个体化药物治疗的新时代
浅谈个体给药方案的制定
浅谈个体给药方案的制定 作者高宝根 在疾病的治疗过程中，一方面要根据病情选择合适的药物，另一方面要搞清药物的体内过程。后者就是依据药动学和药效的原理来计算出每种药物在体内的参数。同一种药物在不同人体的药——时曲线不同，参数值也不同，有时有很大的差别；药品说明书上的用药剂量和用药间隔是根据健康人体参数得到的，所以说明书上用量和用法只能作为参考。实际情况是：不同病人，体征不同，肝、肾功能不同，原来的参数已经完全不适合病人，同一种药物在不同病人之间参数有很大差异，这就决定了不同病人的用量用法是不同的，况且在联合用药中药物的相互作用也可以使药物的体内参数发生变化，即说明书上的用法和用量已经完全不符合病人的实际情况。所以要使药物起到事半功倍的效果，一定要做到病人用药的个体化，即依据某种药物或联合用药时病人体内参数变化制订用药剂量、用药间隔，使疾病组织保持有效的浓度，这是临床药学工作的主要内容和临床药师的主要责任。 炮弹的运行依据炮手的经验和大炮的方向及角度，其弹头不能准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏大；而导弹通过参数来控制运行路线，其弹头能够准确地摧毁军事目标，且对周围非军事设施破坏小，使现代战争的发生了根本的变化。 在国外临床药师依据参数制订个体化给药方案比较普及，用药精确就象使用导弹一样，疾病得到了很好的控制和治愈，并使药物的不
良反应和副作用很小；而我国的用药过程一般没有临床药师的参与，临床医生普遍根据经验和说明书用药，用药粗放就象使用炮弹一样，病人用药效果不佳，药物的不良反应和副作用很大，药源性疾病发生率高，药源性损害事件频发，所以某些药物通过参数制定个体化给药方案将会使一些疾病的治疗得到质的飞跃。 2011-12-15
个体化药物治疗及其基因诊断_周宏灏
·专论·个体化药物治疗及其基因诊断 周宏灏 王连生 药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许多药物仅对部分患者有效。据估计,哮喘、心血管疾病以及精神病治疗药物有效率约为60%,多达40%的患者疗效不理想甚至无效[1]。而在糖尿病和肿瘤等治疗药物中,有效率更低。药物反应个体差异是临床药物治疗失败的重要原因。与此同时,个别患者对常规药物治疗非常敏感而出现各种程度不等的药物不良反应的情况也十分普遍。据美国流行病学资料统计,严重药物不良反应在医院患者中高达6.7%,且0.32%的住院患者因药物不良反应而死亡,在各类死亡原因中药物不良反应死亡排名第4～6位[2]。药物反应个体差异也是药物不良反应的罪魁祸首。此外,在新药研发中,70%～80%的候选药因少数个体对药物异常反应而未能上市或上市后被撤出市场。由于普遍存在药物反应的个体差异,使得许多药物疗效及其治疗的安全性无法准确预测。因此,长期以来,临床医生在制定药物治疗方案时,除了考虑患者病情以及药物适应症等情况外,往往还要加入个人的临床经验。好的经验被称为药物治疗艺术。如何把握这门艺术,实行安全有效的药物治疗,一直是医学工作者追求的目标。 40多年前,临床发现肌松药琥珀胆碱超敏感个体在常规剂量下,患者出现呼吸肌麻痹,且持续时间长。经查明这种高敏感性反应是一种遗传性反应,源于血浆假性胆碱酯酶基因变异引起机体对琥珀胆碱灭活能力缺陷所致。尽管人群中琥珀胆碱高敏反应个体频率非常小,在高加索人中仅为1/3500,但由于这种异常反应的危险性大,因而查明这种高敏药物反应机理具有非常重要的临床意义。同时,这一事件连同早期的美芬妥因、异喹胍、华法林和异烟肼等一些药物异常反应的典型遗传现象,促进了新学科遗传药理学的迅速形成与发展。这门新兴学科系统研究药物反应相关蛋白的基因多态性变异对蛋白功能和临床药物治疗的影响。经过50多年的发展,遗传药理学先后发现并查明了多种药物代谢酶遗传多态性,对一些药物的体内代谢动力学或临床疗效或临床不良反应的影响及其规律,这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶C Y P2D6、C Y P2C19、C Y P2C9、N乙酰基转移酶2(N A T2)、巯嘌呤甲基转移酶(t h i o p u r i n e m e t h y l t r a n s f e r a s e,T P M T)等。同时,P糖蛋白(P-g l y c o p r o t e i n,P G P)、有机阴离子转运蛋白O A T P-C等转运体以及5-羟色胺(5-H T)受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机理也被陆续发现。 目前,多数经遗传药理学研究所查明的药物异常反应均属于单基因遗传性反应。这些反应主要是因药物代谢酶基因变异导致酶活性异常,服药后体内药物未能被正常代谢消除而排出体外,导致体内过高或过低药物浓度所致。这种异常药物反应往往可以通过调整药物剂量来获得理想药物疗效。P450药物代谢酶C Y P2D6就是一个十分典型的代表。由于数种多态性点突变以及基因多拷贝的原因,人群中C Y P2D6酶活性呈现4种表型分布,它们分别是弱代谢型、中间代谢型、强代谢型以及超代谢型。在高加索人群中他们的频率依次为7%、40%、50%以及3%。亚洲人群中,C Y P2D6的弱代谢者发生频率不到1%。约10%的西班牙人为超代谢型,瑞典人中超代谢型约占1%～2%。C Y P2D6酶活性遗传多态性在临床上影响可待因、美多洛尔、卡维地洛、阿咪替林、氟哌啶醇等40多种药物临床治疗疗效。通过药物剂量调整,例如,应用阿咪替林治疗时,对于从弱代谢到超代谢4种分型的患者可分别给予40%、80%、120%及180%的剂量,便可以消除不同分型的个体间因代谢差异所造成的药物作用浓度的差异,达到理性疗效[3]。同样,对于C Y P2C19的底物奥美啦唑、西泰普兰、安定、兰索啦唑以及雷贝啦唑,C Y P2C9底物华法林、格列本脲、甲苯黄丁尿、醋硝香豆素,N A T2底物异烟肼,T P M T的底物硫唑嘌呤等也可通过类似的药物剂量调整,来消除代谢酶遗传多态性在药物临床治疗中引发的药物反应个体差异。 作者单位:410078长沙,中南大学临床药理研究所
基因检测基因分型指导临床个体化用药
基因分型检测指导个体化用药 据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，每年约有19.2万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。 人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常规剂量，对患者来说未必准确，没考虑个人代耐受因素，长期过量用药，很可能导致慢性药物中毒。 基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上，每个人有自己特有的药物代基因，决定着药物的代和耐受剂量，只有根据自己的耐受剂量服药，才是最合理的安全剂量。进行药物代相关基因型检测，合理调整用药剂量，使长期用药更安全，毒副作用更小，效果更好。 药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传体质评估，减少药物毒副作用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。 我们第四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究，已开发了结核病用药指导的基因检测，乙肝治疗药物拉米夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药指导基因检测项目，倡导基于基因分型的个体化合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警项目。 1.结核病用药指导的基因检测： 近年来，结核分枝杆菌耐药现象日趋严重，大大削弱了抗结核药物的疗效。目前结核菌的耐药性问题已成为结核病疫情上升和难以控制的一个重要原因。研究表明，结核分枝杆菌基因中基因突变所引起的耐药性是结核分枝杆菌产生耐药的主要方式。多数导致结核分枝杆菌耐药的基因突变机理比较明确，异烟肼、利福平、乙胺丁醇是一线抗结核药物。kat G 基因的点突变与异烟肼耐药性密切相关，kat G 基
个体化用药基因检测
个体化用药基因检测 临床意义：药物反应的个体差异是药物治疗中的普遍现象，也是临床药物治疗失败与不良反应发生的重要原因。其中各种药物相关代谢酶的基因单核苷酸多态性（SNP）成为影响患者药物治疗有效性及毒副反应的重要因素之一。明确患者基因多态性（SNP）是药物精准治疗的前提。目前为止，美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物，CFDA也推荐卡马西平等药物通过筛查基因避免发生诸如表皮剥脱性皮炎严重不良反应。仁济医院检验科为更好地服务于临床，开展基于患者基因SNP的个体化用药基因检测项目。具体个体化用药基因检测项目见“检验信息-临床分子诊断菜单”。 采血时间：周一至周六门诊时间 检测时间：周一至周五 报告时间：5个工作日 高敏HBV-DNA（检测下限20 IU/mL）检测
临床意义：为了满足临床对乙肝患者病毒DNA基线水平评估、药物疗效与耐药监控、治疗终点判定及治疗后复发的早期检测。检验科开展高敏乙肝病毒DNA （高敏HBV-DNA）检测。高敏HBV-DNA检测灵敏度高（检测下限20 IU/mL），线性范围宽（20 – 109 IU/mL），核酸提取、纯化、加样实现全自动化操作，降低人为误差，提高检测准确性。检验过程从核酸提取开始加入内标，全程监控（提取+扩增），防止假阴性。 采血时间：周一~周六 检测时间：周一~周六 报告时间：3工作日 高通量基因测序产前筛查（胎儿非整倍体无创产前基因检测） 临床意义：仁济医院是国家卫生计生委批准的“高通量基因检测技术进行产筛与疾病诊断”试点单位，为了满足临床诊断需求，检验科和妇产科联合在国家卫生计生委规范要求下开展新项目“高通量基因测序产前筛查”的检测。 无创胎儿染色体非整倍体产前检测项目（简称无创DNA）是筛查胎儿染色体疾病，降低出生缺陷的项目，是一种精确的筛查技术，准确率为99%。本项目定性检测孕周为12－24周的高危孕妇（如产前常规筛查胎儿染色体异常高风险、35岁以上高龄孕妇等）所孕育胎儿的染色体非整倍体（13-三体、18-三体、21-三体）。通过抽取孕妇外周血（8－10mL），通过高通量测序平台对母亲外周血游离胎儿
试题治疗药物监测与个体化给药1
2017试题-治疗药物监测与个体化给药（必修-1.5学分） 1．下列哪一个是不需要监测血药浓度的药物(D) A．地高辛B．茶碱C．卡马西平D．雷尼替丁 2．对于同一种药物下列叙述正确的是(B) A．不同种属的动物有效剂量相同 B．不同种属的动物产生相同药理作用的血药浓度相近 C．同一种属的动物有效剂量差异极大 D．不同种属的动物的有效剂量与产生相同药理作用的血药浓度均相差极大 3．下列关于用药个体差异的确切描述是(B) A．不同年龄的病人用药剂量不同 B．相同药物给予相同剂量但疗效因人而异的反应 C．不同体重的病人用药剂量不同 D．不论何种药物不同病人的剂量都应不同 4．不需要进行血药浓度监测的情况为(D) A．长期用药 B．特殊人群用药时 C．合并用药时 D．医生对该药物药动学特征不了解时* 5．以下所列项目中，不属于评价肾功能的是(D) A．血尿素氮(BUN) B．血清肌酐(Scr) C．肌酐清除率(Clcr) D．血清碱性磷酸酶6．关于血药浓度下列叙述不正确的是(B) A．随着血药浓度的变化，药物的药理作用有时会发生变化 B．血药浓度与表观分布容积成正比 C．血药浓度是指导临床用药的重要指标 D．通过不同时间的血药浓度可以计算药动学参数 7．地高辛有效血药浓度范围为(B) A．0．5～1．0μg／ml
B．0．9～2．0μg／ml C．0．9～1．0μg／ml D．0．9～2．5μg／ml 8．下列哪项不是常用的血药浓度监测方法（A） A．容量分析法 B．气相色谱法 C．高效液相色谱法 D．免疫学方法 9．关于给药个体化确切的叙述是(D) A．不同的民族给予不同的剂量 B．不同的种族给予不同的剂量 C．不同年龄给药剂量不同 D．根据每个病人的具体情况制定给药方案 10．给药个体化的步骤中含有下列几项：①给药；②确定初始给药方案；③选择药物及给药途径；④明确诊断；⑤测定血药浓度、观察临床效果；⑥处理数据，求出动力学参数制定调整后的给药方案。它们的顺序为 选出合适答案(B) A．②③①④⑤⑥① B．④③②①⑤⑥① C．④②③①⑤⑥① D．②③④①⑤⑥① 二、配伍选择题：一组试题共用一组备选答案，选项在前，题干在后。每题只有一个正确答案。每个选项可供选择一次，也可重复选用，也可不被选用。考生只须为每道试题选出一个最佳答案。 （11-15题共用备选答案）如下： A．生理因素B．病理因素C．遗传因素D．制剂因素E．药物因素 11．药动学相互作用（E） 12．女性较男性对药物作用敏感（A） 13．不同家族的人的药动学存在差异（C）
麻醉领域的个体化用药,药物基因组学(Evan Kharasch)
Pharmacogenetics in Anesthesia Evan D. Kharasch, M.D., Ph.D. St. Louis, Missouri 302 Page 1 Pharmacogenetics (or pharmacogenomics) aims to understand the inherited basis for variability in drug response. The promise of pharmacogenetics has been a change from “one drug and dose fits all” to individualized predictive medicine, or “the right drug at the right dose in the right patient”. Anesthesiology as a specialty played a key role in developing pharmacogenetics. Prolonged apnea after succinylcholine, thiopental-induced acute porphyria, and malignant hyperthermia were clinical problems of the 1960’s whose investigation helped craft the new science of pharmacogenetics. Today we perhaps take for granted the knowledge that they are genetically-based problems, due to variants in pseudocholinesterase, heme synthesis and the ryanodine receptor, respectively. This review will address basic principles of pharmacogenetics and their application to drugs used in anesthetic practice. The term pharmacogenetics was originally defined (1959) as “the role of genetics in drug response”. Since the science of pharmacokinetics (drug absorption, distribution, metabolism, excretion) evolved earlier than pharmacodynamics, early pharmacogenetic studies addressed mainly pharmaco-kinetics. Application (fusion) of the genomic revolution and associated technologies to pharmaco-genetics spawned pharmacogenomics. Pharmacogenetics has been used by some in a more narrow sense, to refer only to genetic factors which influence drug kinetics and dynamics (drug receptor actions), while pharmacogenomics has been used more broadly to refer to the application of genomic technologies (whole-genome or individual gene changes) to drug discovery, pharmacokinetics and pharmacodynamics, pharmacologic response, and therapeutic outcome. Nonetheless, many consider this distinction unimportant and use the two terms interchangeably, as will this review. BASIC CONCEPTS A polymorphism is a discontinuous variation in a population (a bimodal or trimodal distribution). It is different than simple continuous variability (i.e. a unimodal population distribution, even if quite wide). A genetic polymorphism is the presence of multiple discrete states (i.e. for a particular trait) within a population, which has an inherited difference. The complete human genome consists of approximately 3 billion base pairs, which encode approximately 30,000 genes. A single nucleotide polymorphism (SNP) is a variation in the DNA sequence which occurs at a specific base. Polymorphisms are relatively common, occurring by definition in ≥1% of the population, while mutations are less common, occurring in <1%. Only 3% of DNA consists of sequences which code for protein (exons). Other portions of the DNA include promoter regions (near the transcription initiation site), enhancer regions (which bind regulatory transcription factors), and introns (DNA sequences which do not code for protein). After exons and introns are transcribed, the intronic mRNA is excised and the exonic mRNA is spliced together to form the final mature mRNA, which then undergoes translation into protein. SNPs are frequent, occurring in approximately 1:100-1:1000 bases. SNPs and mutations may occur in the coding or noncoding regions of the DNA. Since most occur in the latter, they are usually synonymous (or silent, having no effect on proteins), although intronic changes and promoter variants can change protein expression. Non-synonymous SNPs result in a change in an amino acid. A conservative change results in a similar amino acid that does not alter protein function, while a non-conservative change yields an amino acid which alters protein structure or function. These latter SNPs may be clinically significant. SNPs are not the only events which can cause RNA and protein changes; others are deletions, insertions, duplications, and splice variants, however these are not inherited. Multiple SNPs can occur in the DNA which encodes a particular protein. A haplotype is a set of closely linked alleles or DNA polymorphisms which are inherited together. While SNPs are important, haplotypes are more clinically relevant. Polymorphisms can be classified at the DNA locus (which depicts the normal “wild-type” and the altered base pair; for example the mu opioid receptor gene polymorphism at base pair 118 which codes for changing an adenine nucleotide to a guanine is abbreviated as A118G, or 118 A>G); at polymorphism changes the amino acid at position 40
个体化药物治疗及其基因诊断
#专论#个体化药物治疗及其基因诊断 周宏灏王连生 药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许多药物仅对部分患者有效。据估计,哮喘、心血管疾病以及精神病治疗药物有效率约为60%,多达40%的患者疗效不理想甚至无效[1]。而在糖尿病和肿瘤等治疗药物中,有效率更低。药物反应个体差异是临床药物治疗失败的重要原因。与此同时,个别患者对常规药物治疗非常敏感而出现各种程度不等的药物不良反应的情况也十分普遍。据美国流行病学资料统计,严重药物不良反应在医院患者中高达617%,且0132%的住院患者因药物不良反应而死亡,在各类死亡原因中药物不良反应死亡排名第4~6位[2]。药物反应个体差异也是药物不良反应的罪魁祸首。此外,在新药研发中,70%~80%的候选药因少数个体对药物异常反应而未能上市或上市后被撤出市场。由于普遍存在药物反应的个体差异,使得许多药物疗效及其治疗的安全性无法准确预测。因此,长期以来,临床医生在制定药物治疗方案时,除了考虑患者病情以及药物适应症等情况外,往往还要加入个人的临床经验。好的经验被称为药物治疗艺术。如何把握这门艺术,实行安全有效的药物治疗,一直是医学工作者追求的目标。 40多年前,临床发现肌松药琥珀胆碱超敏感个体在常规剂量下,患者出现呼吸肌麻痹,且持续时间长。经查明这种高敏感性反应是一种遗传性反应,源于血浆假性胆碱酯酶基因变异引起机体对琥珀胆碱灭活能力缺陷所致。尽管人群中琥珀胆碱高敏反应个体频率非常小,在高加索人中仅为1/3500,但由于这种异常反应的危险性大,因而查明这种高敏药物反应机理具有非常重要的临床意义。同时,这一事件连同早期的美芬妥因、异喹胍、华法林和异烟肼等一些药物异常反应的典型遗传现象,促进了新学科遗传药理学的迅速形成与发展。这门新兴学科系统研究药物反应相关蛋白的基因多态性变异对蛋白功能和临床药物治疗的影响。经过50多年的发展,遗传药理学先后发现并查明了多种药物代谢酶遗传多态性,对一些药物的体内代谢动力学或临床疗效或临床不良反应的影响及其规律,这些代谢酶包括细胞色素P450氧化酶CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、N乙酰基转移酶2(NAT2)、巯嘌呤甲基转移酶(th i o puri n e m ethy ltransferase,TP MT)等。同时,P糖蛋白(P-g lycoprotein,PGP)、有机阴离子转运蛋白OATP-C等转运体以及5-羟色胺(5-H T)受体等对药物临床治疗具有显著影响的多态性变异及其机理也被陆续发现。 目前,多数经遗传药理学研究所查明的药物异常反应均属于单基因遗传性反应。这些反应主要是因药物代谢酶基因变异导致酶活性异常,服药后体内药物未能被正常代谢消除而排出体外,导致体内过高或过低药物浓度所致。这种异常药物反应往往可以通过调整药物剂量来获得理想药物疗效。P450药物代谢酶CYP2D6就是一个十分典型的代表。由于数种多态性点突变以及基因多拷贝的原因,人群中CYP2D6酶活性呈现4种表型分布,它们分别是弱代谢型、中间代谢型、强代谢型以及超代谢型。在高加索人群中他们的频率依次为7%、40%、50%以及3%。亚洲人群中,CYP2D6的弱代谢者发生频率不到1%。约10%的西班牙人为超代谢型,瑞典人中超代谢型约占1%~2%。CYP2D6酶活性遗传多态性在临床上影响可待因、美多洛尔、卡维地洛、阿咪替林、氟哌啶醇等40多种药物临床治疗疗效。通过药物剂量调整,例如,应用阿咪替林治疗时,对于从弱代谢到超代谢4种分型的患者可分别给予40%、80%、120%及180%的剂量,便可以消除不同分型的个体间因代谢差异所造成的药物作用浓度的差异,达到理性疗效[3]。同样,对于CYP2C19的底物奥美啦唑、西泰普兰、安定、兰索啦唑以及雷贝啦唑,CYP2C9底物华法林、格列本脲、甲苯黄丁尿、醋硝香豆素,NAT2底物异烟肼,TP MT的底物硫唑嘌呤等也可通过类似的药物剂量调整,来消除代谢酶遗传多态性在药物临床治疗中引发的药物反应个体差异。 作者单位:410078长沙,中南大学临床药理研究所
临床个体化用药
个体化用药研究 充分考虑每个病人的遗传因素(即药物代谢基因类型)、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方式称为个体化用药。个体化用药能够减少药物浪费、减轻病人的经济负担和时间花费。 个体化用药是现代医学用药的重大进展,我国临床药理学的快速发展始于20世纪70年代,而国外发展得更早一些[1]。临床药代动力学理论的建立和完善,使得治疗医学领域产生了一门重要技术—治疗药物监测(TDM),并在近二十多年的医学实践中发挥重大作用。随着人类基因组学的发展,以及临床药物疗效与毒副作用个体多样性的表现,近三年来,国外又提出了药物基因组学,它可以提高用药的安全性和有效性,减少药物不良反应的发生,为发展个体化用药提供了新的理论依据。 一、药物动力学研究与个体化用药 临床药代动力学理论为临床个体化给药提供了理论基础。80年代后期,在我国形成了治疗药物监测的新体系。治疗药物监测的目的,是通过测定体液(或血液)中药物浓度,利用药代动力学的原理和计算方法,使给药方案个体化,提高药物的疗效、避免或减少毒性反应。临床使用的药物中有一部分可通过此法进行检验。药代动力学的主要内容是随着时间变化,药物及其代谢产物在生物体液、组织和排泄物中定量变化的规律。为了较为正确地描述需采用适当的数学模型,建立微分方程。一般用房室模型来说明不同药物进入体内的转运。 例如环孢素在小肠吸收时可被小肠壁上皮细胞中的CYP3A酶系代谢或被小肠上皮细胞表达的P一糖蛋白阻止吸收，吸收后主要经肝脏的CYP3A酶系代谢。因此，环孢素在人体内的吸收和消除都具有非线性药动学特点，血液中药物谷浓度与服用剂量不成比例，稍微增减剂量，均会引起血药浓度较大波动。药师应告知病人不要随意减量。临床上将环孢素改为150 mg／d与125 mg／d交替使用，这样易致血药浓度波动大，建议改为135 mg／d，结果血药浓度稳定在130 ng／m左右，环孢素在体
临床给药方案的计算
临床给药方案的计算 研究药物代谢动力学的目的之一是根据药物的动力学参数及其方程式估算给药的适当剂量（D 或X ）、恰当的给药间隔时间（t ）以及在体内及早达到和维持稳态平衡血药浓度(C ss ），用以制订一般的给药方案；对具体的病人（个体化）制订给药方案时，则需考虑到该病人的具体情况（如肝、肾、心功能、有无酸、碱中毒，尿液PH 值等）加以调整。 给药方案的设计是根据所需达到的有效浓度制订剂量和给药间隔时间（或静滴速度），如可以固定剂量而调整给药间隔时间；也可固定给药间隔而调整剂量。 以下所列举的一些计算公式可用于一室模型药物，但也适用于二室模型者。 (1)静脉滴注给药 一室模型静滴公式： 或 式中 为滴注速度；K 为消除速率常数；V d 为表观分布容积； 为分布容积系数（V d ／体重）；BW 为体重（kg ）。 例1 以利多卡因静滴治疗心律失常患者，期望能达到的稳态血药浓度为3μg ／ml ，该患者，体重60kg ，应该以什么滴注速度恒速滴注？利多卡因的k ＝0.46/小时；V d ＝100L( = 1.7 L/kg )。 计算： = 3μg /ml ×100L ×0.46/小时=3mg/L ×100L ×0.46/小时=138mg/小时=2.3mg/分 例2 上述病人，为了及早地使血药浓度达到稳态血药浓度，应静脉注射多少？ 静脉注射负荷量(D 0*)=C SS ?V C 式中V C 为中央室分布容积，利多卡因的V C =30L 计算：D 0*=3μg ／ml ?30L=3mg/L ?30L=90mg 例3 上述病人，如以160mg ／小时速度滴注，要求达到血药浓度3μg ／ml ，需持续滴 K V C K d SS ??=0K BW C K SS ???'?=00K ?'?' K V C K d SS ??=0
基因检测基因分型指导临床个体化用药修订稿
基因检测基因分型指导临床个体化用药 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-
基因分型检测指导个体化用药 据联合国世界卫生组织统计，全球死亡患者中三分之一是死于不合理用药，而非死于自然疾病本身。我国卫生部药品不良反应监测中心的数据为：住院病人中，每年约有万人死于药品不良反应；家庭用药不良反应需要住院治疗的病人则多达250万人。 人们对药物毒副作用不重视是药物不良反应的重要原因。处方中的剂量多是常规剂量，对患者来说未必准确，没考虑个人代谢耐受因素，长期过量用药，很可能导致慢性药物中毒。 基因组的多态性是导致药物反应多态性的重要因素。实际上，每个人有自己特有的药物代谢基因，决定着药物的代谢和耐受剂量，只有根据自己的耐受剂量服药，才是最合理的安全剂量。进行药物代谢相关基因型检测，合理调整用药剂量，使长期用药更安全，毒副作用更小，效果更好。 药物基因组学正是从已知基因对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应个体多样性。从基因水平研究证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。揭示药物反应多态性这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。通过对药物疗效与安全性的遗传体质评估，减少药物毒副作用及耐药现象发生，实现“个性化用药”的目标。 我们第四军医大学药学系药物基因组教研室经过研究，已开发了结核病用药指导的基因检测，乙肝治疗药物拉米夫定、抗凝剂药物华法林以及铂类、5-氟尿嘧啶、巯基嘌呤类等肿瘤化疗药物的用药指导基因检测项目，倡导基于基因分型的个体化合理用药。同时还开发了人乳头瘤病毒筛查与宫颈癌预警项目。
万古霉素个体化给药临床药师指引.
万古霉素个体化给药临床药师指引 （广东省药学会2015年2月6日印发） 卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌[1]。 万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA 感染的首选药物之一。但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据患者的病理生理情况调整给药方案，有必要时应进行万古霉素血药浓度监测。 随着研究对不同人群中万古霉素药代动力学差异认知的深化，如何科学、合理、个体化地使用万古霉素已成为临床迫切需要解决的问题。我国各省市间万古霉素血药浓度监护存在一定差异，部分医护人员仍缺乏实际应用经验，严重影响万古霉素疗效的发挥和不良反应的预防。本指引基于国内外指南、专家共识以及临床研究证据，制定出万古霉素的血药浓度监测以及剂量调整方案，为万古霉素的个体化给药提供参考意见。 1万古霉素药动学特征 1.1吸收 腹腔给药生物利用度为：38%～60%[2]；滴眼给药：可在前房达到有效治疗浓度[3]；口服：口服基本不吸收，生物利用度低于5%[4]。 1.2分布 蛋白结合率：18%（终末期肾病）至55%（正常肾功能），低蛋白血症患者（烧伤、终末期肾病等患者）为19%～29% [5]。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表1。 表1 万古霉素表观分布容积
个体化用药.
1、人CYP2C19基因分型检测 ?【优势】：准确、快速、简便、灵敏、防污染 ?【适用科室】：心内科、神经内科、血液科、血管外科、精神科、消化科 1.临床意义： 细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）同功酶也称药酶,是体内药物代谢的主要酶系,CYP2C19基因编码的S-美芬妥英羟化酶是其重要成员。CYP2C19酶的遗传多态性使不同个体间酶活性存在显著不同。 CYP2C19基因存在至少18种基因多态性，其中*2型和*3型是中国人群中最常见的两种等位基因型,分别为CYP2C19基因 c.681G>A和c.636G>A的点突变。这些点突变引起CYP2C19基因编码 的酶活性丧失,代谢底物的能力减弱,从而引起相关药物代谢的个体化差异,导致相关药物对于不同患者的疗效明显不同。 经由S-美芬妥英羟化酶代谢的临床常用药物包括氯吡格雷、伏立康唑、质子抑制剂类药物、抗抑郁类药物、以及抗癫痫类药物等。 通过检测患者CYP2C19基因型，判断患者代谢速率类型,合理调整用药剂量,是提高相关疾病治愈率,减少毒副作用的有效途径。
2.CYP2C19基因多态性个体化用药 业界对CYP2C19的基因多态性与药物代谢的关系有着广泛研究，大量证据表明CYP2C19的基因多态性与药物的个体差异有着密切的联系。美国FDA已经规定在氯吡格雷等多种药物的包装上加上“Black label“，建议在用药前检测CYP2C19的基因型。 图A：在接受氯吡格雷治疗的1459例研究中，由于心血管病、心肌梗塞或中风等引起的死亡事件在CYP2C19突变者中为12.1%，而在野生型中为8.0%（携带者的HR：1.53；95% CI，1.07-2.19） 图B：在1389位接受PCI（经皮冠状动脉支架术）的患者中，确定的或可能形成支架血栓的患者在CYP2C19突变者中为2.6%，在野生型中占0.8%（HR：3.09；95% CI，1.19-8.00）。