阿尔茨海默病的流行病学研究

阿尔茨海默病的流行病学研究

中国医学论坛报2014-06-13发表评论(1人参与)分享

首都医科大学宣武医院神经内科

贾建平，李丹，周爱红，王芬，宋海庆，魏翠柏，左秀美，秦伟，武力勇

痴呆与轻度认知障碍是卫生领域重大疾病，给社会和家庭带来了沉重负担。首都医科大学宣武医院贾建平教授领导的研究团队围绕痴呆和轻度认知障碍的流行病学、发病机制、诊断和治疗进行了10余年系统研究，尤其对最常见痴呆类型――阿尔茨海默病（AD）开展了深入探索，建立了国内最系统完整的痴呆与轻度认知障碍的临床信息和生物标本库；明确了中国人群AD相关的遗传致病和（或）易感基因及重要蛋白功能，并在国际上首次报告了国人家族性AD早老素1基因新突变；发现并明确了AD早期诊断的生物学和影像标志物；主持制定并出版了《中国痴呆与认知障碍诊治指南》及其他痴呆相关专著8部；研发抗AD新药，构建了药物研发技术平台。该项目获得2013年度国家科学技术进步二等奖。

下面将从AD的流行病学、遗传和发病机制、生物标志物和诊疗指南四个方面进行介绍。AD已成为影响全球的重大公共健康问题

1901年，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）接诊了一例51岁女性患者奥古斯特·德特（Auguste Deter）。该患者记忆力进行性下降、淡漠、存在幻觉、生活自理能力下降。1906年该患者去世后，阿尔茨海默医生对其进行了脑部尸检，发现其大脑除了严重萎缩外，还有两种特殊的病理改变，一种是位于神经细胞外的异常斑块（命名为神经炎性斑），另一种是神经元内异常缠绕的纤维丝（命名为神经原纤维缠结）。1907年，这种疾病被命名为阿尔茨海默病（AD）。AD患者记忆力进行性丧失，在疾病晚期，忘记自己的姓名，不认识家人，吃饭、洗漱、上厕所这些简单日常活动都要严重依赖照料者。

AD是老年期最常见疾病之一，世界卫生组织（WHO）估计全球65岁以上老年人群AD

的患病率为4%~7%。AD患病率与年龄密切相关，年龄平均每增加6.1岁，患病率升高1倍；在85岁以上老年人群中，AD患病率可高达20%~30%。2001年全球AD患者超过2000万，估计到2040年，全球AD患者将超过8000万。

AD是造成老年人失去日常生活能力的最常见疾病，也是导致老年人死亡的第5位病因。AD不仅给患者带来巨大的痛苦，还给家庭和社会带来了沉重的精神压力和医疗、照料负担。2010年，全世界用于AD的费用估计为6040亿美元。

因此，AD已成为影响全球公共健康和社会可持续发展的重大问题。

中国社会老龄化与AD的流行病学特点

1999年，中国也进入了老龄化社会，与发达国家相比，我国老龄化存在鲜明的特征：①老年人口规模巨大，2004年底，中国60岁及以上老年人口为1.43亿，到2014年将达到2亿，2026年将达到3亿；②老龄化发展迅速，国家65岁以上老年人占总人口的比例从7%提升到14%，发达国家用了几十年甚至上百年的时间，中国只用了27年，并且在今后很长的时间内，都将保持着很高的递增速度，位于老龄化速度最快国家之列。

与之相对应的，目前中国老年人群AD患病人口已经超过600万，预计到2050年患病人口将超过2000万，是世界上AD患病人口最多、增长速度最快的地区。在我国开展AD的流行病学调查，明确我国老年人群中AD的患病率及主要危险因素，是制定和完善我国AD

防控体系的基础，对国家医疗、养老、经济和社会发展诸多政策的制定有重要价值。

张明园等1990年报告，上海市对6634名居民进行的流行病学调查显示，65岁及以上老人痴呆患病率为4.61%，其中AD为2.90%。该研究还显示，随着年龄增长，痴呆和AD患病率增加，85岁以上老人AD患病率为19.30%，总体上低于日本和欧洲等发达国家。2005年，张振馨等对中国东北、西北、东南、西南4个地区进行整群抽样调查，结果显示，65岁以上老人AD患病率为3.5%。AD患病率北方高于南方（4.2%对2.8%）。研究者认为，中国老年人群的患病率已达到或者接近发达国家水平，国家应重视并加大对老年人群认知疾病的关注和投入。

图1 中国老年人群痴呆及其亚型的患病率和高危因素（A 痴呆患病率；B AD患病率）

2009年贾建平领导的课题组主持了国家“十一五”科技支持计划，在北京、上海、广州、长春、贵阳等7个地区进行多层、整群随机抽样调查，数据显示，我国65岁以上老年人AD患病率为3.21%，其中农村地区AD患病率明显高于城市（4.25%对2.44%,P＜0.001）；高龄、女性、低教育程度、居住于农村地区是我国老年人口AD的高发危险人群（图1）。这些高发人群中，AD的知晓率、就诊率和治疗率非常低。1998-1999年间调查显示，我国AD诊断率只有26.9%，接受胆碱酯酶抑制剂治疗者仅为2%。2007年我国沿海城市居民的平均治疗比例上升到20%，但在农村和高龄患者中治疗情况依然令人担忧。未来需要促进从群体健康教育发展为社区全面的痴呆管理体系，即从面到点；对于痴呆的干预，需要从城市推广到农村；从经济发达的地区推广到经济发展较慢的地区，同时呼吁加强公共卫生体系对痴呆患者医疗保障的支持力度。

轻度认知障碍阶段是防治AD的关键时期

尽管世界各国对AD治疗药物的研发投入了大量人力物力，仍未能研发出延缓或阻止AD 进展的药物。目前AD预防已逐渐转向AD前期阶段――轻度认知障碍（MCI）。

MCI是从认知正常到痴呆发病的一个中间阶段，患者有轻度记忆力损害，但日常生活能力基本保留，达不到痴呆诊断标准。随着病情加重，患者逐渐出现认知和日常生活能力进一步下降，依赖他人照料，转化为痴呆患者。目前，学术界一致认为MCI是AD痴呆前期重要的过渡阶段，MCI患者是AD发病的高危人群，针对MCI开展预防和治疗对于延缓痴呆发病、提高患者生活质量具重要作用。

MCI的大型流行病学研究主要在欧美发达国家开展。65岁以上老年人群MCI患病率为7.7%~18.8%。欧美人群随访研究报告的MCI发病率为0.99%~2.14%。美国衰老、人口统计学和记忆研究（ADAMS）显示，MCI人群中AD年发病率是12.02%，远高于该研究中正常老年人痴呆年发病率（2.29%）。另一项美国高龄老人（≥90岁）社区队列研究结果显示，MCI向痴呆的年转化率为31.4%，而正常认知组痴呆的年发病率为8.4%。这两项研究结果以流行病学数据证实了MCI是AD高危人群，年龄是MCI向AD转化的重要因素。除高龄、女性、教育程度低、遗传因素外，血管性危险因素和不良生活习惯等都是加快MCI向AD转化的危险因素。

2014年贾建平教授团队主持的“轻度认知障碍诊断与干预研究”，报告了中国北京、上海、广州、长春、贵阳等7个地区城乡MCI患病率和病因分型。目前我国65岁以上老年人群中MCI患病率为20.8%，其中，血管因素相关MCI最多，占所有MCI的42.0%。依此推算，我国65岁以上老年人约有2400万MCI患者。MCI患病率在农村地区、低教育水平及体力劳动为主的老年人群中增加，随年龄增长而患病率增高，卒中是老年人群MCI的独立危险因素（图2）。

图2 我国MCI的患病率和主要分型（A 我国老年人群MCI患病率及主要亚型；B 我国老年男性人群MCI患病率和主要亚型；C 我国老年女性人群MCI患病率和主要亚型）

阿尔茨海默病诊疗指南

中国医学论坛报2014-06-18发表评论(2人参与)分享

首都医科大学宣武医院神经内科

贾建平，邢怡，武力勇，秦伟，李丹，左秀美

近二三十年，有关阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）的研究日益深入。人们对其认识不断完善，很多辅助检查，特别是脑脊液标志物和影像学检查手段的进展，有效地提高了AD诊断的准确性，治疗方面也更加全面地关注AD的各种合并症状并力求提高患者生活质量。

在众多研究的基础上，国内外发表了多个AD相关的诊疗指南，特别是2010年欧洲神经病学协会发布的AD诊断和治疗指南、中华医学会2010年发布的痴呆诊断和治疗指南，以及2011年美国国立老化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）发布的AD诊断标准（NIA-AA 标准）。基于以上指南/诊断标准，我们在此对AD的规范化诊断和治疗做一简要介绍。

AD的诊断流程

明确痴呆的诊断

对于有严重认知障碍的患者，首先要建立痴呆的诊断。痴呆是一类综合征，当患者存在认知或精神症状，并符合以下特点时，可以考虑痴呆的诊断。

1，患者的症状影响到日常工作和生活。

2，较起病前的认知水平和功能下降。

3，排除谵妄和其他精神疾病（如抑郁症等）。

4，基于病史和客观的认知检查，判断患者存在认知损害。

5，以下认知域和精神症状至少有2项损害：①学习和记忆新信息的能力；②执行功能；

③视空间能力；④语言功能；⑤存在人格、行为异常等精神症状。

建立AD的诊断

明确痴呆的诊断后，需要根据病史、全身体格检查、神经系统检查、神经心理评估、实验室和影像学检查进一步确定引起痴呆的病因，特别要注意排除一些可治性疾病。

现病史应注意有哪些认知域受损，病情演变情况，对日常工作和生活的影响，相关的非认知障碍。由于痴呆患者存在认知障碍和缺乏自知力，病史应尽可能获得知情者的证实或补充。

体格检查对于痴呆的病因诊断具有重要的价值，应详细进行一般和神经系统体格检查，有助于将AD与血管性痴呆、路易体痴呆、进行性核上性麻痹等其他引起痴呆的疾病相鉴别。

神经心理评估可对患者有无认知损害、认知损害的特征及严重程度、伴有的精神行为症状进行客观评定，是诊断痴呆的重要手段。

实验室检查（如血液、脑脊液）和影像学检查有助于明确痴呆的病因。近些年脑脊液化验（Aβ42、tau蛋白、磷酸化tau蛋白）、结构脑磁共振成像（MRI）、氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描（FDG-PET）、PET Aβ显像、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）等实验室和影像学检查，提高了AD诊断的准确性。

NIA-AA标准将AD痴呆的诊断分为很可能的AD痴呆、可能的AD痴呆、伴AD病理生理标志物的很可能或可能的AD痴呆。前两种适用于几乎所有的医疗机构，第三个适用于开展了AD相关生物标志物检查的医学中心，目前主要用于科研。另外，还提到了病理生理学证实的AD痴呆。

很可能的AD痴呆符合下述核心临床标准可诊断为很可能的AD痴呆：①符合上述痴呆的诊断标准；②起病隐袭，症状在数月至数年内逐渐出现；③患者主观报告或知情者观察得到明确的认知损害的病史；④病史和查体中，起始和最突出的认知域受损常为记忆障碍，此外还应有一个认知域受损；⑤当有脑血管病、路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他疾病的证据时，不应诊断很可能的AD痴呆。

可能的AD痴呆有以下情况之一时，即诊断为可能的AD痴呆：①病程不典型，符合上述核心临床标准中的1和4条，但认知障碍可呈突然发作、或病史不够详细、或客观认

知下降的证据不充分；②病因不确定，满足上述AD核心临床标准的1～4条，但具有脑血管病、路易体痴呆等其他疾病的证据。

伴AD病理生理标志物的很可能或可能的AD痴呆在上述临床诊断的基础上，引入了脑脊液和影像学标志物。

NIA-AA标准将这些生物标志物分为两类。①脑Aβ沉积的标志物：脑脊液Aβ42降低和PETAβ显像。②神经元损伤的生物标志物：脑脊液tau蛋白升高、FDG-PET显示颞顶叶皮质葡萄糖代谢下降和结构MRI显示颞叶基底部、内侧或外侧萎缩，顶叶内侧皮质萎缩。

这些生物标志物的结果可以分为3类：明确阳性、明确阴性、不确定。NIA-AA标准推荐这些生物标志物的应用如本版右侧表所示。

表 NIA-AA标准推荐生物标志物的应用

病理生理学证实的AD痴呆如果患者符合前述的AD痴呆的临床和认知标准，并用神经病理学检查证明了AD病理的存在，即可诊断为病理生理学证实的AD痴呆。