胰腺癌早期诊断的研究进展.
?综述?
胰腺癌早期诊断的研究进展
吕文杰(综述),邓侠兴,彭承宏(审校)
[摘要]胰腺癌因临床表现隐匿及早期诊断困难而致预后极差。在胰腺癌早期进行确诊能明显地改善胰腺癌预后,故如何对其进行有效的早期诊断已成为近年来国内外研究的热点。本文就胰腺癌危险因素及高危人群的监测、影像学检查、血清学检查、蛋白质组学、基因标志物等方面的研究进展做一综述。
[关键词]胰腺癌;早期诊断;研究进展
[中图分类号]R735１9 [文献标识码] A [文章编号]1681-102X(2008)04-0275-06
胰腺癌是一种临床表现隐匿、早期诊断困难、发展迅速和预后极差的消化系统恶性肿瘤。大多数胰腺癌诊断明确时已属中晚期。根据1995年美国国家癌症数据报告,对登记的17490例胰腺癌患者的观察,52%诊断时为Ⅳ期,手术切除率仅占14%[1]。由于胰腺癌对放化疗敏感度不高,早期根治性手术切除仍是最有效的治疗手段。有研究显示当胰腺癌直径<1cm时,病变局限于导管内皮,根治术后5年生存率可达100%;而直径>1cm时,多有局部淋巴结、血管、淋巴管、神经、胰腺包膜的侵犯,术后5年生存率降为17%～41%,且术后85%的患者会出现局部复发和肝脏转移,平均生存期仅15～19个月[2]。由此可见,早期诊断是改善预后的关键。然而,目前尚无单一特异的早期诊断方法。本文就近几年来胰腺癌早期诊断的研究进展作一综述。
1胰腺癌的危险因素和高危人群
胰腺癌目前无明确的病因,也无较特异的及经济的早期检测方法,故预防胰腺癌的危险因素及监测高危人群就显得尤为重要。
吸烟和年龄是较为公认的胰腺癌危险因素。胰腺癌与吸烟相关。吸烟者发生胰腺癌的风险是不吸烟者的两倍。在吸烟者的尸检标本中可以见到胰管细胞增生性改变和核型异常,随着吸烟量的增加,这些改变的范围扩大[3]。吸烟产生的烟草相关致癌物通过血液、十二指肠液和胆汁到达胰腺。多数胰腺癌见于胰头,是因为它与十二指肠液和胆汁中的烟草致癌物接触[4]。停止吸烟并不能降低胰腺癌的风险,危险性持续10年以上。约10%的胰腺癌患者在50岁以前发病[4],随着年龄的增加,胰腺癌
作者单位:200025上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院器官移植中心的发生率迅速增加,80%以上的患者在60～80岁发病。平均发病年龄为65岁。
慢性胰腺炎的患者,患胰腺癌的危险增加15倍[5]。Lowenfels等[6]发现慢性胰腺炎患者发展成胰腺癌至少需要20年。由胰腺炎发展成胰腺癌的患者的病情较重,表现为胰腺炎的并发症多,钙化增加[7]。由7号染色体上的基因突变,患者可导致遗传性胰腺炎,其患胰腺癌的危险增加50倍,终身累积风险高达30%～40%[5]。Lowenfels等报道吸烟可以使遗传性胰腺炎患者发生胰腺癌的风险增加154倍,此外,吸烟者胰腺癌发生的平均年龄比非吸烟者早20年[8]。
糖尿病与胰腺癌相关[4],但其到底是胰腺癌的危险因素还是其结果,目前仍有争论[3,9]。糖尿病可能是胰腺癌的一个早期症状,胰腺癌患者可于诊断前一年内出现糖尿病。在剔除糖尿病病史1年患者后,发现糖尿病患者患胰腺癌的危险是非糖尿病患者的2倍,表明糖尿病是胰腺癌的一个危险因子[10]。对于没有糖尿病家族史、没有肥胖的健康中老年患者,突然患了糖尿病,应警惕胰腺癌发生的可能。
尽管职业暴露于致癌物长期被认为是胰腺癌的病因,但尚无足够的证据证明某一特定的暴露因子能提高胰腺癌风险。由于早期胰腺癌患者无特异性的临床表现,所以凡40岁以上有较长吸烟史及高脂饮食习惯出现了上腹不适,腹痛卧重坐轻,消瘦,消化不良,突发糖尿病或结石阴性的胰腺炎反复发作都应考虑胰腺癌的可能,应有针对地进行检查。
2胰腺癌的影像学检查
影像学检查是早期诊断胰腺癌最有效的也是最经常使用的诊断方法。合理有效地利用各种影像学检查,能对早期明确胰腺癌诊断起到相当重要的作
用。
B超是最常用的筛查方法,具有无创和廉价的优点。对胆胰管的扩张较为敏感,可以明确梗阻部位,对淋巴结及肝转移有着与CT相似的敏感性与特异性。其对胰腺癌诊断的敏感性为57%～81%。Tanaka等[11]报道393例患者进行定期B超检查,发现44例胰腺癌,其中41例首次检查发现,3例患者定期检查发现。手术切除率为40１9%,手术的患者中50%为0～Ⅲ期。对于主胰管扩张与囊性变的病例进行定期超声检查可有效地发现早期胰腺癌。但B超较为依赖操作者的主观感受,且容易受肠胀气、腹水及患者体型的影响,难以发现小于2cm的胰腺部占位。运用多普勒超声及血管增强造影剂可大大提高其敏感性和特异性,是较有希望用于提高胰腺癌早期诊断的影像学手段之一。术中超声和血管内超声检查属于有创检查,用于寻找微小病灶和判断血管受累情况。该检查通过肠系膜上静脉的属支插入导管,进入肝内门静脉后逐步退出,观察肝内至胰腺段门静脉,根据门静脉壁观察受累情况,其敏感性、特异性和准确率分别为96１6%、92１3%和94１5%[12]。
CT是胰腺癌疑似病例首选的影像学检查而非ERCP[13]。CT可清楚地显示胰腺及其周围组织的形态结构,明确有无明显的肝脏转移、腹腔种植、淋巴结转移和腹水情况。因ERCP术后操作遗留下的炎症反应及置入支架的伪影会使小的肿瘤在CT上显示不清,故不主张无痛性黄疸的患者于CT前行ERCP。当然,这也有相当的争议,因为术前减黄及病理诊断亦不可或缺[14]。超薄多层螺旋CT (MDCT)被认为是胰腺癌诊断和分期的首选方法,扫描层面可达1１25mm,通过重建技术,能对肿瘤及周围脏器进行三维重建,是目前用于早期诊断的主要影像学检查。研究发现在胰腺动脉期,正常胰腺实质明显强化而肿瘤强化不明显,因此非常利于早期胰腺癌的检出[15]。由于螺旋CT扫描速度快,使全胰腺在强化最显著时完成,因而肿瘤-胰腺对比强烈,小病灶易于检出。Furukawa等[16]对22例小于2cm的早期胰腺癌进行了螺旋CT双期扫描,有21例(95%)肿瘤在动脉期明确显示。Bronstein 等[17]报道对疑似胰腺癌患者应用MDCT进行三相扫描(注射造影剂后20,40,70s扫描),对小于2cm 的胰腺癌的敏感性为77%,特异性是100%。早期胰腺癌除了显示为低密度肿块的直接征象外,其间接征象的显示对诊断也很重要,包括肝内外胆管及胰管扩张,胰腺体尾部萎缩,胰腺形态轮廓改变。因肿瘤浸润性生长而导致胆胰管扩张或可继而形成潴留性囊肿的典型影像对于早期胰腺癌并非常见,受肿瘤大小及所处部位的影响,或因肿瘤突出胰腺轮廓外发展,可无肝内外胆管扩张,或仅显示轻微胰管
扩张。Tsuchiya等[18]分析了36例1cm的早期胰腺癌的CT表现,9例(26%)显示了肿块,20例(57%)在CT上仅表现为胰管扩张。Yamaguchi等[19]报道了2例原位癌,CT无胰管扩张表现,胰尾部却发现囊性病变。据此,囊性病变可能是早期胰腺癌的前期征象。主胰管或分支胰管的扩张在影像学诊断胰腺癌时具有非常重要的意义,可能是早期胰腺癌的唯一CT征象。
常规MRI应用于胰腺检查的初期效果并不理想,随着MR成像速度加快,图像信噪比提高,快速回波、呼吸抑制、抑脂技术等应用,其检出率日益提高。应用脂肪抑制的平扫T
1WI,可使胰腺组织的信
号强度明显提高,与周围组织和低信号的肿瘤对比更佳,有利于检出胰腺肿瘤和显示胰腺的比邻关系[20]。动态增强MRI较平扫更有优势。由于使用对比剂,提高了胰腺-肿瘤的信号强度差异,有利于小胰腺癌的检出,更有利于发现1cm以内的早期胰腺癌[21]。而有学者对比了CT和MRI对早期胰腺
癌的诊断后认为MRI尤其是MRI T
1
抑脂序列为检测早期胰腺癌的首选方法[22]。MRCP可显示胆胰管系统立体结构,明确梗阻部位、程度和范围,可显示91%～100%的胆管梗阻及85%～100%梗阻水平情况其敏感度为86%,特异度为95%,准确度为97%[23],有取代ERCP的趋势。但由于空间分辨率差,胰尾部胰管及分支显示差,对胰尾部癌的早期诊断作用有限,且难于显示胰腺癌的准确分期,使其对可切除性的判定还有不足[24]。
超声内镜(EUS)是在现有的影像学方法中评价局部病变最好的方法。胰腺癌在EUS的图像上表现为低回声结节,轮廓不规则,近端胰管扩张。尤其有助于鉴别胰腺囊性病变,可以排除增生性改变。EUS最小能发现2～3mm大小的病灶,而且能清楚地显示肿瘤和血管之间的比邻关系,其检查结果与手术探察的吻合率为85%～100%。其另一优点为能通过细针穿刺(FNA)获得组织病理学诊断,EUS２
FNA诊断胰腺癌的敏感性为75%～90%,特异性为94%～100%,远高于ERCP[25],胰腺炎并发症少,安全性也较高。因此是胰腺癌早期诊断的重要方法。
ERCP能同时显示主胰管、分支胰管、胆管和壶腹部,能直接观察十二指肠乳头并收集胰液做细胞学检查。其对胰腺癌诊断的敏感性为70%～94%,特异性为50%～94１3%[26]。在主胰管远端放置气囊导管,在摄X线片时通过改变对于患者体位及加压技术可获得更清楚的胰管显影,有助于小的早期胰腺癌的诊断[27]。通过ERCP收集胰液或对胰管进行细胞学检查,其诊断胰腺癌的准确性高,尤其是对于小肿瘤,即使是位于分支胰管的早期胰腺癌也能检查到。细胞学诊断胰腺癌的敏感性为76%,特异性为100%[28]。同时对梗阻性黄疸患者,ERCP 可予以鼻胆管引流或置入支架减黄,其治疗作用亦不可忽视。
经口胰管镜(POPS)在病变早期尚未阻塞胰管时可发现主胰管原位癌,可在直视下收集胰液或刷取可疑部位做细胞学检查,对胰液细胞学检查阳性的可根据POPS定位。其缺点是易漏诊位于分支胰管的原位癌。胰管内超声(PIDUS)是在ERCP过程中置入直径2mm超声探头对胰管进行检查,可显示管内病变和邻近主胰管实质内病变;判断胰腺癌侵犯深度;显示胰腺周围的门脉系统、胆管和下腔静脉。可发现胰管黏膜的微小病变(直径6mm)和微小浸润,对胰腺癌诊断的敏感性为100%,特异性为92%[29]。但因探头无法通过因肿瘤压迫而狭窄的胰管及较高的操作要求,限制了其临床上的使用范围。
正电子发射断层扫描(PET,PET２CT)其原理为恶性肿瘤的葡萄糖消耗大于正常组织,故肿瘤细胞内有高于正常组织的18F标记的荧光脱氧葡萄糖(18F２FDG)聚集。胰腺癌PET显示为胰腺肿瘤部位放射性浓聚表现为高代谢灶,其敏感性较高,达85%～95%[30],但其特异性较低,对慢性胰腺炎活动期、浆液性囊腺瘤以及胰头肿块内淋巴结大量聚集,可出现假阴性结果。PET不能提供精确的解剖定位,PET２CT虽能精确定位,但费用昂贵,均限制了其在临床上的使用范围。
3胰腺癌的肿瘤标志物
胰腺癌传统的肿瘤标志物通常指由肿瘤组织自身合成、分泌的某些抗原、激素和酶类。随着分子生物学技术的广泛运用,细胞癌变、增殖和转移过程中出现的相关癌基因、抑癌基因及受体的蛋白质改变均包括入内。除了传统的血清学检查,蛋白组学及基因检测等前沿技术的运用,给筛选特异的胰腺癌肿瘤标志物提供了更广阔的空间。
3１1 血清学标志物血清CA19２9是目前唯一使用的较广泛的胰腺癌标志物,如果正常高值采用37u/ml,敏感性为79１4%～89１2%,特异性为72１5%～90%;如果正常高值采用1000u/ml,特异性可达100%,但是敏感性降到24１3%～41%[31],假阳性多见于梗阻性黄疸、肝硬化及其他恶性肿瘤。其对于评估胰腺癌的化疗效果、检测复发和判断预后有重要的意义,但作为胰腺癌的早期诊断及胰腺癌的筛选指标尚有许多不足。
透明质酸(hyaluronan,HA)是细胞外基质(ECM)的主要成分之一。HA通过与细胞表面受体CD44结合,在细胞与ECM及细胞与细胞间的黏附上起重要作用,并与肿瘤细胞的信号传导和运动能力有关,参与肿瘤细胞的增殖、分化、浸润和转移。近年来文献报道血清透明质酸在多种恶性肿瘤患者中有明显升高。黄文等测定胰腺癌患者围术期的血清透明质酸发现,肿瘤患者较正常健康对照组有明显升高,行根治性手术后其值有显著性降低,且与淋巴结转移和肿瘤临床分期有明显的相关性。提示血清透明质酸可能作为新的胰腺癌肿瘤指标,具有较广阔的运用前景。
血清巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1):在大多数胰腺癌患者中,血清MIC-1水平升高[32]。与CA199相比,MIC-1在高危人群中更有助于发现早期胰腺癌[33]。
肝癌-肠胰腺、胰腺炎相关蛋白(HIP/PAP-1):2002年Rosty报道患者血清中和胰液中的HIP/ PAP-1浓度对胰腺癌的早期诊断有重要价值,诊断早期胰腺癌的敏感性和特异性分别为75%和87%,在胰腺癌的早期诊断中可能具有重要运用前景。
恶性肿瘤特异性生长因子(TSGF):2004年Jiang报道TSGF对胰腺癌的敏感性和特异性分别达到91１6%和93１5%,明显高于CA19-9,CA242和CEA等标志物。
3１2 蛋白质组学蛋白质组学技术改变了传统的分割或研究单个蛋白质的模式,建立全面、立体、快速的分析方法,以透视合体基因在特定细胞和组织
中的表达。胰液含有从胰腺癌细胞释放出来的高浓度蛋白合DNA,是较为理想的蛋白质组学的载体。Gronborg等[34]测定了胰腺癌患者的胰液蛋白质组学,发现了170种蛋白,包括已知的胰腺肿瘤标志物(如CEA,MUC1)和胰腺癌中过表达的蛋白(如: HIP/PAP),在胰液中还新发现了一些蛋白(如:肿瘤排斥抗原,pg96和arurocidin)。较为明确的与胰腺癌相关的蛋白质如下。
3１2１1 胰蛋白酶原活性肽(TAP)正常胰腺组织含有丰富的胰蛋白酶原,作为胰腺外分泌蛋白原料储存在胰腺腺泡内,癌旁组织和癌组织多为导管上皮细胞癌变,其中正常胰腺腺泡细胞很少,只有代谢旺盛的癌细胞和大量的纤维组织,所以癌及癌旁组织胰蛋白酶原表达明显降低。Brockman等[35]报道TAP在胆胰良恶性肿瘤疾病中的鉴别作用。胆胰恶性肿瘤形成中大量破坏胰蛋白酶原,使其分解产物TAP大量流入血和胆汁,使胆汁中的浓度增高。TAP与胰腺癌的关系日益受到重视,称为胰腺癌相关的蛋白酶原,并已作为胆胰系统良恶性肿瘤的鉴别指标。
谷胱甘肽转移酶:该酶存在于多种组织细胞中,当细胞受损时释放入血,肝细胞肝癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、前列腺癌等组织中表达上调,慢性胰腺炎和胰腺癌组织中过表达[36],但其特异性较差,临床应用及意义有待进一步考察。
3１2１2 WD-40 该蛋白家族包含许多蛋白质,主要参与细胞内信息调控,在胰腺癌组织中表达上调,正常组织和癌旁组织未见表达,说明此蛋白可能参与晚期肿瘤生长调控。
LTM蛋白:在胰腺癌旁组织中发现高浓度的LTM蛋白表达,表明其可能参与肿瘤的早期生长与形成过程。其翻译启动因子ELF-2大量表达于癌旁组织,但在癌组织中却很低,提示可能在肿瘤早期生长过程中起到一定作用,对肿瘤的早期诊断有一定的意义。
3１3 基因标志物
3１3１1 K２ras 该基因的突变与胰腺癌最为密切,其突变率为75%～100%,且几乎全表现为K２ras12密码子的点突变。该突变主要发生在胰腺癌的早期阶段,因此是早期诊断的重要证据。该突变可通过血液、胰液、胆汁和粪便中检测到。最为常用的是通过胰液检查。多数学者均认同在胰腺癌中K２ras的突变出现可远远早于细胞组织学的改变[37～39],这对早期诊断而言意义尤甚。但是这种突变存在于胰液的非典型增生细胞,且在癌旁组织中也有发现,因而其特异性不令人满意。有学者对胰液中K２ras突变行半定量分析,以用于鉴别胰腺癌和其他疾病,为胰腺癌的早期诊断提供了更有效的方法[40]。
3１3１2 端粒酶该酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶。人类绝大多数正常体细胞,非永生化细胞和良性肿瘤,端粒酶均处于失活或抑制状态,而大多数恶性肿瘤细胞端粒酶活性重新激活。端粒酶活性阳性率在95%的胰腺癌组织中发现,而且在胰腺癌的极早期就可发现[41]。通过EUS２FNA 活检组织或胰液中细胞端粒酶活性诊断胰腺癌的敏感性高达84%～95%,特异性达100%,有助于胰腺良恶性疾病的诊断[42]。
3１2１3 Smad4(DPG4)基因该基因改变是胰腺的研究热点,Hahn等首先提出Smad4是一种新抑癌基因,其他研究表明,大约52%的患者表现为不能表达该基因。说明该基因失活在胰腺癌发病机制中占有值得重视的地位。
DNA异常甲基化:有学者运用实时荧光PCR检测胰液细胞基因组DNA异常甲基化诊断胰腺癌,敏感性为82%,特异性为100%,提示DNA异常甲基化是胰腺癌早期诊断的重要标志物[43]。
3１3１4 诊断性基因芯片基因芯片技术是基因突变分析、基因测序和表达研究的高效手段。该技术在胰腺癌早期诊断方面将发挥巨大作用。基因芯片技术可进行多基因联合检测,通过比较良恶性组织基因表达的差异寻找有诊断价值的特异基因。联合组织芯片技术,可鉴定出疾病特异相关蛋白,从而筛选出对胰腺癌既高敏感度又高特异度的肿瘤标记物。
治愈胰腺癌最好的时机就是其处于早期时进行治疗,业已成为共识。将这一共识化为可能的方法就及早的进行早期诊断。及早监测高危人群,合理利用影像学检手段,结合细胞学和分子生物学检查,运用蛋白质组学和基因芯片技术努力挖掘早期胰腺癌诊断标志物,将使早期诊断变成可能。
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(编辑:江
枫)
胰腺癌治疗的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/b28779246.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/b28779246.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
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胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变,尤其对于恶性程度较高的胰腺癌,由于缺乏有效的治疗手段,手术后远期疗效不令人满意,转移早,预后差,死亡率高,因此被称为“癌中之王”。数十年来,随着医疗水平的发展,胰腺癌的诊治也取得了一定进展,尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加,这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病,不要再恐惧胰腺癌,而应从科学的角度去认识它,重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛,可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现,若是40岁以上中年人新近出现上述症状,除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外,应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展,胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛,与进食无关,其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛,腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状,由于肿瘤与胆总管末端位置较近,容易压迫或侵犯胆管,造成梗阻性黄疸,病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染,常伴皮肤瘙痒,小便颜色变深,大便则颜色变浅,晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸）,但决非胰头癌的早期临床表现,而是肿瘤已处于进展期的一个信号,有此症状的病人,仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块,一般为肿瘤晚期的表现,或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外,少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病,或者长期患糖尿病的病人近来病情加重,即原本能控制病情的治疗措施变为无效,需注意有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌；还应指出的是,部分胰腺癌患者可能表现为反复发作的急性或慢性胰腺炎,这种反复发作的胰腺炎也是胰腺癌的高危因素,应警惕胰腺癌的可能性。 如何预防胰腺癌： 目前,临床上还没有针对胰腺癌的特异性的预防措施,只能针对可能的病因和危险因素进行预防,同时注意提高机体健康素质。 胰腺癌的发生与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到戒酒、戒烟,提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食,即多吃新鲜水果和蔬菜,等等。 除了上述针对病因的一级预防措施,胰腺癌的早期发现、早期诊断和治疗,即二级预防更具现实意义。基于胰腺癌的发病特点, 40岁以上人群,出现无诱因上腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎、突发糖尿病或原有糖尿病突然加重,应视为胰腺癌的高危人群,应警惕胰腺癌的可能性,需及时就医,并定期体检。 如何发现胰腺癌： 胰腺癌缺乏特异性的症状及体征,常规实验室检查也无特殊诊断价值。血液中肿瘤标记物的检测对恶性肿瘤的诊断有一定的辅助作用,其中与胰腺癌相关的主要有CEA、CA19-9和CA242,三者联合应用有助于胰腺癌的诊断,且可作为普查手段,或对高危人群定期进行筛查。这些肿瘤标记物对胰腺癌虽然有一定的阳性率,但不能作为诊断的依据,仅能供临床医生参考。
MUC4与胰腺癌关系的研究进展
MUC4与胰腺癌关系的研究进展 发表时间：2016-08-12T11:51:11.243Z 来源：《心理医生》2016年9期作者：李勇 [导读] 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。 李勇 （川北医学院附属医院放射科四川南充 637000） 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）09-0002-03 膜蛋白MUC4(人类)是由上皮细胞分泌的一类高分子量糖蛋白，最初是在大鼠的乳腺癌中发现。它覆盖于粘膜上皮的表面，广泛表达于呼吸、消化、生殖、泌尿等系统起保护和润滑作用，也参与上皮细胞的分化与更新，以及细胞间信号转导，调节肿瘤的侵袭转移及细胞黏附[1-2]。尤其是Muc4/MUC4可作为受体酪氨酸激酶ErbB2的配体/调制器，来调控自身和ErbB3的磷酸化。Muc4/MUC4表达式是由多个调控机制，包括转录、翻译后修饰。MUC4在肿瘤中的作用，这表明它可能是有价值的肿瘤标记或治疗的目标。本文将从MUC4结构以及肿瘤表达、及发生、发展机制做以下综述。 很多文献上面已经报道过MUC4能做为一种很好的肿瘤标志物，不仅能够区分正常组织和肿瘤组织，以及能够区分不同阶段和不同类型的肿瘤，在这些方面MUC4也表现出它的临床应用潜能。根据文献报道MUC4的过表达发生在很多肿瘤中，比如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和卵巢癌。MUC4的异常表达也常常存在于部分炎性疾病，比如克罗恩病，肺囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病（COPD）[3]。 1.MUC4结构以及肿瘤表达 1.1 MUC4癌基因与胰腺癌 MUC4在正常胰腺组织及慢性胰腺炎中无表达，而在胰腺癌中特异性的高表达。胰腺上皮内瘤样病变（PanINs）中也发现MUC4的高表达[4]。Andrianifahanana M、Murielle Mimeault及李晓辉等的文献报道[5]采用RT-PCR和Northern杂交的方法，检测胰腺癌组织中的MUC4mRNA的表达与慢性胰腺炎和正常胰腺组织相比较差异显著，具有统计学意义；且在研究中发现伴随着胰腺癌组织分化程度的降低，而MUC4的表达逐步的增高，且差异亦有统计学意义。进一步研究发现沉默MUC4基因的表达可以明显抑制胰腺癌细胞的生长及转移，显然，MUC4在胰腺癌的发生发展中有着重要的作用，而且在正常组织中不表达，MUC4可望成为胰腺癌潜在特异性肿瘤分子标记物。Singh AP等在利用反义MUC4的mRNA后，MUC4蛋白的相对表达下降，克隆增殖的能力减弱，小鼠接种肿瘤细胞后肿瘤生长比较缓慢，肿瘤的转移能力下降明显[6]。研究显示胰腺癌病人外周血中的MUC4 mRNA表达水平和阳性表达率显著高于正常人组,且与胰腺癌患者淋巴结有无转移，临床TNM分期以及组织侵犯情况成正相关。 1.2 MUC4与其它肿瘤 Komatsu M[7]等报道在对14例乳腺癌组织的检测中发现，有10例MUC4蛋白表达强阳性。有研究指出在乳腺癌患者的外周血单个核细胞中能够检测到MUC4 mRNA的高表达，但是在乳腺炎症和正常人外周血单个核细胞中却没有检测到MUC4 mRNA的表达[8]。Moniaux N 等在试验中发现，MUC4在乳腺癌组织中高表达，其表达水平比哺乳期乳腺组织高100倍，比静止期的乳腺组织高10000倍之多[9]。陈健等人通过FISH方法MUC4基因研究发现食管癌组织中均可出现高频率的扩增，而癌旁组织出现低频率扩增，且见MUC4基因的扩增与食管癌患者的年龄、性别以及各项的生物学行为均未见明显的相关性，这些均表明MUC4在食管癌的发生、发展中起着重要的作用[10]。Tsutsumida[11]等利用免疫组化方法分析185例小细胞型肺癌患者，发现MUC4的高表达，单变量分析后提示其高表达可能与血管的侵入有相关性，且见MUC4常常位于肺间质的侵入区域，MUC4的高表达患者的生存时间明显较低表达患者短，从而提示MUC4的高表达是一种新的预后不良的重要临床指标。MUC4的表达与宫颈癌有相关性，经免疫组化分析发现MUC4蛋白于正常宫颈口的鳞状上皮呈阴性或局限性阳性，鳞状上皮化生的组织10%～15%细胞呈假阳性，中重度不典型增生宫颈上皮组织大部分均呈阳性反应。此外，在肝外胆管细胞癌、唾液腺黏液表皮样癌、甲状腺乳头状癌、卵巢癌、子宫颈腺癌子宫内膜腺癌中均见MUC4基因的表达[12]。 2.MUC4在肿瘤发生、发展中的功能 研究肿瘤最重要的是研究它的基因以及基因在肿瘤发生发展的过程，以用来做为指导临床诊断方面和预后情况的依据。我们不仅要做到用基因来兼备肿瘤和正常组织，还要关注于肿瘤的分化程度，比如说高中低度的恶性肿瘤和肿瘤是否具有侵袭性，对于我们从临床角度的早期诊断和有效的治疗肿瘤，具有重大的临床价值。 MUC4能够通过多种机制抑制癌细胞的凋亡，促使肿瘤的发生、发展，比如PI3激酶Akt途径的活化；凋亡机制包括ErbB2的非依赖途径和依赖途径两种类型。不同的细胞种系中MUC4抑制细胞凋亡机制也不同，但是共同点在于促使凋亡蛋白酶的失活和介导元件的磷酸化，以及Bcl-xl抗凋亡蛋白的上调表达[13]。 MUC4有调节细胞间的粘附作用，原因在于它能够阻断来自外界的物质黏附在细胞的表明，这种作用干扰免疫细胞对肿瘤细胞的监视，也能保护正常的上皮细胞不受外来微生物的入侵。MUC4能够解离肿瘤细胞间的黏附作用，使肿瘤细胞从原发病灶中解离，这样便造成了肿瘤细胞的侵袭和转移功能，而通过调节激活细胞外信号激酶（ErK）途径能促进肿瘤细胞的增殖作用[14]。EGF样结构域与MUC4参与细胞信号的转导密切相关，研究指出MUC4与ErbB2的结合是通过EGF样结构域以调配子和配基的形式产生的，从而介导ErbB2位于第1248位的酪氨酸产生磷酸化，促使细胞生长信号向下游传输，而刺激细胞的增殖[15]，且两者合成不久变互相结合形成MUC4-ErbB2复合体。MUC4通过ErbB2活化MAP激酶p38，阻断ErbB2和ErbB3的交联，使其能维持细胞活化于极化的上皮细胞[16]。MUC4能稳定ErbB2-ErbB3复合体，并能促进ErbB2的磷酸化，调整ErbB2-ErbB3复合体的周转和位置，从而能够调节受体磷酸化介导的神经营养素效应[17]。ErbB3受体磷酸化以后，其通过PI3激酶AKt途径能够增强信号传导，抑制细胞凋亡和促进细胞增殖[18]。 多条信号通路均可调节MUC4基因的转录，关系比较复杂。大量研究显示MUC4基因的启动子具有4个转录启动位点，它们1个分布在近端，3个分布在远端区域，近端区域有多个例如糖皮质激素受体、AP、PEA及Sp1的转录启动子的结合位点，但远端区域相同位点很多[19]。MUC4对某些肿瘤的调控，表观遗传性也参与其中，它的调节主要依赖于对位于5′末端2个CPG岛的调节，其中对胰腺癌的表观调节有5个甲基化位点参与，通过甲基化参与表观调节的还包括肺癌，乳腺癌及结肠癌等。 3.结论 MUC4作为上皮粘蛋白家族成员之一，通过多种机制参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程，并能作为多个肿瘤发生、发展的标志
胰腺癌科普知识
胰腺癌科普知识 当前人们谈“癌”色变，尤其对于恶性程度较高的胰腺癌，由于缺乏有效的治疗手段，手术后远期疗效不令人满意，转移早，预后差，死亡率高，因此被称为“癌中之王”。数十年来，随着医疗水平的发展，胰腺癌的诊治也取得了一定进展，尤其对早期胰腺癌的检出率大大增加，这部分患者的预后明显改善。因此我们需要重新认识这一疾病，不要再恐惧胰腺癌，而应从科学的角度去认识它，重视它。 胰腺癌的临床表现： 早期胰腺癌缺乏特异的症状及体征。其临床表现取决于肿瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官受侵犯的情况。最常见的早期表现是上腹部饱胀不适和上腹疼痛，可伴有食欲不振、消瘦乏力等表现，若是40岁以上中年人新近出现上述症状，除考虑肝胆、胃肠道等常见疾病外，应警惕胰腺癌的可能性。 随着疾病的进展，胰腺癌患者多表现为持续性且逐渐加重的上腹部疼痛，与进食无关，其程度可能为饱胀不适、钝痛乃至难以忍受的剧痛，腰背部疼痛则通常预示着肿瘤较晚期和预后差。 黄疸是胰头癌的重要症状，由于肿瘤与胆总管末端位置较近，容易压迫或侵犯胆管，造成梗阻性黄疸，病人出现进行性加重的皮肤、巩膜黄染，常伴皮肤瘙痒，小便颜色变深，大便则颜色变浅，晚期可呈现陶土色大便。尽管黄疸经常先于腹痛症状之前出现（即无痛性黄疸），但决非胰头癌的早期临床表现，而是肿瘤已处于进展期的一个信号，有此症状的病人，仅50%左右有根治切除的机会。 胰腺癌的其它表现：少数病人可能摸到上腹部包块，一般为肿瘤晚期的表现，或者为胰头癌压迫胆管后胆汁瘀积造成的肿大胆囊或肝脏；另外，少数胰腺癌患者起病的最初表现为新出现的糖尿病，或者长期患糖尿病的病人近来病情加重，
胰腺癌的超声表现及诊断
胰腺癌的超声表现及诊断 发表时间：2013-01-30T14:35:27.483Z 来源：《中外健康文摘》2012年第43期供稿作者：邢纯[导读] 提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。 邢纯 (哈尔滨市香坊区朝阳乡卫生院 150000) 【中图分类号】R445 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）43-0120-01 【摘要】目的讨论胰腺癌超声诊断。方法对患者进行超声检查并诊断。结论胰腺内肿物，边界不清，后方回声衰减，内部血供贫乏，胰头癌常伴胰管、胆管扩张。提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。【关键词】胰腺癌超声诊断 胰腺癌是常见的消化器肿瘤，高发年龄为45～65岁，病因尚不明确。病理分为胰管上皮细胞发生的胰管癌、腺泡细胞发生的腺泡细胞癌和胰岛细胞发生的胰岛细胞癌以及其他器官癌而来的转移癌。胰腺导管上皮癌最多见，胰岛细胞癌通常放在胰腺内分泌肿瘤内讨论。按肿瘤生长部位可分为胰头癌、胰体癌、胰尾癌和全胰癌，其中胰头癌占57％～62％、胰体尾癌占25％～33％，全胰癌占0～8％。胰头癌容易侵犯胆总管和肝门静脉，胰体癌容易侵犯脾静脉、脾动脉、肠系膜上动脉和腹膜后神经丛，胰尾癌易侵犯脾门和脾血管。转移途径以淋巴转移最常见。血行转移主要经肝门静脉转移，肝转移发生率最高，并可形成肝门静脉内癌栓。回顾性分析2008年12月～2012年6月我院收治的12例胰腺癌患者的临床资料，观察其超声声像图特征及鉴别诊断作如下分析。 1 临床资料 一般资料本组患者12例，其中男性8例，女性4例，年龄36～72岁，患者上腹部不适、疼痛、消瘦、食欲减退。 2 超声表现 2.1灰阶超声 2.1.1胰腺内肿物：是胰腺癌的直接征象，<2cm的肿瘤多为均匀低回声，无包膜，与周围组织无明显界线，后方回声衰减不明显。肿瘤增大后形态不规则，内部回声不均或呈高回声，部分可有钙化、液化、浸润状生长境界不清，后方回声衰减。 2.1.2胰腺大小、形态：肿瘤较大时胰腺多局限性肿大，轮廓不清，与周围器官境界消失，全胰癌者胰腺弥漫性增大。<2cm的肿瘤胰腺增大不明显。 2.1.3胰管扩张：胰管受肿瘤压迫和侵犯呈不同程度的均匀扩张，内壁平滑。有的胰头癌如主、副胰管相通且副胰管通畅，胰管可不扩张。 2.1.4胆管扩张：癌和转移的淋巴结浸润或压迫胆总管引起胆道梗阻扩张。可见扩张的胆总管中断于胰腺肿物内。 2.1.5胰周血管、器官的压迫和侵犯：肿瘤附近的血管被推移、挤压、变形，或管腔内实性回声，或被肿瘤包绕。常被侵犯的器官有十二指肠、胃、脾、胆囊等，器官表面的正常浆膜界面消失。 2.1.6淋巴结转移：胰周淋巴结肿大，内部低回声。 检查注意事项：①<2cm的肿瘤普通超声显示困难，胰腺大小无明显变化，胰管可无明显扩张，必要时行超声内镜检查；②脾动脉走行与胰管非常接近，易误认为扩张的胰管，应沿扩张胰管向头侧追踪管道走行以减少误诊，对于确认的扩张胰管，可追踪胰管的梗阻部位； ③横切扫查时胰周围肿瘤易误为胰内肿物，必须结合多个切面鉴别；④副胰管与主胰管相通，或肿瘤位于胰腺钩突部时胰管内径可正常； ⑤全胰癌可仅表现为胰腺内回声不均，边界不整，无明显局灶性肿块。 2.2彩色多普勒超声直径4cm以内的胰腺癌内部很少能测到血流信号，肿瘤增大时部分可于周边检出低速血流，但远比肝癌、壶腹癌、肾癌和胰腺其他类型的癌血流稀少。因此检查的重点是肿瘤对周围大血管有无压迫和侵犯。从不同的切面显示肿瘤周围动脉和静脉管腔及管壁的改变，判定血管的受侵情况。 2.3超声内镜在所有影像检查中超声内镜是目前胰腺癌最敏感的诊断手段。主要优点是没有盲区，能均匀显示整个胰腺、胰腺被膜、胰管壁。超声内镜下1cm以上的肿瘤可以清晰显示，2 cm以内的肿瘤检出率达80％～95％，血管浸润的诊断准确率85％～92％，对于早期诊断和判定进展程度起着非常重要的作用。超声内镜为侵人性检查方法，一般不列为常规，适应证：①不明原因的胆管和胰管扩张；②临床和实验室资料高度怀疑胰腺肿瘤，但普通超声、CT、MRl等未能发现病灶；③各影像学检查结果不一致；④诊断已明确，为决定手术方式需要了解肿瘤对血管的侵犯。 胰腺癌超声内镜声像表现：①肿块边界模糊，周边部分呈低回声，散在钙化灶和液化区。②肿瘤旁胰管受压或管壁回声中断，或胰管内实性回声，肿瘤远端的胰管扩张，近端胰管扩张不明显，无胰管穿通征。③肿瘤突破胰腺生长时，胰腺外膜模糊，回声减低。浸润邻近器官时，相邻器官浆膜层断裂。④血管受浸润时管壁回声层中断。胆管受浸润时扩张的胆管中断在胰腺的低回声肿物内并见胆管壁回声减低或消失。⑤胰腺周围淋巴结肿大。 2.4胰管内超声检查使用管内超声探头，频率20～30 MHz，内径2.0～2.4mm，聚焦半径范围0.3～1.0cm，通过十二指肠乳头或术中插入。是观察胰管早期病变的敏感检查方法。正常胰管为高、低、高三层结构，胰管癌时管壁层次消失。 3 诊断与鉴别诊断 胰腺内肿物，边界不清，后方回声衰减，内部血供贫乏，胰头癌常伴胰管、胆管扩张。注意须与下列疾病鉴别。 3.1局限性胰腺炎①与正常组织分界不如胰腺癌清楚，内部回声均匀；②胰管扩张程度轻，内径粗细不均；③有胰管穿通征；④有慢性胰腺炎超声表现；⑤内有正常血管走行。 3.2胰腺囊腺瘤、囊腺癌①多生长在胰体或胰尾部；②肿瘤多为非实性的多房性囊性肿物，囊壁厚、内壁不光滑；③部分肿瘤以实性回声为主，但透声性好，后方回声无衰减；④胰管扩张少见；⑤肿瘤内血流较胰腺癌丰富；⑥转移较胰腺癌晚。 3.3胰岛素瘤边界平滑清晰，回声较胰腺癌高，内部血流丰富。 3.4壶腹周围癌①病灶较小时即出现胆管扩张；②肿瘤发生在管腔内；③肿瘤血供较丰富；④胰腺肿大不明显。 3.5腹膜后肿瘤常位于脾静脉后方，呈分叶状结构，与胰腺有一定的边界，胆管扩张较少见。 3.6慢性胰腺炎与全胰癌前者形态基本正常，内部回声不均，不侵犯血管。 总之，提高胰腺肿块的图像质量，提高病变的清晰度，从而提高诊断的准确率。
生存素在胰腺癌中的研究进展
生存素在胰腺癌中的研究进展 随着胰腺癌发病率的逐年升高，胰腺癌的细胞凋亡方面的研究也逐年增多，生存素（survivin）是一种新发现的凋亡抑制剂，具有抑制细胞凋亡和调控细胞周期的生物学功能。研究表明，survivin在胰腺癌以及许多恶性肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发生、转移及预后有很高的相关性，并可能参与肿瘤细胞耐药性的产生。因此survivin为胰腺癌的早期诊断、靶向治疗的应用提供了新的前景。 标签：生存素；细胞凋亡；胰腺癌 目前研究胰腺癌与细胞凋亡关系的研究很多，生存素（survivin）是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的新成员而获得越来越多的关注。其定位于人染色体17q25上，含有4种mRNA剪接变异，编码产生分子量约16.5KD的由142个氨基酸组成的胞浆蛋白[1]。其表达于很多人类肿瘤，已知其表达与临床预后不良相关联，但在胰腺癌方面尚缺乏广泛研究，本文就生存素的生物学功能及其在胰腺癌方面的研究进展作一综述。 1 生存素的生物学功能 1.1 干扰细胞周期 生存素基因特异表达于细胞周期G2/M期，能与纺锤体上的微管蛋白结合，调节有丝分裂。生存素过度表达可使其跳过G2/M期检查点，加快向S期转换而促进转化细胞异常增殖，并逃避细胞凋亡，进而促进癌细胞增殖和分裂[2]。 1.2 抑制细胞凋亡 生存素通过与天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）作用实现对细胞凋亡的抑制，主要抑制caspase-3，caspase-7的活性或者干扰caspase-9的活性，维持纺锤体完整，进而使细胞有丝分裂得以顺利进行。生存素与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4）互相作用，使p21从CDK4中释出与caspase-3结合，抑制其活性，从而来抑制介导凋亡的膜受体及死亡受体通路。 1.3 参与血管生成 正常血管内皮细胞中生存素表达量少，但新生肉芽组织的内皮细胞表达量增高，在血管生成过程中，VEGF、Ang-1等通过上调生存素表达来发挥抑制内皮细胞凋亡的作用。 2 生存素与肿瘤 目前已发现生存素在60多种肿瘤细胞中高度表达，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和造血系统恶性肿瘤等。膀胱癌预后不良的患者，其生存素呈过表达
胰腺癌诊断
胰腺癌实验室检查， ①CA19-9检测：血清正常含量<27U/ml,它是迄今为止报道的胰腺癌特异性 最高的标志物，对于手术与否，肿瘤有无复发有指导作用。 ②CA242检测：血清正常含量<30U/ml，是诊断胰腺癌特异肿瘤标志物，具有一定的早期诊断价值。特别是在与良性阻塞性黄疸鉴别方面优于CA19-9，而敏感性与CA19-9并无显著性差别。 ③胰腺癌胚抗原和胰腺癌相关抗原（ＰＣＡＡ）：对胰腺癌的诊断敏感性为67%,可作为特异的标志物。可作为进一步研究胰腺癌的病因、组织病理分级和早期癌转移的标志。 ⑤粪便癌基因K-ras和抑癌基因p53的DNA突变检测：有可能早期发现胰腺癌。胰腺癌的多种癌基因或抑癌基因及蛋白的异常现象非常突出。在K一ras、p53、pl6中有两种以上基因异常的占18%?47%，而慢性胰腺炎没有这种现象。 ⑥乳铁蛋白：用内窥镜取得的纯胰液中的乳铁蛋白作放射免疫测定，以125Ｉ标记乳铁蛋白。正常胰腺者其平均值为８３μgL，胰腺癌和慢性胰腺炎者分别为１０５μg/Ｌ和２２４０μg/L，这是一种值得继续摸索的方法。 ⑦胰瘤胎抗原（ＰＯＡ）：用定量的火箭免疫电泳方法测定病人血清中ＰO Ａ浓度，正常值为０～４单位％，４０～６０％胰腺癌的ＰＯＡ值可超过１４单位％。与ＣＥＡ一样，它的临床应用价值也缺乏特异性。 ⑧核糖核酸酶（ＲＮａse）：按其组织来源可分为胰腺型和肝脾型，分别简称为ＲＮａseＣ和ＲＮａseＵ，其底物各有专一性。实验证明，ＲＮａseＣ在胰腺和血中的含量比其他组织器官高１００倍以上，而血清中的ＲＮａseＣ主要来自胰腺组织。正常人的临界值为２５０μ/ml，在胰腺癌的诊断中，核糖核酸酶测定法以其９０％的敏感性和９０％的特异性已激起临床工作者⑨血清免疫反应性弹性硬蛋白酶在胰腺癌肿阻塞近端胰管时可见升高，肿瘤切除后降至正常范 围，故对监视复发有用。
如何一眼识破胰腺癌 出现这10种症状一定要警惕
胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的，多发生于胰头部。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。糖尿病患者长期大量吸烟，高脂肪高动物蛋白饮食者，发病率相对增高，本病多发于中老年人，男性患者远较绝经前的妇女多，绝经后妇女发病率与男性相仿。发病原因尚不清楚，发现些环境因素与胰腺癌的发生有关。已定的首要危险因素为吸烟，糖尿病胆石病饮酒(包括啤酒)以及慢性胰腺炎等进食高脂肪高蛋白饮食和精制的面粉食品,胃切除术也是发生胰腺癌的危险因素，其死亡率极高。 胰腺虽小，但作用非凡，它的生理作用和病理变化与人的生命息息相关。作为上海男性十大高发癌症之一，胰腺癌让人闻之“色变”，被国际外科界列为“21世纪的顽固堡垒”。 化不良等。专家说，人的胰腺只有两三厘米宽，却和肝、胆、胃、肠等器官紧密相邻。所以，胰腺癌的早期症状非常容易误诊为胃肠道疾病。 1.年龄大于40岁，有上腹部非特异性不适。 2.突发糖尿病者，特别是不典型糖尿病。 3.慢性胰腺炎患者。在小部分病人中是一个重要的癌前病变，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。 4.有胰腺癌家族史者。 5.患有家族性腺瘤息肉病者。 6.长期吸烟、大量饮酒以及长期接触有害化学物质等。 7.没有什么原因，也没有疲劳，也没有受伤，出现腰背部的疼痛。 8.良性病变行远端胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群。9.无法解释的迅速体重下降。 如何一眼识破胰腺癌出现这10种症状一定要警惕 胰腺癌是恶性程度很高的消化道肿瘤，占常见恶性肿瘤的1%—2%左右，发病年令以40—70岁多见，60岁左右为高峰。男性较多，男女之比为1.7—2∶1。近年有明显上升的趋势。此病不易诊断，特别是在疾病早期。大多数胰腺癌发生于胰头部，约占70%左右，通常引起胆管阻塞，导致临床上明显的黄疸。发生于胰体或胰尾的肿瘤在其发展过程中较隐匿，发现时通常已是晚期，因此，早期发现和诊治对胰腺癌的预后至关重要。 有研究者认为40岁或40岁以上的有下列任何临床表现的病人应该怀疑有胰腺癌：
胰腺癌早期诊断的研究进展.
?综述? 胰腺癌早期诊断的研究进展 吕文杰(综述),邓侠兴,彭承宏(审校) [摘要]胰腺癌因临床表现隐匿及早期诊断困难而致预后极差。在胰腺癌早期进行确诊能明显地改善胰腺癌预后,故如何对其进行有效的早期诊断已成为近年来国内外研究的热点。本文就胰腺癌危险因素及高危人群的监测、影像学检查、血清学检查、蛋白质组学、基因标志物等方面的研究进展做一综述。 [关键词]胰腺癌;早期诊断;研究进展 [中图分类号]R735１9 [文献标识码] A [文章编号]1681-102X(2008)04-0275-06 胰腺癌是一种临床表现隐匿、早期诊断困难、发展迅速和预后极差的消化系统恶性肿瘤。大多数胰腺癌诊断明确时已属中晚期。根据1995年美国国家癌症数据报告,对登记的17490例胰腺癌患者的观察,52%诊断时为Ⅳ期,手术切除率仅占14%[1]。由于胰腺癌对放化疗敏感度不高,早期根治性手术切除仍是最有效的治疗手段。有研究显示当胰腺癌直径<1cm时,病变局限于导管内皮,根治术后5年生存率可达100%;而直径>1cm时,多有局部淋巴结、血管、淋巴管、神经、胰腺包膜的侵犯,术后5年生存率降为17%～41%,且术后85%的患者会出现局部复发和肝脏转移,平均生存期仅15～19个月[2]。由此可见,早期诊断是改善预后的关键。然而,目前尚无单一特异的早期诊断方法。本文就近几年来胰腺癌早期诊断的研究进展作一综述。 1胰腺癌的危险因素和高危人群 胰腺癌目前无明确的病因,也无较特异的及经济的早期检测方法,故预防胰腺癌的危险因素及监测高危人群就显得尤为重要。 吸烟和年龄是较为公认的胰腺癌危险因素。胰腺癌与吸烟相关。吸烟者发生胰腺癌的风险是不吸烟者的两倍。在吸烟者的尸检标本中可以见到胰管细胞增生性改变和核型异常,随着吸烟量的增加,这些改变的范围扩大[3]。吸烟产生的烟草相关致癌物通过血液、十二指肠液和胆汁到达胰腺。多数胰腺癌见于胰头,是因为它与十二指肠液和胆汁中的烟草致癌物接触[4]。停止吸烟并不能降低胰腺癌的风险,危险性持续10年以上。约10%的胰腺癌患者在50岁以前发病[4],随着年龄的增加,胰腺癌 作者单位:200025上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院器官移植中心的发生率迅速增加,80%以上的患者在60～80岁发病。平均发病年龄为65岁。 慢性胰腺炎的患者,患胰腺癌的危险增加15倍[5]。Lowenfels等[6]发现慢性胰腺炎患者发展成胰腺癌至少需要20年。由胰腺炎发展成胰腺癌的患者的病情较重,表现为胰腺炎的并发症多,钙化增加[7]。由7号染色体上的基因突变,患者可导致遗传性胰腺炎,其患胰腺癌的危险增加50倍,终身累积风险高达30%～40%[5]。Lowenfels等报道吸烟可以使遗传性胰腺炎患者发生胰腺癌的风险增加154倍,此外,吸烟者胰腺癌发生的平均年龄比非吸烟者早20年[8]。 糖尿病与胰腺癌相关[4],但其到底是胰腺癌的危险因素还是其结果,目前仍有争论[3,9]。糖尿病可能是胰腺癌的一个早期症状,胰腺癌患者可于诊断前一年内出现糖尿病。在剔除糖尿病病史1年患者后,发现糖尿病患者患胰腺癌的危险是非糖尿病患者的2倍,表明糖尿病是胰腺癌的一个危险因子[10]。对于没有糖尿病家族史、没有肥胖的健康中老年患者,突然患了糖尿病,应警惕胰腺癌发生的可能。 尽管职业暴露于致癌物长期被认为是胰腺癌的病因,但尚无足够的证据证明某一特定的暴露因子能提高胰腺癌风险。由于早期胰腺癌患者无特异性的临床表现,所以凡40岁以上有较长吸烟史及高脂饮食习惯出现了上腹不适,腹痛卧重坐轻,消瘦,消化不良,突发糖尿病或结石阴性的胰腺炎反复发作都应考虑胰腺癌的可能,应有针对地进行检查。 2胰腺癌的影像学检查 影像学检查是早期诊断胰腺癌最有效的也是最经常使用的诊断方法。合理有效地利用各种影像学检查,能对早期明确胰腺癌诊断起到相当重要的作
胰腺癌新药基因治疗新进展
胰腺癌高度恶性,是威胁人类健康与死亡的主要敌人。在美国已成为第二大消化道肿瘤的死因,在西方国家中列第四位;在上海发病率20年内增加了4倍。尽管胰腺癌诊断和围手术期处理有了提高,可是预后并没有显着改善。国际胰腺癌协会(IARC)2000年的一项报告表明:2000年新发胰腺癌病例217000人,其中当年死亡213000人。总体5年生存率仅为0.4%。当今,我们已进入“分子时代”,人们寄希望于依据胰腺癌的分子和基因异常发展的新治疗方法——基因治疗,能够带给胰腺癌病人 光明的明天。 在对胰腺癌进行基因治疗的过程中,由载体将目的基因高效、特异、安全的转染至靶细胞是基因治疗的关键,目前多采用病毒[5]及脂质体方法。不完全复制及选择性复制腺病毒载体现已应用于胰腺癌的基因治疗。基因治疗的途径也由最初的瘤内注射、局部给药发展到近来经静脉注射[9]、动脉注射和经腹膜注射。现在,已经证明腺病毒载体PRI/ING201和Ci-1042(Onyx-015)用于胰腺癌进行基因治疗有效。 PRI/INGN201是带有巨细胞病毒启动子(Ad5CMV-p53)的第一代不完全复制腺病毒载体,已用于携带人抑癌基因p53治疗胰腺癌,到目前为止已应用于450项基因传递的试验,最初每天给予数量超过2.5×1012病毒颗粒,多经瘤体内注射。但到目前为止,尚无病毒进行水平传递的证据。选择性复制腺病毒载体Ci-1042经动脉给药目前正用于结肠癌肝转移I期、II期临床观察。 解决基因转染低效的方法,目前已开始采用胰腺癌组织特异性启动子,如midkine(MKp)及环氧和酶2(Cox2p)启动子[13]。Ohashietal[14]利用带有胰腺癌细胞内部启动子CEA腺病毒载体,提高靶基因胸腺嘧啶核苷激酶(HSV-TK)基因的精确调控,腺病毒介导HSV-TK基因和CEA启动子转导可特异性的提高产CEA胰腺癌细胞对丙氧鸟苷(GCV)的敏感性,对胰腺癌特别是高产CEA的胰腺癌细胞有特殊的治疗意义。 基因导向的酶解药物前体治疗(GDEPT),是利用正常与恶性细胞转录水平表达非哺乳类“自杀基因”的差异进行基因转染,通过特异性选择到达肿瘤所在位置,将无毒的前药转化为高化学毒性药物,此方法的优点在于高度的特异性治疗,同系统给药相比有着极低的毒副作用。到目前已有水痘-带状疱疹病毒腺嘧啶核苷激酶(VZV-TK)与6-甲氧嘌呤阿糖核苷系统、大肠杆菌gtp基因与6-硫黄嘌呤系统、大肠杆菌Deo基因与6-甲基嘌呤脱氧核苷系统、融合自杀基因、其它自杀基因前药激活治疗。 融合自杀基因治疗是利用基因工程技术将自杀基因和另一种基因连接在一起,以增强自杀基因治疗肿瘤的效果。胞嘧啶脱氨酶-胸腺嘧啶核苷激酶(CD-TK)融合基因应用较多。目前,有一种新颖的酶激活前药治疗正在开展,该治疗使用克隆自绿脓假单胞菌的蛋氨酸酶基因(MET),联合二硫化硒蛋氨酸(SeMET)作为前药,并作用带有CMV-5启动子(rAd-MET)编码蛋氨酸酶基因的腺病毒作为载体。MET基因转染联合二硫化硒蛋氨酸将生理性化合物二硫化硒蛋氨酸转化为高度毒性的甲基二硫化硒而起肿瘤杀伤作用。转染rAd-MET的胰腺癌细胞对二硫化硒蛋氨酸的IC50较未转染rAd-MET、转染腺病毒载体的癌细胞低1000多倍。包括腺癌细胞在内的所有被检测癌细胞都能被rAd-MET联合SeMET所抑制。在仅含有3%rAd-MET转染的癌细胞培养基中加入二硫化
胰腺癌的早期症状小结
胰腺癌的早期症状小结 胰腺癌是恶性程度很高的消化道肿瘤，占常见恶性肿瘤的1%-2%左右，发病年令以40-70岁多见，60岁左右为高峰。男性较多，男女之比为1.7-2∶1。近年有明显上升的趋势。此病不易诊断，特别是在疾病早期。大多数胰腺癌发生于胰头部，约占70%左右，通常引起胆管阻塞，导致临床上明显的黄疸。发生于胰体或胰尾的肿瘤在其发展过程中较隐匿，发现时通常已是晚期，因此，早期发现和诊治对胰腺癌的预后至关重要。 有研究者认为40岁或40岁以上的有下列任何临床表现的病人应该怀疑有胰腺癌： 1.近期出现的不能解释的腹痛 腹痛为胰腺癌的早期症状，多见于胰体及胰尾癌，位于上腹部、脐周或右上腹，性质为绞痛，阵发性或持续性、进行性加重的钝痛，大多向腰背部放射，卧位及晚间加重，坐、立、前倾位或走动时疼痛可减轻。 2.梗阻性黄疸 黄疸在病程的某一阶段可有黄疸，一般胰头癌黄疸较多见，且出现较早，癌肿局限于体、尾部时多无黄疸。黄疸多属阻塞性，呈进行性加深，伴有皮肤瘙痒，尿色如浓茶，粪便成陶土色。大多是因为胰头癌压迫胆总管引起，少数是由于胰体尾癌转移至肝内或肝/胆总管淋巴结所致。 3.体重突然明显下降 约90%患者有迅速而显著发展的体重减轻，在胰腺癌晚期常伴有恶质。消瘦原因包括癌的消耗，食欲不振，焦虑，失眠，消化和吸收障碍等。 体重突然下降，可能是胰腺癌。如果出现上腹闷胀，或持续有不明原因的腹痛甚至是背痛，照了胃镜或肝胆超音波都没问题；特别是在没有刻意节食的情况下体重莫名减轻，就要警惕胰腺癌了。 4.血糖突然升高 突发糖尿病而又没有使之发病的因素，如家族史，或者是肥胖，那么要高度警惕！
临床上很多胰腺癌病人在临床中出现不同程度的、无诱因糖尿病病史。因此对于年龄超过50岁，无明显诱因出现糖尿病症状者，均要高度怀疑并排除隐藏的胰腺癌病变。 5.消化不良 消化不良是胰腺癌早期的症状之一，如果近期出现模糊不清又不能解释的消化不良，而钡餐检查消化道正常，那么要高度怀疑并排除隐藏的胰腺癌病变。 厌食、消化不良和体重下降，胰腺癌的早期症状表现为厌食，消化不良和体重下降的约有10%，还有一些专家认为纳减、恶心呕吐、大便习惯改变、消瘦为胰体尾癌的四大早期症状。 6.食欲不振 胰腺癌的初期症状往往容易被忽视。所以如果近期出现饭量突然减少，甚至没有一点胃口，饭后消化不太好，还总是想吐的情况，那么要高度警惕。 7.脂肪泻 部分病例可出现脂肪泻和高血糖、糖尿。不喜欢脂肪性菜肴，也会出现脂肪性下痢，这是脂肪未被消化，而和粪便混合、排泄出来的下痢症状。 脂肪泻，俗称为油花样腹泻。胰腺病变中的慢性胰腺炎和胰腺癌容易造成脂肪泻。主要是由于胰腺分泌的胰脂酶明显下降，导致脂肪消化不良，造成大量的脂肪类物质从大便中排出。 8.自发性胰腺炎发作 胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水肿、充血，或出血、坏死。临床上出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等症状。化验血和尿中淀粉酶含量升高等。可分为急性及慢性二种。 自发性的胰腺炎发作是胰腺癌早期重要症状之一，如果病人是嗜烟者应加倍怀疑。由于癌肿溃烂或感染，亦可因继发胆管感染而出现发热。 9.局部肢体浮肿
胰腺癌的早期症状
胰腺癌的早期症状 胰腺癌是癌症里面杀伤力非常强大的一种癌症。胰腺癌的早期症状主要表现为腹痛、消瘦等。胰腺癌这个病的发现比较困难，一经发现，一般都是中晚期了。所以说它的预防非常重要。胰腺癌的死亡率非常高，而且早期诊断也比较困难。近年来一些名人因胰腺癌逝世，再次引起了世人对胰腺癌这种恶性肿瘤的普遍关注。 胰腺癌是一高度恶性的癌症，预后极差。未接受治疗的胰腺癌病人的生存期约为4个月，接受手术治疗的病人生存期约7个月，切除手术后病人一般能生存16个月。早期诊断和早期治疗是提高和改善胰腺癌预后的关键，手术后应用放化疗等辅助治疗可提高生存率。对手术辅助化疗并加用放疗的患者，其2年生存率可达40%。胰腺癌临床表现取决于癌的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛。虽然有自觉痛，但并不是所有病人都有压痛，如果有压痛则和自觉痛的部位是一致的。 北京协和医院院长赵玉沛教授介绍，胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速和预后极差的消化道恶性肿瘤。目前，85％的患者就诊时已属晚期。因此，国际上将胰腺癌称为“21世纪医学的顽固堡垒”。在各种检验、影像学技术飞速发展的今天，为什么胰腺癌仍然很难被早期发现?赵玉沛指出，除了胰腺癌具有较特殊的解剖位置——隐匿于腹膜后，患者症状不明显等特点之外，医患双方缺乏应有的警惕和足够的重视也是导致胰腺癌很难被早期发现的主要原因。为早期发现胰腺癌，北京协和医院普外科为胰腺癌高危人群建立了预警指标，从而缩小了胰腺癌防治的包围圈。 胰腺癌的病因尚不十分清楚。其发生与吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染及遗传因素有关；近年来的调查报告发现糖尿病人群中胰腺癌的发病率明显高于普通人群；也有人注意到慢性胰腺炎病人与胰腺癌的发病存在一定关系，发现慢性胰腺炎病人发生胰腺癌的比例明显增高；另外还有许多因素与此病的发生有一定关系，如职业、环境、地理等。从目前来看，胰腺癌的高危人群主要具有以下特征：年龄超过40岁，排除肝、胆、胃肠等疾病，伴有非特异性腹痛、腹胀及不明原因消瘦、食欲下降者；有癌症家族史，有酗酒史和急、慢性胰腺炎者；无肥胖并产生胰岛素抵抗的糖尿病患者。赵玉沛说，目前最常见的胰腺癌误诊是将其诊断为慢性胃炎，因为在行胃镜检查时，相当一部分胰腺癌病人也具有浅表性胃炎。因此，40岁以上、上腹部有非特异性症状的病人应仔细筛查。 胰腺癌早期的症状具体如下： 1.腹痛：疼痛是胰腺癌的主要症状，不管癌位于胰腺头部或体尾部均有疼痛。除
胰腺癌靶向药物研究进展
胰腺癌靶向药物研究进展 胰腺癌是一种恶性胰腺肿瘤，根据以往的研究知道，原癌基因KRAS在肿瘤生长和扩散的代谢途径中起重要作用，突变的KRAS基因可以诱发胰腺癌的遗传突变。一项发表于Journal of Clinical Investigation杂志的研究表明，小鼠中突变的KRAS能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤，且当KRAS 被关闭时，肿瘤消失了且没有复发的迹象。而KRAS基因突变在胰腺癌中的比例高达80—90%，由此可知，特异性靶向KRAS药物的研发将对胰腺癌的治疗产生深远影响。 发表在JNB（The Journal of Nutritional Biochemistry）的一篇名为《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》的研究显示一种从植物中萃取的ubiquininone-like的小分子Antroquinonol（安卓健）可抑制胰腺癌PANC-1和ASPC-1细胞增殖和降低其细胞浓度。该小分子为一非多醣体、三菇类的全新成分小分子结构，萃取自牛樟芝，研究表明其对恶性肿瘤体外和体内具有广谱活性。 碘化丙啶染色DNA的流式细胞仪分析表明，Antroquinonol可诱导细胞周期的G1期阻滞和随后的细胞凋亡。在丝氨酸的磷酸化位点（473），Antroquinonol 抑制Akt的磷酸化，这是Akt的激酶活性的关键。同时，其可在丝氨酸的磷酸化位点（2448）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化，mTOR的活性依赖这个氨酰基部分。 该研究同时表明，Antroquinonol影响mTOR/p70S6K/4E-BP1信号传导通路中的若干个信号途径。（Antroquinonol可抑制mTOR（Ser2448），p70S6K （Thr421/Ser424 和Thr389）和4E-BP1（Thr37/Thr46and Thr70）等蛋白磷酸化）。此外，该小分子结构还可诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。在此过程中，K-RAS和其磷酸化的表达却显著增加。免疫共沉淀试验结果显示，其K-RAS基因和Bcl-xL显著增强，这表明细胞凋亡。与此同时，研究还表明Antroquinono通过向上调节的p21（WAF1/CIP1）和K-RAS基因之间的串扰，能够诱导癌细胞凋亡，癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老。 总结来看，小分子Antroquinonol可通过抑制PI3K/ Akt / mTOR信号通路，抑制胰腺癌细胞活性，引发癌细胞的自噬性死亡同时加速癌细胞衰老。此前已有研究证明了PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节的必要性，其组成性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移密切相关。该小分子结构Antroquinonol对该通