药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗
药物性肝损害的发生机制及诊断发展以及治疗
肝脏是大多数药物在体内进行代谢转化的场所，因此药物及其代谢产物很容易导致肝损害。以前认为药物性肝损害的发病率大约为每10万用药者中有l～lO人发病。但法国学者Sgro等经对81 301人研究三年认为，每1O万用药者中大约有11～15人发病。
1 药物性肝损伤的发病机制
根据Zimmerman对机制的分析，药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。
1．1 固有毒性药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。
1．1．1 直接毒性作用某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。
1．1．2 间接毒性作用某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。
药物固有毒性引起肝损害的特点：
1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害；
2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现；
3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。
1．2 特异体质有些药物造成的肝损害是难以预计的，它是由特异的个体敏感性造成的，而非药物固有毒性所致。目前研究认为，这种肝损害与下述两方面的机制有关。
1．2．1 免疫因素有些药物仅在极少数用药者出现肝损害，且无剂量依赖性，这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定；再次给药后立即复发；多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现；而且具有过敏的组织学改变，可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小叶内浸润，有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现，有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原，引起免疫反应。近来有些学者推测，免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。
1．2．2 代谢因素多种迹象表明免疫反应与肝损害有关，但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现，这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制，即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关，这种代谢异常有可能是先天的，也有可能是因其他药物的影响，还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大，而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。
特异体质者药物性肝损害特点：
1不可预测性;
2仅发生在某些人或人群(特异体质) ,或有家族集聚现象;
3与用药剂量和疗程无关;
4在实验动物模型上常无法复制;
5具有免疫异常的指征;
6可有肝外组织器官损害的表现。
2 药物性肝损伤的诊断
药物性肝损害在多数情况下发病较为隐蔽，且常与原发疾病相重叠，轻者及发病初期症状和体征缺乏特异性，故难以明确诊断。为此，许多学者进行了多方面的研究，达成了一定的共识。在此，向大家推荐两个较为系统全面的诊断方案，供大家参考，便于临床应用。
2．1 l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。
将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示，若其比值R(ALT／ALP)≥5或ALT≥2N，则诊为“肝细胞性肝损伤”；若ALP≥2N或R≤2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”；若ALT≥2N，ALP升高，且2 该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类： 2．1．1 药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点：1．用药后5～90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用药后<5天或>90天出现症状或发现化验检查异常，停药后15天内出现肝细胞损害，30天内出现淤胆与药物性肝损害相符；2．停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上支持药物性肝损害；3．排除其它致病因素；4．再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。 药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。 1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期： 一般5—90d 特异质反应<5d 慢性代谢药物可>90d 停药后出现≤15天 停药后胆汁淤积≤30d 2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程： ALT 8d内下降＞50%高度提示 ALT30d下降≥50% 提示 ALP/TB 峰值下降≥50% （180d） 3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤； 4、再次用药反应阳性。 2．1．2 非药物相关性肝损害：具有下述三点中前两点的任何一点及第三点：1．用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；2．肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50％，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50％不支持药物性肝损害；3．存在其它致病因素。 药物性肝损伤排除标准：具备以下第3项，且具备1、2中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤 1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期； 2、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复 3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 2．1．3 不确定性药物性肝损害：1．在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；2．无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。 2．2 1997年，Maria等提出了“药物性肝损害诊断临床评分”系统： I．用药与临床表现的时间关系：A．用药至出现症状或发现化验检查异常的时间：4天一8周(再次用药时小于4天)加3分；<4天或>8周加1分；B．停药至出现症状或发现化验检查异常的时间：0—7天加3分；8～15天不加分；>15天(需除外胺碘酮等停药后在体内的持续作用)减3分；C．停药至转氨酶降至正常上限两倍以下的时间：<6个月(淤胆型或混合型)；<2个月(肝细胞型)加3分；>6个月(淤胆型或混合型)或>2个月(肝细胞型)不加分。 Ⅱ．排除其他致病因素：病毒性肝炎、酒精性肝病、已有肝病和其它(妊娠，急性低血压)完全排除加3分；部分排除不加分；可能存在减1分；很可能存在减3分。 Ⅲ．肝脏外表现：皮疹、发热、关节痛、嗜酸性粒细胞增多(>6％)、血细胞减少，有>=4项加3分；有2～3项加2分；仅有1项加1分；无不加分。 Ⅳ．再次用药：再次出现症状或发现化验检查异常加3分；未再出现症状或发现化验检查异常不加分。 V．既往有关该药引起药物性肝损害的报道：有加2分；无且该药上市不足5年不加分；无且该药上市超过5年减3分。总分>17可确诊为药物性肝损害；14～17很可能为药物性肝损害；10—13可能为药物性肝损害；6～9药物性肝损害的可能性很小；<6可排除药物性肝损害。 Aithal等回顾了1992——1996年间135例发生药物不良反应的患者的资料，并将其按1990年巴黎国际会议共识区分为“药物相关性肝损害”、“非药物相关性肝损害”和“不确定性药物性肝损害”。同时，将其按“药物性肝损害诊断临床评分”系统进行评分，以6分和9分为界分为三组。研究表明，上述两套诊断系统具有良好的一致性。 3 药物性肝损伤的临床监测 3.1 监测原则： 1、提高防治药物性肝损伤的临床意识； 合理用药，及时检测及停用疑似药物 2、药物性肝毒性临床检测建议：--生化指标 无报道药物不须监测 可能药物密切检测 3.2 药物性肝损伤的临床监测方法： 1、血清转氨酶大于正常上限2—5倍，无症状着，2-4周监测； 2、血清转氨酶大于正常上限10倍—肝损伤，立即停药观察； 3、血清转氨酶大于正常上限3倍，TB随之升高至正常上限的2倍以上，而ALP正常—高危险性肝细胞黄疸，立即停药观察。 4 药物性肝损伤治疗 4.1 治疗原则 1、关键是停用和防止再次使用引起肝损伤的药物，尽量避免同类药物； 2、误服大量肝毒性药物者，早期洗胃、导泻、并加用吸附剂，清除残余药物；也可用血液透析、利尿等措施促进其排泄和清除； 3、加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生； 4、应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物； 5、重症患出现肝功能衰竭时，可采用人工肝支持疗法，对预期有可能死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗。 4.2 治疗方法 4.2.1 一般支持疗法 1.卧床休息 2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡 -充足热卡→减少体内蛋白消耗→利于肝细胞再生和修复 -成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外，日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给 －葡萄糖能够解毒、补充热量，高渗葡萄糖还能够利尿、排毒、退黄作用。静脉补充葡萄糖时应每4-6克糖加1个单位胰岛素以促进糖原的合成，并注意补钾。需要注意长期、过量使用葡萄糖有发生糖尿病、脂肪肝的潜在危险。严重的患者在液体受限制的情况下单纯补充葡萄糖其热量往往不够，可以输入中长链脂肪乳（单纯长链脂肪乳因氧化不全可引起脂肪肝和胆红素升高）。3.补充多种维生素 -维生素C是一种氧化还原剂，有解毒作用 -维生素E为脂溶性维生素，动物实验表明维生素E缺乏可以引起肝细胞坏死。 -维生素K为脂溶性维生素，在肝内促进凝血酶原及凝血因子2、7、9、10的合成，激发肝细胞摄取营养物质而促进肝细胞的修复，并延缓皮质激素在肝内的分解而间接加强皮质激素的作用。维生素K1 10-40mg/日肌注或静滴，静脉应用每分钟不要超过2.5mg。 －复合维生素B参与糖脂蛋白质的代谢并促进肝细胞的再生。 4.2.2 保肝治疗 1．降酶－联苯双酯（停药后反弹率高达40%以上）、甘草甜素（甘利欣、强力宁、美能：具有保护肝细胞膜，抗炎、免疫调节、类固醇作用、抑制病毒增殖的作用）、中药水飞蓟类（复方益肝灵）、茵枝黄等。 2．退黄－苯巴比妥类（鲁米那）、腺苷蛋氨酸（思泰美：特异性针对肝内胆汁淤积）、熊去氧胆酸（促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性）、门冬氨酸钾镁（降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞再生）、消胆胺（阴离子交换树脂，亲和胆盐，可止痒）、胆维他（能够增加肝内还原性谷胱甘肽的水平，促进胆汁的分泌、能够降低门静压、促进唾液的分泌，促进胃肠的蠕动、消除口臭）、纳洛酮（有止痒作用）。 3．改善微循环－丹参（活血化淤、改善微循环、促进肝细胞再生和抗纤维化）、葛根素、前列腺素（凯时、保达新、勃乐欣：能够改善微循环、保护肝细胞膜和溶酶体膜防止和减轻肝细胞的坏死，主要用于肝衰竭的早期）。 4. 改善肝细胞代谢（解毒）-还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰或者古拉定：能够与含巯基毒物结合而解毒，并有抗自由基氧化作用而保护肝细胞膜）、硫普罗宁（凯西莱：能够与含巯基毒物结合而解毒，并有抗自由基作用而保护肝细胞膜，对急性肝细胞损害和放化疗引起的白细胞下降有较好的防治作用）、肝泰乐。 5．促进肝细胞再生－促肝细胞生长素、易善复（它主要成分为磷脂，从大豆中提取，作用于肝细胞膜和参与肝脂肪代谢，从而护肝和防治脂肪肝） 4.2.3 肾上腺皮质激素 4.2.3.1 机制：肾上腺皮质激素可以抑制免疫反应、稳定肝细胞膜而起到非特异性抗炎、抗过敏、抗渗出的作用，并能够促进肝细胞对非结合胆红素的摄取。主要用于利胆，短程给药。 4.2.3.2 适应症：黄疸迅速加重（胆红素每日上升超过17.1umol/L），或者其他方法治疗10天左右黄疸无明显下降（胆红素超过340umol/L）的青壮年患者。 对于有肝炎病毒复制、严重感染、严重糖尿病、严重高血压、有精神病史、有活动性消化性溃疡有近期出血史、有食道胃静脉曲张近期出血史、有活动性结核病、妊娠3个月以内的孕妇、以及肝癌患者要慎用或者不用。老年人也要慎重。 4.2.3.3 药物选择 常用的有强的松（强的松龙）、甲基强的松龙、琥铂酸氢化考的地松、地塞米松等。 地塞米松为长效制剂，组织作用时间可达36小时，抗炎作用是强的松的200倍，水钠滞留副作用轻，但其在体内的替代作用特别强，应用1个月就可以使得肾上腺皮质萎缩。 氢化考地松含50%的酒精成分，对肝脏不利，所以常用琥铂酸氢化考的松。 强的松需要在肝脏转化为强的松龙后才能够起作用，并有可能加重肝脏负担，所以口服最好选择强的松龙。 4.2.3.4 方法 1、琥铂酸氢化考的松每日静滴200-300mg。有效者（指7-10天胆红素下降40%-50%）继续使用到黄疸明显消退后减量。当减到100mg-150mg/日后可以停此药而改口服强的松龙，以后再逐渐减量到停药。 少部分病人使用肾上腺皮质激素后可能出现转氨酶和胆红素反而增高的情况，所以治疗7-10天仍然无效应停止使用肾上腺皮质激素，不宜再加大用量，以防出现肾上腺皮质激素的副作用。 2、强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。 4.2.4 人工肝治疗和肝移植 5 药物性肝损伤预防 1、正确使用药物：仅在必要时使用药物，尽量减少用药种类。病人治疗期间应认真地对肝肾功能进行监测，以便及时发现问题，及时处理。一旦发现肝脏受损应该立即停用有关的药品。如果选择了具有肝毒性的药物，特别是疗程很可能达2－4周以上时，则应监测肝功能或其它指标,以确保治疗安全性。对于毒性大的药物短期内不重复使用。 2、选择药物注意其有效性和安全性，用药前应了解患者既往有无药物过敏史，若有过敏史者应特别小心药物的选择。有药物性肝病史者，应避免应用同类药物。对过敏体质者、老幼患者及肝肾病患者用药剂量及时间应十分慎重。既往对此药有可疑超敏性的患者不再重复使用； 3、停药指征：当转氨酶超出正常上限3倍时应停药;任何血清胆红素和白蛋白水平或凝血酶原时间异常以及临床症状出现时，即应立即停药。 一、药物性肝损害的临床诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90 d内，有特异质反应者潜伏期可<5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d．出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30 d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％(高度提示)，或30 d内下降≥50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符合，加卜第@项．均可确诊为药物性肝损伤。 二、排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15 d，发生胆汁淤积或混合性肝损>30 d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。 三、监测建议：①未报告有明显肝毒性的药物，一般不需监测。②对可能有肝毒性的药物（抗痨药，抗甲状腺药），尤其是合并肝病患者，推荐一个月监测1次。③血清转氨酶＞2-5倍，无症状者，建议1~2周监测一次。 四、①停药，防止再用；②误服大量肝毒性药物者，洗胃、导泻、吸附剂。③加强支持疗法，维持内环境、促肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和防治肝损药物。⑤严重者行人工肝。 五、抗TB药肝损处理：①仅ALT＜3倍，无症状者可保肝并密切观察，并酌情停用频率较高的药物。②ALT>=3倍或总胆红素>=2倍，应停用频率高的药物，促肝，密切观察。③ALT>=5倍，或ALT>=3倍伴黄疸、恶心、呕吐、乏力或总胆红素>=3倍，即可停用所有药。 原发性肝癌临床路径 一、原发性肝癌临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为原发性肝癌（ICD10：C22.0 ）： （二）诊断依据： 根据《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社，2006年，第一版）、《黄家驷外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）及全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）。 1.主要症状：上腹或肝区疼痛不适。食欲不振、腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘等消化道症状。消瘦、乏力、体重下降，晚期可以出现恶病质。 2.体征：肝脏肿大以及肝硬化之体征。 3.影像学检查：B超；动态螺旋CT；MRI；选择性动脉造影。 4.实验室检查：血清AFP对于原发性肝癌具有较高的特异性。AFP>400ug/L并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤等，即可考虑肝癌的诊断；其它血清酶学和肿瘤标志物包括：谷氨酰转肽酶、异常凝血酶原、碱性磷酸酶、α-L-岩藻糖苷酶等。 （三）选择治疗方案的依据： 根据《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社，2006年，第一版）、《黄家驷外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）及全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版），原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组2008年征求意见稿）。 根据术前检查所获得的资料，多学科评估结果。 根据肿瘤分期选择治疗方法：手术（肝切除术、肝移植、姑息治疗）、非手术治疗（局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗、分子靶向治疗）、以及其他治疗方法（如中医中药治疗）。 （四）临床路径标准住院日为12-18天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合原发性肝癌疾病编码。 2.患者本人有手术治疗意愿。 3.满足肝切除术或肝血管结扎和/或插管术的条件。 （1）（必备条件）患者的一般情况：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复 2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断，应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B） 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B） 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B） 4.在??免疫性肝炎（AIH）基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时?肝组织学检查加以鉴别。（2C） 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B） DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A） 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之?）：（1）?清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B） 8.对成?药物性ALF和SALF早期，建议尽早选?N-?酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程?少3 d。（1A） 对于?童药物性ALF/SALF，暂不推荐应?NAC。（2B） 药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A.肝衰竭 B.慢性肝炎 C.肝脓肿 D.自身免疫性肝炎 请选择C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A.黄疸和皮肤瘙痒 B.黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择A 4.急性肝细胞性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C 7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝 D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A.抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B.抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C.抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D.抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A.大多不可预见 B.过敏性药物肝病与剂量无关 C.肥胖人群更易发病 D.停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？ . 引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？ 如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，（ALT）和或谷氨酰转）和/高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP倍正常上限时， 为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT）明显升高为主要表现，AKP肽酶（. GGT升高的表现，为混合型升高的表现，也有AKP或有些患者，既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤？等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。 ALP/GGTALT/AST、此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重，凝血酶原时间明显延长，升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转 氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，2倍正常上限，同时总胆红素水平超过水平超过3性肝损伤的患者中，如果ALT。10%倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可 高达 言前 据世界卫生组织统计，由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以 上的急性肝功能衰竭是由位。在美国，50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5。此外， 有研究发现，氨药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应基转移酶升高的成人中有10%-50% 该重视药物所引起 的肝损害。定义及流行病学引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过 敏反应从而对肝脏造成损害，的发生大多数DILI组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，是由于特异质 或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而，们传统上认为特异质反应呈剂 量非依赖性。对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其诸多药物已被证明有剂量依 赖组分,因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中，发生率在1/10000 - 1/ 100000范 围内，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数10000最多不超过 的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究DILI药物而言，使用者用药后发生大部 分在既往报道的许多研究中，受到研究方法的局限性。药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病 的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应 少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚，且，许多研究来自于三级转诊中心，真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此，我们对知，当然DILIDlLI. . 肝脓肿临床路径 一、肝脓肿临床路径标准住院流程。 （一）适用对象。 第一诊断为肝脓肿（ICD-10 K75.0）拟行肝脓肿穿刺引流术或肝脓肿切开引流术。 （二）诊断依据。 根据《黄家驷外科学》（第七版，人民卫生出版社）、《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社）、全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年7月第7版） 1.症状：起病急，主要是寒战、高热、肝区疼痛和肝脏肿大。体温常可高达39-40度，伴恶心、呕吐、食欲不振和周身乏力。 2.体征：有时可及肝肿大，肝区有压痛。 3.实验室检查：白细胞计数增高，明显左移；有时出现贫血。 4.影像学检查：B超检查可明确其位置和大小。 （三）选择治疗方案的依据 根据《黄家驷外科学》（第七版，人民卫生出版社）、《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社）、全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年7月第7版） 1.全身支持治疗：给予充分营养。纠正水电解质平衡失调，必要时多次少量输血和血浆等纠正低蛋白血症，增强机体抵抗能力。 2.全身使用抗生素：应使用较大剂量。 3.经皮肝穿刺脓肿置管引流术：适用于单个较大的脓肿。在B超引导下行穿刺。 4.切开引流术：适用于较大脓肿，估计有穿破可能，或已经穿破胸腔或腹腔。 5.中医中药治疗：多与抗生素和手术治疗配合应用，以清热解毒为主。 （四）标准住院日为 8天。 （五）进入路径标准。 第一诊断必须符合ICD-10 K75.0 肝脓肿疾病编码。 当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （六）术前准备3天 1.所必须的检查项目： （1）血常规、尿常规、大便常规； （2）凝血功能、肝肾功能、血型、感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、HIV、梅毒）； （3）心电图、胸片； （4）肝胆彩超及术前定位。 2.根据患者病情可选择：肺功能、超声心动图等。 （七）抗菌等药物的选择与使用时机。 按照《抗菌药物临床应用指导原则》（卫医发{2004}）、卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医政发〔2009〕38号）执行，并结合患者的病情决定抗菌药物的选择。入院后即开始使用抗菌药物，经验性抗菌治疗可选用青霉素、头孢菌素、甲硝唑等，一日数次给药； 推荐药物治疗方案：使用《国家基本药物》的药物。 （八）手术日为入院第3-4天。 1.麻醉方式：气管插管全麻或硬膜外麻醉； 2.手术方式：肝脓肿穿刺引流术或肝脓肿切开引流术； 3.手术内置物：无； 4.术中用药：麻醉常规用药、补充血容量药物（晶体、胶体）、止血药、血管活性药物、术后镇痛（视情况）； 5.输血：根据术中出血情况而定； 6.病理: 术后标本送病理行石蜡切片（视术中情况必要时术中行冰冻病理检查）；另外取（炎症）肿物或脓腔壁组织及脓液送细菌培养+药物敏感试验，根据结果调整抗菌药物种类。 （九）术后住院恢复 3-8天。 1.必须复查的检查项目：血常规，肝肾功能，电解质、凝血功能； 药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450 药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450 氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2 CYP2E和CYP3A4 的作用下，转化为毒性产物NAPQ1在服用治疗剂量时，NAPQ在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH NAPQ便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3- 甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4- 环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂 肝瘟(慢性肝衰竭)中医临床路径 （2018年版） 路径说明：本路径适用于西医诊断为慢性肝衰竭的住院患者。 一、肝瘟(慢性肝衰竭)中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 中医诊断：第一诊断为肝瘟（TCD编码：BNW220）。 西医诊断: 第一诊断为慢性肝衰竭（ICD-10编码：K72.101）。 （二）诊断依据 1.疾病诊断 （1）中医诊断标准：参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 （2）西医诊断标准：参考中华医学会感染病学分会肝功能衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组联合制订的《肝功能衰竭诊疗指南（2012年版）》。 2.证候诊断 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 湿热蕴毒证 瘀热蕴毒证 阳虚瘀毒证 阴虚瘀毒证 （三）治疗方案的选择 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 1.诊断明确，第一诊断为肝瘟（慢性肝衰竭）。 2.患者适合并接受中医药治疗。 （四）标准住院日≤28天。 （五）进入路径标准 1.第一诊断必须符合肝瘟（慢性肝衰竭）。 2.在肝硬化基础上，肝功能进行性减退、出现症状急性加重或出现新的并发症，可以进入本路径。 3.合并原发性肝癌、抗HIV阳性者及其他严重疾病(如心脑血管病等)和精神 病等影响疗效评价者，不进入本路径。 4.患者同时具有其他疾病，但不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可进入本路径。 （六）中医证候学观察 观察并记录身目黄染、口干苦、乏力、食欲不振、腹胀、腹水、神志、行为、出血等症状或体征及其变化情况，注意舌像、脉象的动态变化。 （七）入院检查项目 1.必需的检查项目 （1）血常规、尿常规、大便常规； （2）肝功能、肾功能、凝血项、血糖、血清电解质； （3）血清甲胎蛋白（AFP）； （4）血清乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关检测； （5）心电图、腹部B超、胸片。 2.可选择的检查项目：根据病情需要，可选择血清内毒素定量、细菌培养、血氨、甲状腺功能、自身抗体、CT或MRI等。 （八）治疗方法 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 1．辨证选择口服中药汤剂、中成药 （1）湿热蕴毒证：祛湿解毒、凉血化瘀。 （2）瘀热蕴毒证：化瘀解毒、健脾和胃。 （3）阳虚瘀毒证：温阳利水、活血化瘀。 （4）阴虚瘀毒证：滋补肝肾、化瘀解毒。 2. 辨证选择静脉滴注中药注射液 3. 特色疗法 （1）中药灌肠 （2）中药外敷 4.其他疗法 5.内科基础治疗 6.护理调摄 （九）出院标准 （1）乏力、纳差、腹胀、出血倾向等症状明显好转，肝性脑病等并发症得到有效控制。 （2）黄疸、腹水等体征明显改善。 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 药物性肝损伤临床路径 一、药物性肝损伤临床路径标准住院流程 （一）适用对象 第一诊断为药物性肝损伤。 （二）诊断标准 根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）。 (1)有药物治疗与症状出现的时间规律性：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90 d(提示)，有特异质反应者潜伏期可<5 d或>90 d(可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d，出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30 d(可疑)。 (2)有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过：肝细胞损伤型的血清ALT水平在8 d 内下降>50%(高度提示)，或30 d内下降≥50%;胆汁淤积型的血清ALP或TB在180 d 内下降≥50%(提示)。 (3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 (4)再次用药反应阳性：再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上。 （三）治疗方案的选择 根据《2007 急性药物性肝损伤诊治建议》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《实用内科学（第14版）》（复旦大学医学院编著，人民卫生出版社）。 1.内科治疗： (1)支持治疗 ①停止可能引起肝损伤的药物，注意休息药物性肝损伤的患者，应卧床休息； 恢复期逐渐增加活动，但要避免过劳，以利康复。 ②营养药物性肝损伤患者宜进食高蛋白质、低脂肪、高维生素类食物，碳水化 合物摄取要适量，不可过多，以避免发生脂肪肝。恢复期要避免过食。绝对禁酒，不饮含有酒精的饮料、营养品及药物。 (2)药物治疗 药物性肝损伤病人有明显食欲不振、频繁呕吐并有黄疸时，除休息及营养外，可静脉滴注10%～20%葡萄糖液及维生素Ｃ等。根据不同病情，可采用相应的护肝抗炎(腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂)及中医中药治疗。 （四）标准住院日为14-20天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合药物性肝损伤编码。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （六）住院期间检查项目。 1.必需的检查项目： （1）血常规、尿常规、大便常规+隐血； （2）肝肾功能、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、糖化血红蛋白、脂肪酶、凝血功能、甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒血清标志物、乙肝五项； （3）心电图、腹部超声、胸部X线片。 2.根据患者病情可选择检查项目： （1）肝纤维化四项，肿瘤标志物，ANA，ANCA，免疫球蛋白，C3，C4，自身免疫 慢性病毒性肝炎临床路径 一、慢性病毒性肝炎临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性病毒性肝炎（ICD-B18.101;103;201; 202;901;902;810;811) （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-传染病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用传染病学（第3版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社）等国内临床诊疗指南符合慢性病毒性肝炎诊断标准: 1.肝炎病史半年以上，既往有乙型、丙型、丁型肝炎 或肝炎病毒携带史,本次又因同一病原再次出现肝 炎症状、体征及肝功能异常者。 2.发病日期不明确或无肝炎病史,但肝组织病理学检 查符合慢性肝炎改变,或根据临床症状、体征、实验 室及影像学检查符合慢性肝炎表现者。 根据肝功能损伤程度临床分为： ⑴轻度:病情较轻,症状不明显肝功能指标仅1～2项轻 度异常。 ⑵中度: 症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。 ⑶重度：有明显或持续的肝炎症状如乏力、食欲减退、 腹胀、尿黄等,伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其它原因,且无门静脉高压者。ALT和(或)AST反复或持续升高,白蛋白降低,丙种球蛋白明显升高。除前述条件外,凡白蛋白≤32g／L、总胆红素大于5倍正常值上线、凝血酶原活动度大于40%但小于60%(或凝血酶原时间大于对照5秒以上)、胆碱酯酶＜2500U/L,四项检测有一项达上述程度者即可诊断。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-传染病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用传染病学（第3版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社）等国内临床诊疗指南 1.一般治疗（适当休息、不宜过，戒酒、停用有损肝功的药物。如ALT明显增高，甚至出现黄疸，则应尽量卧床休息。高蛋白、低脂肪、高维生素饮食）。 2. 药物治疗 (抗病毒、减轻肝细胞炎症、改善和恢复肝功能及减轻肝纤维化)。 （四）标准住院日为14－21天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合ICD-B18.101;103;201;202;901; 902;810;811慢性病毒性肝炎疾病编码。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进 药物性肝损伤中医诊疗方案 一、诊断 （一）疾病诊断 1.中医诊断标准 参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·疾病部分》（GB/T 16751.1-1997）、《中医临床诊疗术语·证候部分》（GB/T 16751.2-1997）。 有明确服用肝损伤药物病史，且具备下列症状： 主要症状：胁肋胀痛；恶心；纳差 次要症状：腹胀；大便不爽；小便黄赤 2.西医诊断标准 参照中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组2007年制订的《药物相关性肝损伤诊断标准》。 （1）有与药物治疗与症状出现的时间规律性：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内(提示)，有特异质反应者潜伏期可小于5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可＞90d(可疑)。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积型肝损伤的潜伏期≤30d(可疑)。 （2）有停药后肝脏生化指标迅速改善的病程经过：肝细胞损伤型的血清ALT 水平在8d内下降＞50％(高度提示)，或30d内下降≥50％(提示)；胆汁淤积型的血清AKP或TB在180d内下降≥50％(提示)。 （3）排除其它病因或疾病所致的肝损伤。 （4）再次用药反应阳性：再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平升高至少大于正常范围上限2倍以上。符合以上诊断标准的1+2+3 ，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。 （二）证候诊断 1.肝胆湿热证：胁痛口苦，腹胀，纳差，恶心欲呕，身目黄，大便不爽，脘闷不舒。舌质红，苔薄黄或黄腻，脉滑数。 2.肝郁脾虚证：右胁胀闷不适，胁肋胀满窜痛，喜太息，情志不畅，纳呆腹胀，便溏。舌质淡红，苔白腻，脉弦细。 3.肝阴亏虚证：腰痛或腰酸腿软，耳鸣、耳聋，头晕目眩，大便干结，小便短赤。舌质红，脉细或细数。 二、治疗方法 停用导致本次肝损伤的药物，如同时合并其他疾病必须使用药物时，应在专 药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点 导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。 一、DILI的诊断策略 1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法 初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。 ? RUCAM量表 RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。 应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准： （1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。 引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有 精神药物急性中毒临床路径 （试行） 精神药物包括抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药以及抗焦虑药。 （一）适用对象 诊断：精神药物急性中毒的诊断。 （二）诊断依据 这种症状发生在那些曾使用精神药物历史的个体。 1、病史询问 应掌握中毒药物的类别、剂量、进入途径、中毒时间、中毒后出现的症状、治疗经过、既往健康情况以及伴发躯体疾病等。 2.结合常见精神药物急性中毒的临床表现 ⑴镇静催眠药 临床上常用的镇静催眠药为巴比妥类和苯二氮卓类。 ①巴比妥类药物中毒临床表现一般分为3级（见下表） ②苯二氮卓类药物的毒性作用比较低，超过治疗剂量数倍时仅表现为无力、精神差、睡眠多等轻微症状。中毒时常见症状为轻度中枢抑制、呆滞、嗜睡、短时记忆障碍、心动过速、意识障碍、低迷较少。体温降低、反射减弱或亢进、构音障碍、抽搐、眼球震颤、幻觉症、少数人有低血压及体温过高，急性肌张力障碍。少见症状有明显呼吸抑制、咽肌松弛而致吞咽困难。一般认为，苯二氮卓类中毒症状较轻，如果症状严重如深度昏迷、持续低血压、显著呼吸抑制，提示可能合并其他药物中毒，如抗精神病药、三环类抗抑郁药、巴比妥类、阿片类或量饮酒。 ⑵抗精神病药 第四节抗躁狂药 碳酸锂的治疗窗很窄，急性治疗期血药浓度保持在0.6-1.2mmol/L为宜，维持治疗期血药浓度一般保持在0.4-0.8mmol/L。治疗上限为1.4mmol/L。碳酸锂中毒临床表现（见表4）。 3.鉴别诊断：急性药物中毒应与颅脑外伤、硬膜下血肿、脑血管病、心血管病、 糖尿病酮症及高渗性昏迷等疾病鉴别。 （三）治疗方案的选择 1.清除体内药物：清除消化道尚未吸收的药物：应尽快排出胃肠道中药物，包括 催吐、洗胃、导泻。 2.促进已吸收药物的排泄 3.使用解毒剂 4.对症治疗 （四）标准住院日：1-7天。 （五）进入路径标准 1.诊断必须符合精神药物急性中毒的诊断 2.当患者同时具有其他疾病诊断，不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径 流程实施时，可以进入路径。 （六）确诊后的主要检查项目 应根据病史及体格检查情况制定医学检查方案。 三、实验室检查 1.尽量收集血、尿、粪、胃内容物标本以及遗留的药品，对药物、毒物鉴定或筛 查。 2.血、尿、粪常规化验，电解质、肝肾功能、血气分析、心电图、胸部X光检查， 以及根据需要做其他必要的检查。 药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（https://www.360docs.net/doc/e212980887.html,）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（https://www.360docs.net/doc/e212980887.html,）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。 在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2级）利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当 造成药物性肝损的常用药物 在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。 诸如临床上几乎所有的抗肿瘤药物（顺铂、卡铂、阿霉素等）、抗结核药物（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素等）、精神科用药（氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平、地西泮等），心脑血管科的部分用药（阿司匹林、硝苯地平、普萘洛尔等）和内分泌科部分用药（甲亢用药）等均能导致肝脏的损害。 药物性肝损伤的防治如不及时进行，会导致重症的药物性肝损伤，其预后极差，死亡率极高，所以对药物性肝损伤的防治已成为目前临床用药关注的焦点。 西药： 苯妥英、华法林、利福平、对乙酰氨基酚、烟酸、阿莫地喹、环磷酰胺、白消安、异烟肼、丹曲林、酮康唑、特比萘芬、双氯芬酸钠、阿司匹林、青霉素类、四环素类、磺胺类、别嘌呤醇、卡马西平、保泰松、普鲁卡因胺、布洛芬、吡罗昔康、哌克昔林、硝苯地平、地尔硫卓、他莫昔芬、大环内酯类、阿莫西林克拉维酸钾、依那普利、氯丙嗪、氟氯西林、卡莫司汀、甲基睾酮、丙氯拉嗪、雌激素、口服避孕药、奎宁、红霉素脂、左旋门冬氨酸等。 中药: 山慈菇、三棱、莪术、元胡、款冬花、独活、淫羊藿、金不换、五倍子、密陀僧、白花蛇舌草、黄药子、石蒜、佩兰、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉，桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果、紫草、石榴皮、苦楝子等。 中药复方制剂： 逍遥丸、大活络丹、消咳片、华佗再造丸、壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨九、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片、银屑散、六神丸、疏风定痛丸、消癣宁、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、甲亢宁胶囊、妇康片、化瘀丸、养血生发胶囊、首乌片、双黄连口服液、银翘片、葛根汤、增生平、穿山甲片等。 心脑血管：降压药---吲达帕胺片（利尿剂） 硝苯地平、氨氯地片、左旋氨氯地片（钙拮抗剂）卡托普利（血 丙型肝炎临床路径 （县级医院版） 一、丙型肝炎临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为丙型肝炎 （二）诊断依据。 1急性丙型肝炎的诊断 ①．流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2～16周（平均7周），散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。 ②．临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。 ③．实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA 阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。 有上述1+2+3或2+3者可诊断。 2慢性丙型肝炎的诊断 ①．诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。 ②．病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》（2000年，西安）中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV 单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HBV 、HIV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 ③．慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体 异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征（sjogren syndrome）、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 ④．肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。 ⑤．混合感染：HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。 ⑥．肝脏移植后HCV感染的复发：丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。 （三）治疗方案的选择。 抗病毒治疗是丙型肝炎最有效的治疗方法，能清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。PEG-IFN α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。因此，如无利巴韦林的禁忌证，均应采用联合疗法。 （四）标准住院日为20-30天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合丙型肝炎疾病编码。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （六）住院期间检查项目。 1.入院后必须完成的检查： （1）血常规、尿常规、大便常规+潜血； （2）肝功能、血生化、血糖、血型、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、药物性肝损害
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