曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则
（征求意见稿）
一、概述
曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin?，赫赛汀?）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的早期乳腺癌；HER2阳性的转移性胃癌[1]。
曲妥珠单抗在欧盟和美国的专利已到期，其生物类似药的研发成为热点，目前FDA和欧盟已批准多个曲妥珠单抗生物类似药上市。本指导原则在NMPA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[2]基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略
生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理毒理试验证明候选药与赫赛汀相似，申请人继续按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于赫赛汀在国内获批多个适应症，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：
a. 选择国内批准适应症：“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）”为研究人群，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（objective response rate，ORR）作为替代终点。
b. 选择国内批准适应症：“HER2阳性早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）术前新辅助治疗”，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标病理完全缓解率（complete remission of pathology，pCR）作为替代终点。
c. 选择国内批准适应症：“未接受过化疗的HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌（metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma）”为研究人群，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标ORR作为替代终点。对该策略的可行性讨论见后述。
按以上路径完成单个适应症的研究，技术审评通过后可获得外推其它适应症的批准。
三、曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点
临床比对研究通常从药代动力学（pharmacokinetics，PK）和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。当前国内外曲妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。
1. PK比对研究
试验设计：赫赛汀在每三周一次给药方案下，MBC的半衰期为15.1-23.3天，EBC的半衰期为17.5-26.6天，AGC的半衰期为12.6-20.6天；在每周一次给药方案下，MBC的半衰期为17.2-20.4天，EBC的半衰期为19.7-23.2天[1]。参照一般生物等效性研究的设计，结合曲妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性等特点，本品不适用于交叉设计评价其生物等效性，建议采用随机、双盲、赫赛汀对照的试验设计。
单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK 比对研究。多次给药PK比对研究不如单次给药PK比对研究敏感，但可以间接反映曲妥珠单抗药物剂量依赖和时间依赖性相关的免疫原性，以及靶介导、FcRn 介导、酶介导等相关的药物清除。建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察多次给药的PK特征。免疫原性
的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。
研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。曲妥珠单抗为非细胞毒性药物，单次给药PK比对研究入选健康志愿者是可以接受的，但仍必须充分考虑给药剂量，尽量保护健康受试者。由于研究主要目的是考察PK相似性，无需考虑性别差异，因此可只选择健康男性志愿者。
参照药来源：临床研究中应尽可能选择中国市售产品作为参照药，如果选择非我国获批进口注册来源的参照药，在临床试验开始前应提供不同来源原研药之间可比的证据或开展不同来源原研药品的比对研究。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出生物类似药与参照药的PK潜在差异的最敏感的剂量。如难以确定最敏感的剂量，则推荐选取最低（靶介导的清除还未饱和）和最高（非特异性清除占主导）治疗剂量。如比较靶介导的清除之间的差异，选择最低治疗剂量进行单次给药PK比对研究是最合理的试验设计[3]。当前已批准上市和在研的产品中，单次给药PK比对研究最常选取的给药剂量为6mg/kg，是多个适应症推荐的曲妥珠单抗q3w给药方案的维持剂量。给药途径选择静脉给药，输注时间维持至少90min。静脉给药时应注意控制输注速度，尽量使给药结束的时间一致，以避免对相似性评估造成非预期影响。
终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。根据口服固体制剂的相关指导原则[4]，曲线下面积（AUC0-∞）和达峰浓度（Cmax）是判断生物等效性的主要参数。但是在生物类似药的生物等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作为终点，尚存在一定争议。FDA在其生物类似药指导原则中静脉给药倾向于选择AUC0-∞作为主要研究终点[5]。目前认为AUC0-t是通过实际测量值计算获得的，考虑到生物类似药的药代动力学特性和实际研究过程中取血点设计的相关性，推荐AUC0-t作为主要研究终点指标。AUC0-∞和Cmax作为次要研究终点重点进行比较分析。等效性界值根据常规建议设定为80%-125%。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-125%）、置信区间（90%）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合赫赛汀既往信息考虑药代参数变异情况综合考虑。
2. 有效性比对研究
试验设计：临床有效性比对研究的目的是证明与赫赛汀临床疗效的相似，因此，应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。研究应遵循以原研药为对照，进行随机、双盲、平行对照等效性设计。
研究人群：应基于赫赛汀已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，增加研究的变异度）。
赫赛汀用于HER2阳性EBC新辅助治疗的适应症于2019年1月获批，该患者人群疾病背景较单纯，既往未接受过治疗，均质性更高，是开展临床有效性比对研究的敏感人群[6]，目前获批上市和在研的生物类似药最常选择该适应症开展临床有效性比对研究。可选择序贯或联合方案。
赫赛汀在转移性乳腺癌一线治疗中开展了多项大型的与紫杉类化疗联合的随机对照研究[7-9]，可参考的疗效数据相对较多，因此，HER2阳性MBC一线治疗患者也是常选择的研究人群。如选择与其他化疗药物联合方案，应提供足够可靠的随机对照研究的数据支持，否则不利于等效界值的设置和评价。
二线及二线以上的HER2阳性MBC对曲妥珠单抗联合化疗或单药治疗的应答率相对较低，不是评价临床有效性的敏感人群，且相关临床研究的疗效数据大多是针对二线及以上的总体患者人群，并未区分具体各线的治疗应答情况。而鉴于不同线数患者的治疗应答不同，不建议采用跨线选择患者人群的研究设计。
曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗的疗效评价终点指标如无事件生存期（event-free survival，EFS）或无病生存期（disease-free survival，DFS）的观察时间都较长，且没有合适的替代终点指标，因此不推荐选作生物类似药临床有效性比对研究的目标适应症。
曲妥珠单抗在国内也已获批联合化疗用于HER2阳性AGC患者的一线治疗。ToGA研究的中国亚组分析结果显示，曲妥珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶和顺铂）与单用化疗治疗HER2阳性转移性胃癌的ORR分别为36.1%和33.3%，无进展生存（progression free survival, PFS）分别为6.8和5.5月，至疾病进展时间（time to progression，TTP）分别为7.2和5.7月[1]。与乳腺癌相比，HER2阳性
转移性胃癌从曲妥珠单抗治疗中获益的程度较小，不易观察到差异，并非开展临床有效性比对研究的敏感人群。此外，胃癌的HER2阳性率也较乳腺癌低，国内两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12~13%[10,11]。近年来，尽管曲妥珠联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌的临床研究层出不穷，也报道了较高的ORR，但这些研究大多为单臂探索性研究，很难作为等效界值的参考。综合上述因素考虑，选择胃癌作为研究人群存在操作难度，需慎重考虑。
给药方案/剂量：赫赛汀在不同适应症不同的联合方案中可选择3周一次（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）和每周一次（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次）的给药方案，用于转移性胃癌则为3周一次给药方案。临床有效性比对研究中应选择与原研药国内获批的给药剂量一致。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床研究中常用的疗效终点PFS、总生存期（overall survival, OS）并不是最敏感的指标。EMA推荐选择可直接反映药物作用活性的临床终点如ORR或pCR[3]。赫赛汀的临床试验数据的荟萃分析也提示，pCR和ORR分别为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和转移性乳腺癌一线治疗的敏感的疗效终点指标[6]，可作为曲妥珠单抗生物类似药临床有效性比对研究的主要终点。
曲妥珠单抗联合化疗用于HER2阳性MBC一线治疗时，有效化疗应持续6~8个周期，化疗停止后曲妥珠单抗继续维持治疗，如选择曲妥珠单抗联合化疗的方案，常选择24周(8个周期)的ORR作为等效性评价的主要疗效终点。同时提供PFS、缓解持续时间（duration of response，DoR）、OS等次要终点指标作为支持。
界值选择与样本量计算：目前国际上学术界计算设定界值时对使用候选药与参照药研究终点的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在争议。RR与RD在大部分情况下是相当的，以RR计算设定曲妥珠单抗临床有效性比对研究的等效界值。
等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药治疗效应则是参照药组与对照组的疗效比值/差值。例如选择联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC适应症开展临床有效性比对研究，可基于3项赫赛汀联合紫杉类对比
单用紫杉类化疗一线治疗HER2阳性MBC的II/III期随机对照研究，通过荟萃分析得到赫赛汀联合紫杉类与单用紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的ORR的比值（RR）的点估计值及95%可信区间为1.92(1.544, 2.386)，即为赫赛汀在此适应症中的治疗效应[12]。通常将保留参照药治疗效应的50%作为等效界值的设定规则，保守的估计赫赛汀治疗效应为1.544（即95%可信区间下限），那么保留其治疗效应的50%为1.24，即等效范围的上界，下界则为0.81 (1/1.24=0.81)。在针对曲妥珠单抗生物类似药临床评价技术要求会议讨论中，建议界值按RR设定为（0.8，1.25）。如果前期PK比对研究数据表明生物类似药与参照药具有一致性，那么采用实际RR的90%以上置信区间进行等效性判断是可以接受的，把握度通常不低于80%，基于上述参数合理估算样本量。如按全球开发策略，则需要考虑满足不同监管部门的要求。
3. 安全性和免疫原性研究
免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目，应贯穿在整个研发过程中。候选生物类似药免疫原性的研究可以与临床有效性比对研究在同一个临床试验中一并考察，免疫原性主要通过检测抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）和中和抗体(neutralization antibody，Nab)的发生率来评价。
目前可获得的赫赛汀免疫原性的信息较有限：在早期乳腺癌新辅助治疗临床试验中，静脉注射组有8.1%（24/296）的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体（无论基线时是否存在抗体），其中2例的基线后样品中检测到抗曲妥珠单抗的中和抗体。这些抗体的临床相关性尚不清楚，但是，静脉注射曲妥珠单抗组的药代动力学、疗效或由治疗相关的不良反应评估的安全性没有显示受到这些抗体的不良影响。结合ADA迟发产生的一般经验规律，建议曲妥珠单抗临床免疫原性比对研究应有足够长时间间隔的数据以证实候选药与参照药在ADA阳性率和持续时间等方面均具有相似性，通常应至少包括末次给药后一个月及结束治疗访视等采样时间点。建议对出现异常情况的病例根据需要适时增加检测点，必要时应考察ADA滴度和中和活性等。候选生物类似药的临床研究过程相对简化、观察时间较短，产品的免疫原性并不一定在有限的研究过程中被充分检测到，因此，建议申办方制定详细的上市后免疫原性评价的计划，包括建议的观察时限、需收集的检测指标等。
安全性比对研究同样在PK和/或有效性比对试验中进行，对不良反应发生的类型、严重程度和频率等进行观察比较，尤其是重点关注的不良反应，如心脏毒性。建议提供足够长观察周期的安全性信息，以充分暴露潜在的风险。
四、小结
曲妥珠单抗生物类似药临床比对研究遵循生物类似药临床相似性评价的一般原则，即应当在有合理科学依据的前提下尽可能的简化，以能证实候选药与原研产品的相似性为目标，同时应兼顾其产品特异性，有针对性的进行临床比对研究设计。鼓励企业在研发过程中尽早就生物类似药产品的开发策略和研究设计与药品监管部门开展沟通交流，以在关键性问题上达成共识，提高研发效率。
参考文献：
1.国家药品监督管理局.注射用曲妥珠单抗说明书,2019.北京:国家食品药品监督
管理总局.
2.国家药品监督管理局.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）. 北京:
国家食品药品监督管理总局..
3.European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products
containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues..
4.国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体
生物等效性研究技术指导原则. 北京:国家药品监督管理局.
5.U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Clinical
Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product.
6.JACKISCH C, SCAPPATICCI FA, HEINZMANN D, et al. Neoadjuvant breast
cancer treatment as a sensitive setting for trastuzumab biosimilar development and extrapolation[J]. Future Oncol. 2015, 11:61-71.
7.GASPARINI G, GION M, MARIANI L, et al. Randomized phase trial of weekly
paclitaxel alone versus trastuzumab plus weekly paclitaxel as first-line therapy of patients with HER-2 positive advanced breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat.
2007, 101(3):355-365.
8.SLAMON DJ, LEYLAND-JONES B, SHAK S, et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med. 2001, 344(11):783-792.
9.MARTY M, COGNETTI F, MARANINCH D, et al. Randomized phase II trial of
the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group[J]. J Clin Oncol.
2005,23(19):4265-4274.
10.HUANG D，LU N，FAN Q，et al．HER2 status in gastric and gastroesophageal
junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study[J]. PLoS One. 2013, 8(11):e80290.
11.SHENG WQ，HUANG D，YING JM，et al．HER2 status in gastric cancers: a
retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]．Ann Oncol，2013, 24( 9) : 2360-2364．
12.RUGO HS, BARVE A, WALLER CF, et al. Effect of a proposed trastuzumab
biosimilar compared with trastuzumab on overall response rate in patients with ERBB2(HER2)-positive metastatic breast cancer: A randomized clinical trial[J].
JAMA. 2017, 317(1):37-47.
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
临床试验设计原则
临床试验设计原则 设计方案:相关的受试对象、施加因素、试验效应、可行性等 科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。一、临床研究的主要环节 施加因素 受试对象 试验效应 严格而有效地对上述临床试验中的三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。 二、临床试验设计基本原则 对照 随机 盲法 重复 （一）对照的原则 对照（control） 是指在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。１. 对照的意义 鉴别试验性与非试验性措施
减少或消除实验误差 （１）鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，从而确认实验性措施在试验过程中的真实效应。 （２）减少或消除实验误差：合理的均衡的对照可使实验组与对照组的非试验性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有可比性，从而使实验误差得到减少或消除。 临床医学研究的复杂性 疾病自身的演变 社会人口学因素的影响 心理因素的影响 自然环境条件等 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。 临床数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。 ２.对照的方法或对照的种类 空白对照 实验对照 标准对照 自身对照 相互对照 配对对照 历史对照
安慰剂对照 空白对照：指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。 实验对照：指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，在设立空白对照组时，还应该设立不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）标准对照：以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。——阳性对照 自身对照：如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，即在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。 相互对照：各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。 配对对照：根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象分配到各比较组中去。 历史对照：又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点(
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点 （征求意见稿） 一、前言 曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。 罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin?,赫赛汀?）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。赫赛汀?在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。 曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。 二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。 根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况： 1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择： a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）”
临床试验设计原则样本
临床实验设计原则 设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。 一、设立对照 有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。 （一）设立对照意义 1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。 2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。 3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照类型 临床上惯用对照类型如下：
注射用曲妥珠单抗
注射用曲妥珠单抗 【药品名称】 通用名称：注射用曲妥珠单抗 英文名称：Trastuzmab Injection 【成份】 曲妥珠单抗。 【适应症】 赫赛汀适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。 【用法用量】 初次负荷剂量：建议赫赛汀初次负荷量为4毫克/kg。90分钟内静脉输入。维持剂量：建议每周赫赛汀用量为2毫克/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完赫赛汀可一直用到疾病进展。根据国外市场调查资料显示：接受治疗的患者平均约连续使用24至26周。 【不良反应】 所有不良事件的数据均由临床试验得到，本药均按推荐剂量单药或与化疗药（蒽环类[阿霉素或表阿霉素]加环磷酰胺或紫杉醇）合用。单独使用赫赛汀,有HER2过度表达的转移癌患者，已对进行过1或多个方案化疗无效者单独使用本药。213例患者，下列不良反应发生率&ge；(greaterthanorequalto)5%：整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管：血管扩张。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤：瘙痒，皮疹。
【禁忌】 对曲妥珠单抗或其它成分过敏的患者禁止使用。 【注意事项】 本药治疗必须在治疗癌症方面很有经验的内科医生的监测下开始进行。在使用本药治疗的患者中观察到有心脏功能减退的症状和体征，如呼吸困难，咳嗽增加，夜间阵发性呼吸困难，周围性水肿，S3奔马律或射血分数减低。与赫赛汀治疗相关的充血性心衰可能相当严重，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子脑栓塞。特别在赫赛汀与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）和环磷酰胺合用治疗转移乳腺癌的患者中，观察到中至重度的心功能减退（纽约心脏学会（NYHA）分级的III/IV）。在治疗前就有心功能不全的患者需特别小心。选择使用本药治疗的患者应进行全面的基础心脏评价，包括病史，物理检查和以下一或多项检查：EKG，超声心动图，MUGA扫描。目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定病人有发生心脏毒性危险。在本药治疗过程中，左室功能应经常评估。若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用赫赛汀。监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者。约2/3有心功能减退的患者因有症状被治疗，大多数治疗后症状好转。治疗通常包括利尿药，强心苷类药和/或血管紧张素转换酶抑制剂类药。绝大多数用本药治疗临床有效的有心脏症状和表现的患者继续每周使用赫赛汀，并未产生更多的临床心脏情况。在灭菌注射水中，苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿和3岁以下的儿童有毒性。当本药用于已知对苯乙醇过敏的病人时，应用注射用水重新配制。 【药理作用】 本药已被用于临床试验，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，这些患者曾接受过针对其转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败。本药在临床试验中还与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为一线药物，治疗HER2过度表达的转
紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER_2阳性转移性乳腺癌效果观察
紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性转移性 乳腺癌效果观察 刘 欣,周芙蓉,毕经旺 (济南军区总医院,济南250031) 摘要:目的 探讨紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗表皮生长因子受体 2(HER 2)阳性转移性乳腺癌(M BC)的疗效和安全性。方法 对12例H ER2阳性M BC患者予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。每8周复查1次,参照2000年实体瘤疗效评价标准进行疗效判定,按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI CTC3.0版)评价毒副反应。结果 完全缓解2例、部分缓解5例、稳定3例、疾病进展2例,客观有效率为58.33%,中位肿瘤进展时间为18个月,中位总生存时间为23个月;毒副反应主要表现为 ~ 度骨髓抑制和消化道反应。结论 紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性M BC近期疗效好、安全,其远期疗效有待于扩大样本量进一步研究。 关键词:曲妥珠单抗;紫杉醇;表皮生长因子受体 2;转移性乳腺癌 中图分类号:R737.9 文献标识码:B 文章编号:1002 266X(2011)03 0071 02 据报道,20%~30%的乳腺癌患者存在人类表皮生长因子受体 2(HER 2)基因扩增及编码蛋白过度表达,且此类患者大多数对化疗和内分泌治疗不敏感。曲妥珠单抗是针对HER 2的人源化单克隆抗体,于1998年在美国被批准用于治疗H ER 2过表达的转移性乳腺癌(MBC)。体外研究显示,曲妥珠单抗和紫杉醇具有协同作用[1]。2008年5月~ 2010年6月,我们应用紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗HER 2阳性M BC患者12例,效果满意。现报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 同期收治的MBC患者12例,均为女性,年龄26~63岁、中位年龄44.5岁。均经病理组织学检查确诊,荧光标记原位杂交(FI SH)检测均显示H ER 2阳性,肿瘤转移部位为1~4个。入组标准:无局部治疗指征,至少有1个可测量病灶;预计生存期>3个月;美国东部肿瘤协作组(ECOG)一般状况评分 2分;心电图、肝肾功能和血常规基本正常,超声心动图检查示左心室射血分数(LVEF) 60%。排除有脑转移、不能控制的高血压及心功能不全者。入组前经蒽环类药物治疗8例、卡培他滨治疗2例、长春瑞滨治疗2例。 1.2 治疗方法 均予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗:紫杉醇135m g/m2静滴,d1、d8、d15,每4周为一周期;曲妥珠单抗静滴,首次4mg/kg,其后每周1次、2m g/(kg 次),连续使用8~52周(中位时间24周)。 1.3 疗效及毒副反应判定 每8周复查1次,参照2000年实体瘤疗效评价标准(REC I ST)进行疗效判定:所有目标病灶消失为完全缓解(CR);基线病灶长径总和缩小<30%为部分缓解(PR);基线病灶长径总和缩小但未达PR或增加但未达疾病进展(PD)为稳定(SD);基线病灶长径总和增加>20%或出现新病灶为PD。以CR+PR计算客观有效率(RR),以CR+PR+SD(>6个月)计算疾病控制率(DCR),肿瘤进展时间(TTP)指患者自入组至明确出现肿瘤进展的时间;总生存期(OS)指患者自入组至死亡的时间。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NC I CTC3.0版)评价毒副反应。 2 结果 2.1 疗效 全组12例均可评价疗效(其中二线治疗11例、二线以上治疗1例),C R2例、PR5例、SD 3例、PD2例,RR为58.33%、DCR为88.9%;TTP 为18个月,0S为23个月。 2.2 毒副反应 主要表现为骨髓抑制、皮疹、消化道反应及肝功能损害,其中 ~ 度白细胞减少6例, 度皮疹或皮肤瘙痒1例, ~ 度消化道反应(恶心)4例, 度肝功能损害1例。以上毒副反应均在对症处理后好转或消失,未影响继续用药。全组未见 / 度毒性,亦无治疗相关性死亡,未发现心脏毒性。 3 讨论 临床实践证实,H ER 2阳性的MBC患者治疗较为棘手。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER 2单克隆抗体,目前单药已作为一线或二线方案用于乳腺癌治疗,有效率为11%~26%[2]。主要作用机制包 71 山东医药2011年第51卷第3期
化学药物制剂研究基本技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
临床试验设计原则
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种
(完整版)生物技术制药习题答案(夏焕章版)
第一章绪论 填空题 1. 生物技术制药的特征高技术、高投入、高风险、高收益、长周期。 2. 生物药物广泛应用于医学各领域，按功能用途可分为三类，分别是治疗药物、预防药物、诊断药物。 3.现代生物药物已形成四大类型：一是应用DNA重组技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂；二是基因药物；三是来自动物植物和微生物的天然生物药物；四是合成与部分合成的生物药物； 4.生物技术的发展按其技术特征来看，可分为三个不同的发展阶段，传统生物技术阶段；近代生物技术阶段；现代生物技术阶段。 5.生物技术所含的主要技术范畴有基因工程；细胞工程；酶工程；发酵工程；蛋白质核酸工程和生化工程； 选择题 1.生物技术的核心和关键是（A ） A 细胞工程 B 蛋白质工程 C 酶工程 D 基因工程 2. 第三代生物技术（ A ）的出现，大大扩大了现在生物技术的研究范围 A 基因工程技术 B 蛋白质工程技术 C 海洋生物技术D细胞工程技术 3.下列哪个产品不是用生物技术生产的（D ） A 青霉素 B 淀粉酶 C 乙醇 D 氯化钠 4. 下列哪组描述（A ）符合是生物技术制药的特征 A高技术、高投入、高风险、高收益、长周期 B高技术、高投入、低风险、高收益、长周期 C高技术、低投入、高风险、高收益、长周期 D高技术、高投入、高风险、低收益、短周期 5. 我国科学家承担了人类基因组计划（C ）的测序工作 A10% B5% C 1% D 7% 名词解释 1.生物技术制药 采用现代生物技术可以人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医学药品，称为生物技术制药。 2.生物技术药物 一般说来，采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸来药物称为生物技术药物。 3.生物药物
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
第13章 临床试验设计思考与练习参考答案
第13章临床试验设计 思考与练习参考答案 一、最佳选择题 1. 赫尔辛基宣言问世的年份是（ D ）。 A. 1961年 B. 1962年 C. 1963年 D. 1964年 E. 1965年 2. 以下未参加ICH的国家是（ E ）。 A. 美国 B. 日本 C. 加拿大 D. 欧盟 E. 澳大利亚 3. 我国《药品注册管理办法》规定，新药Ⅱ期临床试验,试验组病例数不得少于（ B ）。 A. 60 B. 100 C. 200 D. 300 E. 400 4. 在一般临床试验中，通常受试者的服药量在（ C ）以下，认为依从性比较差。 A. 60% B. 70% C. 80% D. 90% E. 95% 5. 在注册药品的临床试验中，盲底可以保存在（A）处。 A.申办者 B.研究者 C.监察员 D.统计人员 E.稽查员 二、思考题 1.临床试验通常分为哪四期，各期的主要目的分别是什么？ 答：Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 2.在临床试验开始之前，应做哪些必要的准备工作？ 答：应当了解临床试验相关法规，了解临床试验相关指导原则，了解临床试验的伦理学
使用曲妥珠单抗如何根据体重变化调整剂量
使用曲妥珠单抗如何根据体重变化调整剂量 在治疗乳腺癌患者时，经常会被问到一个问题：在体重发生变化以后，是否需要调整曲妥珠单抗的用药剂量？如何调整？接下来，让我们通过一个具体病例，对这个问题进行详细探讨。 病例概况 患者女性，45 岁，体重 80 kg，发现右乳肿物半年，乳腺肿物超声大小为5x3 cm，腋窝肿大淋巴结超声引导细针穿刺细胞学检查阳性，肿物粗针穿刺活检病理为浸润性导管癌，免疫组化为 ER（-）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（+40%），患者心脏功能无异常。 根据以上患者资料，经多学科综合会诊后，患者接受了 TCbH 方案（多西他赛 75 mg/m2, d1, q21d; 卡铂 AUC = 6, d1, q21d; 曲妥珠单抗首次剂量 8 mg/kg，之后 6 mg/kg, d1, q21d）新辅助治疗，患者新辅助治疗时曲妥珠单抗的实际应用剂量首次为 640 mg，之后为 480 mg。新辅助治疗 6 周期完成后，患者接受了右乳皮下腺体切除 + 假体植入术 + 腋窝淋巴结清扫术，术后常规病理结果原发灶及腋窝淋巴结评估为 pCR，科室专家讨论结论为患者术后需要继续应用曲妥珠单抗靶向治疗。 患者术后 1 个月身体状况恢复，准备开始继续曲妥珠单抗靶向治疗，心脏功能检查无异常。但此时患者体重为 70 kg，那么要不要调整曲妥珠单抗的剂量？ 文献中怎么说？ 新辅助治疗后体重会出现明显变化，容易出现需要调整曲妥珠单抗应用剂量的情况，而辅助治疗时体重变化可能不明显，较少出现调整曲妥珠单抗剂量的情况。然而，依据什么标准进行剂量调整，国内外各大指南中并没有详细叙述。 在有关曲妥珠单抗靶向治疗的临床试验（APHINITY、KATHERINE）研究者手册中，明确指出需要依据患者实际体重计算得到曲妥珠单抗的使用剂量，该剂量无上限值，需要记录体重基线和每次治疗时患者的体重。
药物生殖毒性研究技术指导原则
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
02临床试验的方案设计
临床试验方案设计 一、定义： 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 二、GCP第四章有关试验方案的叙述 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条临床试验方案应包括以下内容： （一）试验题目； （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； （八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。 第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性 （1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容 （4）是进行研究、监查、稽查的重要依据 （5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证 四、临床试验方案设计的原则 （一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义： 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验 （1）平行对照试验 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需消耗较大的人力、物力和时间
生物技术制药习题答案
第一章绪论 1.生物技术的核心和关键是（A ） A 细胞工程 B 蛋白质工程 C 酶工程 D 基因工程 2. 第三代生物技术（ A ）的出现，大大扩大了现在生物技术的研究范围 A 基因工程技术 B 蛋白质工程技术 C 海洋生物技术D细胞工程技术 3.下列哪个产品不是用生物技术生产的（D ） A 青霉素 B 淀粉酶 C 乙醇 D 氯化钠 4. 下列哪组描述（A ）符合是生物技术制药的特征 A高技术、高投入、高风险、高收益、长周期 B高技术、高投入、低风险、高收益、长周期 C高技术、低投入、高风险、高收益、长周期 D高技术、高投入、高风险、低收益、短周期 5. 我国科学家承担了人类基因组计划（C ）的测序工作 A10% B5% C 1% D 7% 名词解释 1.生物技术制药 采用现代生物技术可以人为的创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医学药品，称为生物技术制药。 2.生物技术药物 一般说来，采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸来药物称为生物技术药物。 3.生物药物
生物技术药物是重组产品概念在医药领域的扩大应用，并与天然药物、微生物药物、海洋药物和生物制品一起归类为生物生物药物。 简答题 1.生物技术药物的特性是什么？ 生物技术药物的特征是： （1）分子结构复杂 （2）具有种属差异特异性 （3）治疗针对性强、疗效高 （4）稳定性差 （5）免疫原性 （6）基因稳定性 （7）体内半衰期短 （8）受体效应 （9）多效应和网络效应 （10）检验特殊性 2.简述生物技术发展的不同阶段的技术特征和代表产品？ （1）传统生物技术的技术特征是酿造技术，所得产品的结构较为简单，属于微生物的初级代谢产物。代表产品如酒、醋、乙醇，乳酸，柠檬酸等。 （2）近代生物技术阶段的技术特征是微生物发酵技术，所得产品的类型多，不但有菌体的初级代谢产物、次级代谢产物，还有生物转化和酶反应等的产品，生产技术要求高、规模巨大，技术发展速度快。代表产品有青霉素，链霉素，红霉素等抗生素，氨基酸，工业酶制剂等。 （3）现代生物技术阶段的技术特征是DNA重组技术。所得的产品结构复杂，治疗针对性强，疗效高，不足之处是稳定性差，分离纯化工艺更复杂。代表产品有胰岛素，干扰素和疫苗等。 3.生物技术在制药中有那些应用? 生物技术应用于制药工业可大量生产廉价的防治人类重大疾病及疑难症的新型药物，具体体现在以下几个方面： （1）基因工程制药，利用基因工程技术可生产出具有生理活性的肽类和蛋白质类药物，基因工程疫苗和抗体，还可建立更有效的药物筛选模型，改良现有发酵菌种，改进生产工艺，提供更准确的诊断技术和更有效的治疗技术等。随着基因技术的发展，应用前景会更广阔。 （2）细胞工程和酶工程制药
单抗类抗肿瘤药物不良反应报告分析
单抗类抗肿瘤药物不良反应报告分析 目的分析我院单抗类抗肿瘤药物的不良反应。方法本次研究对象为我院收治的60例肿瘤患者，其使用单抗类抗肿瘤药物均引起不良反应，对患者的临床资料进行分析，了解其不良反应的临床表现。结果发生药物不良反应的主要是男性和中老年患者，且主要表现为全身性反应，其次为皮肤、血液系统损害。经过相关处理后，患者的痊愈率为38.33%，好转率为36.67%。贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗中不良反应的发生率最高的是利妥昔。结论贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗在肿瘤疾病中具有广泛的运用，但是其不良反应较多，故而临床医生要加以重视，加强用药监测。 Abstract：Objective To analyze the adverse reactions in our hospital with antitumor drugs.Methods In this study，60 cases of cancer patients in our hospital were treated，the use of monoclonal antibody anti-tumor drugs caused adverse reactions，the clinical data of patients were analyzed to understand the clinical manifestations of adverse reactions.Results The occurrence of adverse drug reactions were mainly male and middle-aged patients，and mainly for systemic reaction，followed by skin，blood system damage.After treatment，with the cure rate is 38.33%，the improvement rate of 36.67%.Bevacizumab，trastuzumab，rituximab in the highest incidence of adverse reactions is rituximab.Conclusion Bevacizumab，trastuzumab and rituximab are widely used in tumor diseases，but they have more adverse reactions.Therefore，clinicians should pay more attention and strengthen drug monitoring. Key words：Monoclonal antibody；Antitumor；Adverse reaction 單克隆抗体药是抗肿瘤治疗中广泛应用的药物种类，单抗类药物作为肿瘤治疗的主要药物是基于其具有补体介导的细胞毒性作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用以及凋亡诱导和调理吞噬等。自2012年单抗类药物使用最多的有阿达木单抗、英利普单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐珠单抗[1-2]。在抗肿瘤治疗中，单抗类药物取得了显著的疗效，为肿瘤患者的生存质量的提高作出了巨大的贡献，但是与此同时，单抗类抗肿瘤药物带来的不良反应也较多，其安全性也受到了医学领域的广泛关注[3-5]。以下就我院采用的三种单抗类抗肿瘤药物的不良反应作出分析，以为临床合理用药提供帮助。 1 资料与方法 1.1一般资料 选取2015年12月～2016年12月我院收治的60例肿瘤患者作为研究对象，其中女36例，男24例；年龄32～82岁，平均年龄（67.41±2.42）岁；结直肠癌10例，胃癌13例，肺癌8例，淋巴瘤7例，乳腺癌13例，卵巢癌9例。
药物临床试验设计技术规范
北京中医药大学东方医院 临床试验设计技术规范 总编制：科研处 审核：刘文娜 批准：金章安 二○○四年九月
目录 1药物临床试验方案设计技术规范............................ 2病例报告表设计技术规范.................................. 3知情同意书设计技术规范.................................. 4药物临床试验总结报告设计技术规范 ........................
药物临床试验方案设计技术规范 临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的，描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。临床试验方案设计基本要求： 1.试验方案的设计要符合代表性：是指受试对象对于患病人群的同质性，即受试对象应具有患该病人群的共同特征。 2.试验方案的设计要符合合理性：是指立题的依据、假说的建立，应具有科学性。 3.试验方案的设计要符合重复性：是指在同一条件下临床试验的重现程度。 4.试验方案的设计要符合随机性：是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组，且受试样本必须为随机样本。 5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上，制定针对性强、完善的试验方案。 6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则，还必须满足统计学设计的要求，从而达到安全性评价与有效性评价的目的。 主要内容如下： 1.标题页：包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试 验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。