒并经脂质体转导入胰腺癌细胞系AsPC-1,并用于治疗大鼠种植瘤,在此动物模型中显示出显着的肿瘤生长抑制作用,而且无任何毒性作用。ISIS-2503是一种20碱基反义寡核苷酸链,能够与人rasmRNA 翻译起始区碱基杂交使RNA降解而减少其表达。现在正用于30例晚期胰腺癌期临床观察,其中16例病情已稳定,2例出现轻微的并发症。

突变型的P53也已成为反义抑制的靶基因,主要使用外源寡核苷酸链及内源性表达反义结构,但临床观察结果非常令人失望。

免疫基因治疗是将各类细胞因子基因转导入肿瘤或其他免疫效应细胞,使其在机体表达分泌细胞因子,或利用其他基因增强肿瘤细胞的免疫原性和/或免疫系统的功能,加速肿瘤消退的方法。胰腺癌肿瘤内注射重组人肿瘤坏死因子(TNF)可抑制肿瘤生长,Satoetal[25]在胰腺癌细胞系AsPC-1、PANc-1中转染TNF受体R55基因,表现出显着高于其母代细胞系的TNF敏感性,联合应用突变型TNF471具有更强的抗肿瘤作用。

应用IL-2基因修饰的胰腺癌细胞瘤苗,可产生特异性主动免疫反应,联合IL-2基因和?-干扰素基因能诱导更强的抗肿瘤免疫反应,应用含有IL-12基因的重组痘苗病毒转染胰腺癌细胞,荷瘤鼠成瘤时间延长、肿瘤体积较小,肿瘤生长受到抑制。

免疫基因治疗无需多次反复全身应用细胞因子,副作用小,并可通过多种途径调动机体的免疫反应。但尚不能确定何种细胞因子基因转染对胰腺癌的疗效最佳。细胞因子具有双重性能,转染相同的细胞因子有时会得到不同的甚至截然相反的结果。

研究表明,生长抑素及类似物不仅能抑制胰腺癌细胞的增殖,且能促进胰腺癌细胞的凋亡。生长抑素是由D细胞分泌的一种环状多肽类激素,广泛存在于人体的内分泌及外分泌系统中,并在调节人体多种激素的分泌过程中发挥重要作用。目前人们发现人生长抑制受体(SSR)属于G蛋白偶连性受体,已克隆得到5种受体亚型,即

SSR1-SSR5。有研究认为胰腺癌组织中所表达的SSR以SSR2为主,这样就可经选择对SSR2高亲和力的生长抑素类似物如奥曲肽、TC-160等来治疗胰腺癌。本课题组近来在实验中发现:人胰腺癌细胞不表达生长抑制受体亚型 (SSR2),体外实验中生长抑素类似物奥曲肽对人胰腺癌细胞无抑制作用。

在胰腺癌细胞系AsPC-1、PANc-1中转染TNF受体R55基因,表现出显着高于其母代细胞系的TNF敏感性,联合应用突变型TNF471具有更强的抗肿瘤作用。

胰腺癌基因治疗目前多停留在细胞和动物水平,从基础实验研究过渡到临床实际应用仍有相当长一段距离。可喜的是,有些基因治疗已在进行体内实验,有些已开始进行临床试验,并已取得令人鼓舞的治疗效果。随着分子生物学技术的进步及胰腺癌病因学研究的深入,必然为胰腺癌基因治疗提供新的有效方法,为攻克胰腺癌治疗的难关带来希望。

胰腺癌的治疗方法和重大突破盘点

胰腺癌的治疗方法和重大突破盘点胰腺癌素有“癌王”之称，苹果CEO乔布斯、世界著名男高音帕瓦罗蒂、香港著名艺人沈殿霞等都因胰腺癌过世。胰腺癌的高致命性在于其位置隐蔽，恶性程度高，预后差，多数患者被发现时已是晚期。仅2018年，位列全球第7大癌症的胰腺导管腺癌（占胰腺癌的95%）就已导致超过43万人死亡。不过，近日《柳叶刀》子刊发表了一篇胰腺癌当前及未来疗法盘点的文章。研究者认为，未来5-10年胰腺癌治疗将迎来重大突破。以下治疗方法和重大突破值得关注。现有标准疗法有望改善目前，治疗转移性胰腺癌的主要手段是细胞毒性化疗。一线化疗方案包括：FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂），以及吉西他滨+白蛋白紫杉醇。去年1月，一项临床试验（RESOLVE）评估了伊布替尼（Ibrutinib）联合化疗药紫杉醇和吉西他滨治疗转移性胰腺癌的有效性。遗憾的是，与安慰剂+化疗组相比，伊布替尼+化疗组在无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面并无显著改善。去年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐mFOLFIRINOX辅助化疗方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）用于转移性胰腺癌的一线治疗。备选方案是吉西他滨单药或与卡培他滨联用。 GATA6基因检测有望作为胰腺癌一线化疗药物选择的生物标志物。研究发现，经典型胰腺导管癌组患者达到部分缓解的比例高于基底样型组，说明不同分子分型对常规化疗药物的敏感性不同，可作为一线化疗用药指导。另外，化疗与免疫检查点抑制剂联用，被认为是改善现有标准疗法的重要方向。在一项包含17名患者的临床试验中，帕博利珠单抗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇让3名患者获得部分缓解。研究人员也在积极进行试验，评估多种治疗方案。聚焦胰腺癌相关的关键信号通路胰腺癌通常源于胰腺癌前病变——胰腺上皮内瘤，通过不断积累基因突变，最终导致癌变。基因突变主要聚集在4个关键性致癌基因或抑癌基因上：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。此前《JCO》发表的一项研究表明，KRAS基因突变与胰腺癌生长有关。这一发现为开发新的疗法提供了潜在靶标。不过，在有KRAS突变的胰腺癌中，95%当前尚无有效的治疗方法。一直以来，研究者都致力于寻找药物来抑制KRAS或KRAS信号通路中的关键分子。

2020胰腺癌临床研究回顾与展望(完整版)

2020胰腺癌临床研究回顾与展望（完整版）摘要胰腺癌发病率呈上升趋势，临床诊治极具挑战性。近20年来，我国胰腺外科发展迅速，与国际接轨，与世界同步，学术水平和地位不断提升。胰腺癌治疗模式已从传统“surgery first”过渡至多学科综合治疗协作组（MDT）；腹腔镜及机器人胰腺手术日益普及，但仍须开展随机对照试验（RCT）研究进行肿瘤学评价；手术切除范围、切缘标准日趋规范；新辅助治疗有助于改善交界可切除胰腺癌的预后。从经验性治疗到个体化施治、从极限性手术到极致性手术、从解剖学切除到生物学治愈，是胰腺癌外科治疗未来的发展方向。胰腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在西方发达国家其肿瘤致死率目前列第四位，预测10年后其肿瘤致死率在美国将升至第二位，在欧盟国家升至第三位，主要原因是目前位居前列的肺癌、结直肠癌的治疗效果均有了显著提高，而胰腺癌仍进展缓慢［1］。近20年来，外科治疗胰腺癌从技术层面进步巨大，手术切除率及手术安全性有了极大提高，围手术期病死率及严重并发症的发生率显著下降，腹腔镜技术发展迅速，几乎所有的开腹手术术式均可通过腹腔镜及机器人手术系统完成，微创理念与技术日益普及。然而，上述技术的进步并未带来病人预后的显著改善。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）回顾30年间手术切除的1147例胰腺导管腺癌病人的

预后资料，以每10年为1个时间段统计，发现30年来胰腺癌病人的预后无显著改善［2］；美国威斯康星（Wisconsin）大学医院回顾过去20年间216例胰头癌行胰十二指肠切除术（PD）病人的临床资料，仍以每10年为1个时间段进行预后比较，两组差异亦无统计学意义［3］。国内虽然缺乏来自大中心、大样本量的预后资料，但实际情况应与国外近似。胰腺癌的诊治仍极具挑战性，改善胰腺癌病人的远期预后任重道远。本文评述近20年来胰腺癌外科治疗和临床研究的若干热点问题，展望未来发展方向。 1 我国胰腺癌临床与基础研究发展迅速近20年来，我国胰腺外科发展迅速，成就斐然。中华医学会外科学分会胰腺外科学组作为国内最具代表性及权威性的学术团体，在赵玉沛院士带领下，注重学科建设与文化传承，保持与国际接轨，外科技术方面与世界同步，胰腺癌联合扩大淋巴结清扫、联合血管切除重建等术式普遍开展，在部分领域如腹腔镜及机器人胰腺外科领域具国际领先地位。同时，结合国内外最新临床研究结果，针对胰腺癌、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤、胰腺内分泌肿瘤、胰腺术后并发症等分别制定或更新了诊治指南，对于规范我国胰腺常见疾患的临床诊治，起到了极大的促进作用。20年来，我国学者在国际学术期刊发表胰腺疾病相关的基础与临床研究文章的数量逐年攀升，在国际知名学术会议上，国内学者的参与度及学术主持、报告的频次显著提高，学术影响力日益扩大。通过检索Pubmed、世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台及北美临床试验注册中心，统计在国际英文期刊发表的源自我国胰腺相关

胰腺癌治疗的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/d58667890.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/d58667890.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。

胰腺癌综合诊治指南2018版

胰腺癌综合诊治指南（2018版）中国抗癌协会胰腺癌专业委员会胰腺癌发病呈快速上升趋势。2017年美国癌症协会发布的数据显示，美国胰腺癌新发病例数男性列第11位、女性列第8位，居恶性肿瘤死亡率第4位。中国国家癌症中心最新统计数据也显示，胰腺癌位列中国城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，居大城市（北京、上海）人群恶性肿瘤死亡率的第5位。胰腺癌的诊治现状不容乐观，但在肿瘤学新理念的推动下临床诊疗水平近年取得明显进步：（1）多学科协作诊疗模式（Multidisciplinary Team，MDT）得到普及，由多学科专家根据肿瘤临床及分子生物学特征，结合病人体能状况制定出个体化治疗方案，贯穿诊疗全程。（2）高通量测序技术联合系统生物学分析对胰腺癌进行分子分型，同时结合皮下或原位移植瘤动物模型（Patient-Derived Xenograft Model，PDX模型）开展药物敏感性的临床前研究，为胰腺癌“个体化诊疗”提供线索。（3）临床试验的开展和多中心跨区域合作为胰腺癌新药研发和治疗方案的优化提供了高级别循证医学证据，为改善病人预后提供参考。为此，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会结合中国国情制定了《胰腺癌综合诊治指南（2018版）》，以期规范和提高我国胰腺癌诊治水平。 1．胰腺癌的诊断：胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，常表现为上腹部不适、腰背部痛、消化不良或腹泻等，易与其他消化系统疾病相混淆。病人食欲减退，体重下降，出现症状时大多已属中晚期。 1.1胰腺癌危险因素的筛选：（1）长期吸烟、高脂饮食、体重指数超标、过量饮酒、伴发糖尿病或慢性胰腺炎等是胰腺

癌发病的危险因素。（2）CDKN2A、BRCA1/2、PALB2等基因突变被证实与家族性胰腺癌发病密切相关。 1.2实验室检查：（1）糖类抗原CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记，具有以下临床特征： ① 血清CA19-9 > 37 U/ml作为阳性指标，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别达到78.2%和82.8%9。 ② 约10%胰腺癌病人呈Lewis抗原阴性，CA19-9不升高，此时需结合其他肿瘤标记物如CA125和/或癌胚抗原（CEA）等协助诊断。 ③ 发现CA19-9升高者，排除胆道梗阻或胆系感染等因素后则高度怀疑胰腺癌。（2）血糖变化也与胰腺癌发病或进展有关： ① 老年、低体重指数、无糖尿病家族史的新发糖尿病者，应警惕胰腺癌的发生。 ② 既往长期罹患糖尿病，短期出现血糖波动且难以控制者，亦应警惕胰腺癌的发生。 ③ 前瞻性研究显示空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病风险增加14%。（3）其它诸多生物靶标如外周血内microRNA、ctDNA、外泌体内Glypican-1等也具有潜在临床应用前景，尚待高级别循证医学证据的证实。 1.3影像学检查：影像学技术诊断胰腺癌的基本原则为：①完整(显示整个胰腺)；②精细(层厚1~3 mm 的薄层扫描) ；③动态(动态增强、定期随访) ；④立体(多轴面重建，全面了解毗邻关系)。（1）增强三维动态CT薄层扫描是目前诊断胰腺癌最常用的手段，能清晰显示肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与血管（必要时采用计算机断层血管成像，Computed Tomography Angiography，CTA）、邻近器官的毗邻关系，指导术前肿瘤的可切除性及新辅助化疗疗效评估。

p53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展

?综述? p 53与胰腺癌及其基因治疗的研究进展鲍英　袁耀宗 p 53基因是人类肿瘤细胞中突变频率最高的基因。大量研究表明,p53功能失活的肿瘤细胞更具有侵袭性,并对放、化疗更不敏感。胰腺癌中普遍存在p 53基因异常[1],p 53对胰腺癌的发生、发展及其对放、化疗敏感性的作用引起消化界的广泛关注。近年来,恢复肿瘤细胞的野生型p 53基因表达已成为一种有效的基因治疗途径。本文对p53基因与胰腺癌的关系以及胰腺癌p53基因治疗的研究近况综述如下。一、p 53基因及其产物的结构和功能1.p53基因及产物的结构:人类的p53基因位于17号染色体短臂17p 13.1,长20kb ,由11个外显子和10个内含子组成。p53基因在进化中很保守,有5个高度保守区,它们可能对p 53的功能起着很关键的作用。 p53基因的转录产物为2.5kb mRN A ,编码393个氨基酸的核蛋白。p53蛋白的半衰期极短,相对分子质量约53×103,具有与单链或双链DN A 结合的能力。它包括4个主要功能区:N 端是转录活性区(1～42AA ),可与腺病毒的E1B-55kDa 蛋白和人类的M DM 2蛋白结合,阻止p 53的转激活活性;中间是序列特异性DN A 结合区(102～292A A ),突变常发生在这个区域;C 端包括一个寡聚区(323～356A A )和一个调控区(360～383A A )。正常细胞中p53蛋白含量很低,但在人类肿瘤及培养的转化细胞中可高达正常的5～100倍。 2.p53基因及产物的功能:正常p53基因,即野生型p53,是一种抑癌基因,其功能类似“分子警察”,监视并维持细胞基因组的完整性。D NA 受到损伤后,野生型p 53被激活,诱导细胞在G 1期停滞,复制停止,以便有足够的时间修复损伤的 DN A 。如修复失败,野生型p 53就活化那些诱导凋亡的基因的转录,如上调靶基因Bax 和p21(w af-1),同时抑制Bcl-2基因,使细胞凋亡,从而阻止具有癌变倾向的基因突变细胞产生[2]。 p53基因最常见的突变为错意突变,然后第二个等位基因会丢失,突变的基因就变成了纯合体。p 53功能失活存在于近半数以上的肿瘤细胞中,可见该基因在肿瘤的发病中占有重要地位。突变后的p53基因,即突变型p53,是一种癌基因,不仅引起p53抑癌活性的丧失,而且可以使编码产物的调节紊乱,细胞分化障碍,生长失控乃至癌变[3]。其蛋白产物的构型发生变化,半衰期延长,稳定性升高,易在细胞核内堆积。通过免疫组化法可检测到它的过量表达,而野生型p53蛋白则不能被检测到。因此,p 53蛋白免疫组化阳性,则提示肿瘤细胞有p53基因的突变。二、p 53基因与胰腺癌的关系 1.p53基因在胰腺癌中的表达:p53基因的失活通常被作者单位:200025　上海,第二医科大学附属瑞金医院消化科通信作者:鲍英,E-mail:baoyin g2004@https://www.360docs.net/doc/d58667890.html, 认为是胰腺癌发生中的晚期事件[4,5]。p 53基因在胰腺癌中的突变率为60%～80%[6],阳性率报道不一可能与所选择样本量的大小和检测方法有关,至今尚未发现与性别、年龄的关系。M oor e 等[7]用直接序列分析和特异性甲基化聚合酶链反应对22株胰腺癌细胞系的基因改变进行研究,发现这些细胞系中的p53变异高达95%。G erdes 等[8]也通过PCR -SSCP 、直接测序和免疫组化的方法分析了7例胰腺癌患者p53基因的变异情况。研究中的5例有p53变异。W ada [9]还发现胰腺癌的p53突变常伴有杂合子丢失(LO H)。这种高突变率说明p53基因在胰腺癌的发生发展中起着重要的作用。Do ng 等[6]对p53基因在胰腺癌中的突变情况做了进一步研究。他们对72名胰腺癌患者的p 53核心外显子4-9(密码子33-331)进行直接DN A 序列分析,发现62.5%(45/72) 的患者中有p 53突变,包括38例点突变和7例移码突变。点突变包括68.9%(31/45)转换和15.6%(7/45)易位。39.5%(15/38)的点突变为第8外显子密码子273处的CGT (精氨酸)变为CA T (组氨酸)。34.2%(13/38)的点突变为第7外显子密码子248处的CG G (精氨酸)变为T G G (色氨酸)。在7例移码突变中,4例发生在外显子4,2例发生在外显子5,1例在外显子6。 2.p 53与胰腺癌的分期、诊断和预后:p 53与胰腺癌分期之间的关系尚有争议。N ag y 等[10]采用非放射性同位素印记法检测胰腺癌患者的p 53拷贝数,结果经log istic 回归分析显示,肿瘤分级与p53基因的缺失呈正相关。但D ong 等[6]的最新研究却显示p 53异常与胰腺癌分化的程度无关。因此,两者之间的关系尚待进一步研究证实。 p 53基因变异对胰腺癌的诊断和预后有重要的意义。L u 等[11]检测到胰腺癌患者胰液和粪便中p 53基因的突变率分别为47.4%(18/38)和37.1%(23/62),而胰腺良性疾病的突变率仅为12.5%(2/16)和19.1%(4/21),提示对胰液和粪便的p53基因检测可能是及早准确诊断胰腺癌颇有前景的方法之一。G azzanig a 等[12]通过检测切除组织标本的野生型或突变型p53的表达并观察p53阴性和阳性患者的生存期,来研究p 53突变对胰头癌患者胰头十二指肠切除术后生存期的作用。结果显示,野生型p53的表达和患者生存期的延长显著相关,尤其对于没有淋巴结转移的患者。因此他们认为术前p 53检测有利于决定哪些患者需要行扩大手术。虽然也有学者认为p53与预后的关系不明显[13],但是表达野生型p 53患者的治疗效果的确相对较好[14]。尽管如此,毕竟p53基因并不是评估胰腺癌患者预后的独立因素[6]。 3.p 53与胰腺癌对放、化疗的敏感性:许多实验表明,化疗和放疗后,表达野生型p53的肿瘤可有大量细胞凋亡,产生明显的生长抑制。而p 53表达缺陷的肿瘤在治疗后却往往仍然继续生长扩大,仅很少的细胞发生凋亡。p53突变显然 — 126— 胰腺病学2004年6月第4卷第2期　Chin J Pan creatol ,June 2004,Vol .4,No .2

胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关

胰腺癌的研究进展学院：浙江中医药大学姓名：陈龙学号：201411122311461 摘要胰腺癌是世界上一项令人头痛的科学难关，由于复杂的解剖和病理特点以及早期症状不显著，患者往往就诊时已到晚期导致其治疗效果不尽如人意。就目前而言尚无有效措施将其根治，虽然经过了很多年的研究，可是其而发病率以及死亡率却是逐年的提升。胰腺癌已然成为了全球最致命的恶性肿瘤之一，从当前的治疗手段看来早期的手术切除仍然最有效的措施，但是随着更深入的研究，尤其是抗胰腺癌新药的开发应用和多学科联合治疗，胰腺癌的研究治疗相比于以往已取得了很大进步，胰腺癌患者的5年存活率得到了明显提高。本文就从胰腺癌最新的的研究进展角度作一篇综述。关键词：胰腺癌；治疗现状据美国癌症协会报道，2013美国约有45220人被诊断出患有胰腺癌，其中38460人死亡，5年存活率低于5%[1]，在我国近十年来胰腺癌的发病率居恶性肿瘤的第6 ～7 位，基本上患者到医院就诊时已到了胰腺癌晚期，治疗效果极差，胰腺癌患者的中位生存时间为3 ～5个月，1年生存率＜10%[2]。危险因素（1）吸烟：研究证实吸烟者的危险性与其吸烟程度成正比。（2）饮食结构：高蛋白饮食如肉类、高热卡饮食如高碳水化合物都是与胰腺癌发病有关因素。动物实验证明高脂肪饮食与胰腺癌的发展有关。饮食结构中高纤维、水果和新鲜蔬菜的人群患胰腺癌较少。（3）环境因素：与胰腺癌有关的职业是与化学物质和金属接触的工作。如β-萘胺和苯。（4）遗传因素：近亲中有恶性胰腺肿瘤者的患病危险性较高[3]。（5）糖尿病：糖尿病人患胰腺癌的危险性比其他人高4倍，但也有许多研究不支持糖尿病和胰腺癌之间的相关性[4]。临床医师发现在胰腺癌确认前数月往往有糖尿病发作，提醒对无糖尿病家庭史的中年病人要考虑早期胰腺癌的可能性。（6）慢性胰腺炎：也是胰腺癌的癌前病变之一，尤其是慢性钙化性胰腺炎。需要注意的是，胰腺炎发作可能是胰腺癌的首发症状。治疗方法 1手术治疗外科手术是治疗胰腺癌的最根本方式，也是其首选的治疗方式。胰腺肿瘤多位于胰头部，胰十二指肠切除术(Whipple术)仍是标准术式。扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术由于手术范围扩大，术后并发症有增加趋势，且不能提高患者的远期生存时间，在日本胰腺癌患者的手术切除率可达36. 1%[2]。在我国多数患者到医院就诊时已处于胰腺癌晚期，手术切除率一般在10%左右，手术治疗的首选地位是值得肯定的，然而在学术界就手术切除范围仍然有争议。 1. 1 根治性术随着手术技术的发展，胰腺肿瘤浸润周围血管已不完全是手术禁忌，无远处转移的局部进展期胰腺癌被细分为可能切除与不可切除两类。对于可能切除的胰腺癌，国际上尚无统一标准[5]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，

胰腺癌KRAS突变靶向新药进展

胰腺癌KRAS突变靶向新药进展胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导、蛋白、基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。

胰腺癌新药基因治疗新进展

胰腺癌高度恶性,是威胁人类健康与死亡的主要敌人。在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因,在西方国家中列第四位;在上海发病率20年内增加了4倍。尽管胰腺癌诊断和围手术期处理有了提高,可是预后并没有显着改善。国际胰腺癌协会(IARC)2000年的一项报告表明:2000年新发胰腺癌病例217000人,其中当年死亡213000人。总体5年生存率仅为0.4%。当今,我们已进入“分子时代”,人们寄希望于依据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法——基因治疗,能够带给胰腺癌病人光明的明天。在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。 PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化

不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展

不可手术切除的晚期胰腺癌治疗新进展胰腺癌是恶性程度非常高的恶性肿瘤，占全世界新发癌症的3%。胰腺癌的主要治疗方式是手术切除和化疗，根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法。相比不可切除的胰腺癌，可切除的胰腺癌预后较好。5年生存率达到20%。对于不可切除的胰腺癌患者，采取化疗治疗方法，1年生存率不到20%。对于晚期不可手术治疗的胰腺癌患者，需要根据患者病程发展阶段制定个体化的治疗方案。本文就对此进行论述。标签：晚期；不可手术切除；胰腺癌胰腺癌的发病率逐年升高。由于恶性度较高，早期即可出现远处转移，死亡率高达84.4%，总体生存期小于1年，是癌症死亡的第四大原因。受到病因和诊断技术的限制，早期诊断胰腺癌非常困难，早期诊断并适合手术切除治疗的仅有15%左右。大部分患者确诊时已经为局部晚期或出现远处转移。对于晚期胰腺癌患者，临床通常采取姑息性化学疗法，即化疗。通常的化疗方案为含吉西他滨的联合化疗或标准剂量（1000mg/m2）单药化疗，相对于氟尿嘧啶化疗，含吉西他滨化疗方案总体生存期可达到8个月，1年生存率可超过20%。如果患者化疗采用多药联合，并不能延长患者的1年生存率。但临床实践表明，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案能延长患者无进展生存期（PFS）及中位生存时间。因此，针对晚期胰腺癌患者，可直接采用多药联合化疗。但是对于不耐受全身化疗的晚期患者，还需要以营养支持为主的姑息治疗。 1 全身化疗 1.1术后辅助性化疗根治性手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，相对于不可切除胰腺癌患者，可切除胰腺癌患者的预后明显改善，且5年生存率相对较高。国外胰腺癌研究人员指出，在患者手术后实行辅助性化疗可有效减少胰腺癌复发和全身性转移。与此同时，也有学者在此后进行研究论证，表明手术后展开辅助性化疗可明显提高无病生存期、中位生存期以及5年总生存期。日本的胰腺癌辅助治疗小组认为III期临床研究吉西他滨治疗总生存期达到25个月[1]。这种研究结果与其他国家相类似[2]。与此同时，患者采用替吉奥治疗，2年总生存率可以达到70%。该数据明显高于吉西他滨治疗。也就是说，在胰腺癌患者手术治疗后，可将替吉奥作为辅助性治疗的措施。与此同时，替吉奥是一种氟尿嘧啶口服药物，对改善患者生活质量，提高治疗依从性具有明显的效果。 1.2单药全身化疗根据用药指南，美国东部肿瘤协作组织评价多药联合化療的时候，0～1分表示患者的营养状况良好，评分超过2分的表示患者对毒物的耐受程度[4]。如果患者采用全身化疗，应当使用吉西他滨单药姑息化疗。当前临床单药吉西他滨、FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨联合厄洛替尼是治疗晚期胰腺癌的常用化疗方案。在上个世纪90年代的时候，对比单药氟尿嘧啶与吉西他滨用于晚期胰腺癌全身化疗的临床研究显示，单药标准剂

胰腺癌：现状、困惑与挑战

胰腺癌：现状、困惑与挑战胰腺癌——“万癌之王”,其5年生存率只有约7％得现状一直以来就是研究者们关注得热点.胰腺癌化疗效果差，常规思路恐无突破;放疗现状为IMRT何SBRT 可用，大分割对局控有优势,但没有共识。免疫治疗始终难以获益,改变免疫微环境为主要措施。如何探索以胰腺癌精准放疗与特异性免疫细胞治疗为基础得整合治疗新模式？南京大学鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞教授与您一起探讨胰腺癌治疗现状、困惑与对策。 ?一、胰腺癌得时间跨度与早期诊断胰腺癌自然发生需要一个漫长得时间:胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得侵润特征，通常需要１２年时间；发生侵润之后到出现转移需要7年,从转移到死亡平均历时3年.?胰腺癌临床时间跨度则短很多：在病人获得诊断之时,仅有10-20%获得外科手术切除得机会。该部分病人术后平均生存１６、９—２0、2月,若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至２0、1－２３、６月。局部晚期不可切除得胰腺癌，生存时间通常只有6-11月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除,生存时间可达20、5月。转移性胰腺癌平均生存5—9月。?以上数字给我们两个重要提示：一就是在肿瘤引起症状之前有一个漫长得隐性肿瘤发展过程,通过健康查体及早发现肿瘤提供了一个时间窗；二就是迄今胰腺癌得治疗少部分可以获得手术机会,非手术治疗也可以不同程度地获益，虽然治疗十分艰难。? 二、胰腺癌得基因筛查与家族遗传胰腺癌中有约10％得概率具有遗传特征。对家族中有以下综合征得人群开展重点筛查将有益于胰腺癌得早期发现。目前我国中心城市具备了基因筛查技术,患者若有以下综合征或基因变异，可提醒其直系亲戚加强健康体检,力求早期发现。可以已经明确得胰腺癌相关得遗传综合征有：??１、P-Ｊ综合征:对应得基因为STK11,对于65—7０岁该综合征病人患胰腺癌得几率为１1—36%。? 2、家族性胰腺炎:对应得基因为PRSS1，SPIＮK1，ＣFTＲ，对于到了70－７5岁年龄得患者,胰腺癌发病率为４0—53％.?? 3、黑色素瘤—胰腺癌综合征:对应得基因为CDＫN２ａ,到了75岁年龄患胰腺癌得几率为17％. ?4、Lｙｎch综合征：对应得基因为MLH１,MSH2，到了7０岁年龄患胰腺癌得几率为４％。? 5、遗传性乳腺—卵巢癌综合征：对应得基因为BRCＡ1，BRCＡ2,到了７0岁女性患胰腺癌得几率为1、5％。? 三、胰腺癌得驱动基因与靶向治疗? 胰腺癌得基因谱已经绘制完成，涵盖１2个主要信号通路、63个基因变异。发生概率最多得基因为Kras突变,突变率高达９0％;TＰ53突变占50％；SMAＤ４异常占50-60％;CDK Ｎ2A异常占８０%。尽管已经清楚胰腺癌发生发展得关键基因变异，对应得靶向药物研发明显滞后，迄今尚无令人满意得分子靶向药物提供给胰腺癌患者. ?四、胰腺癌诊疗指南与临床路径? 美国NCＣN201５版、中华医学会、中国临床肿瘤协作委员会等专业组织均有胰腺癌得诊

胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展

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胰腺癌靶向治疗存在的问题

胰腺癌靶向治疗存在的问题胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原、生长因子受体、改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。 2007-2008年，晚期胰腺癌的治疗并没有取得突破性的进展，仍旧以吉西他滨化疗为主，目前仍是一个国际问题。可能有希望的方案还在临床试验当中。靶向分子，靶向基因的发现给人们带来了一些希望，然而根据靶向药物I期II期临床结果来看，并不令人满意。原因主要有以下几点：（1）胰腺癌的发生发展是多种基因多个信号通路共同作用的结果，并非是单个基因或者某个信号通路突变所导致，再加上分子异质性，大多靶向药物只作用于单一的基因或者单一的信号通路，很难发挥全身作用。（2）靶向药物虽然在一定程度上延长了晚期胰腺癌患者的生存时间，但其副作用大大降低了胰腺癌患者的生存质量，还有可能诱导伴癌综合症的发生。（3）将来可能有希望的治疗方案仍然是以吉西他滨为主的联合其他靶向药物治疗。（4）靶向药物的开发逐渐趋向于多靶向多个作用点，发挥多个靶点的作用。 Antroquinonol是全球唯一的RAS基因抑制剂，通过抑制Ras/PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制胰腺癌细胞的活性。抑制导致细胞周期的G1期阻滞，最终使线粒体依赖性细胞凋亡，加速癌细胞衰老，使癌细胞自噬性死亡。众所周知，90%以上的胰腺癌RAS基因（以KRAS为主）存在突变和过度活化，胰腺癌的靶向治疗重点应是RAS基因抑制剂的研发。Antroquinonol未来也将会尝试联合吉西他滨治疗KRAS突变的胰腺癌。靶向药物主要通过阻断肿瘤细胞及其相关细胞的信号传导，蛋白，基因等来控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞，其最大优点是以肿瘤细胞或抑制相关的细胞为靶点，选择性地抑制和杀死肿瘤细胞，而不损伤人体正常细胞，是一类及具发展前景的癌症治疗药物。随着药学和生命科学研究的飞速发展，胰腺肿瘤细胞内的信号传导，细胞凋亡的诱导，血管生成等各种机理正逐渐被阐明，以胰腺肿瘤细胞相关酶，基因，抗体多靶点综合作用的研究，仍然是当今抗肿瘤药物研发的重要方向。