抗肝纤维化药物的研究与进展
抗肝纤维化药物的研究进展
王友祥
摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM ）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM ）沉淀或是促进其降解。最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。
关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗
0引言
肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长
达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。因此，本文就目前国
内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。
1化学药物
1.1抑制炎症反应类药物
炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF ；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异
性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-1
（1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10 （一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF。
1.2作用于HSC的药物
HSC活化是发生的关键，活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前HF治疗的中心策略。⑴
TGF-B 1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF- B受体、单体或蛋白酶抑制剂等方法阻断TGF- B活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。调节血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1（ ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR 拮抗剂
LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸- 甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制HSC增殖，减轻HF程度。⑵ 1.3促进诱导HSC凋亡类药物激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物
（TIMP S）表达使对胶原降解的抑制减弱。
静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，其机制可能与
CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量减少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一种整合素抑制剂。张晓岚等［3］应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。
1.4抑制或中和细胞因子活性类药物
血小板源性生长因子（PDGF）和TGF- B是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF- B ,二者反过来又可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF- B是新近发现的一种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF- B具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF- B 1-5，在肝纤维化时TGF- B 1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶聚糖、P E P等反映肝纤维化指标的增加相伴随⑷。说明TGF- B 1与肝纤维化发生发展密切相关。又经张
敏⑸对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF- B 1 免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏TGF- B 1与肝纤维化关系更密切。
抑制TGF-B 1活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双重目的。TGF-
B 1抑制剂有：（1）Dcorin,—种能降解TGF- B 1的蛋白多；（2潜在型结合肽（Latency-associated peptide, LAP ,一种前TGF- B 1相关性蛋白，在培养的细胞中具有抗纤维化活性；（3）中和性TGF- B 1单克隆抗体，在细胞培养中显示抗纤维化的活性；（4）重组人型抗TGF- B 1抗体；（5）TGF- B 1可溶性受体拮抗剂，如反义寡核苷酸，重组甘糖-6-磷酸盐等。⑹ 1.5促肝细胞生长素（HGF ）类药物HGF能抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维生成。吴国春等⑺用不同剂量HGF台疗肝硬化患者36例，结果显示：大剂量HGF具有一定抗肝纤维化作用，其机制可能为：（1）HGF可促进肝细胞内DNA的合成，保护肝细胞免疫受损伤；
（2）可刺激胶原蛋白酶活性，促进胶原降解；（3）可抑制转化生长因子B 1 （TGF
B 1）mRNA的过度表达和肝细胞的凋亡而间接发挥抗肝纤维化的作用。⑺
1.6细胞保护类药物
本类药物的作用机制为保护肝细胞阻止其凋亡。枯否细胞、HSC窦状内皮
细胞等能产生前列腺素E1 （PGE1）,作为局部激素作用于肝细胞，具有保护肝细胞，阻止肝细胞坏死，改善局部微循环，调节免疫病理反应，抑制HF等多种作
用⑹。有报道二甲基前列腺素E2 （PGE2）可抑制慢性营养性肝损伤模型鼠肝内胶原的沉积，显著改善CCL4诱发HF大鼠模型的HF程度，在实验性胆汁性HF 尚能减少对PDGF和TGF- B 1的反应性。S-腺苷甲硫氨酸（SAM ）作为一种改善细胞代谢的生化药物，可防止肝脏因胆汁淤积等导致的肝炎，脂肪肝和肝纤维化，使肝病时炎症与肝细胞损伤减轻，抑制HF的发生与发展，在治疗HF中可作为辅助用药。
2中药
2.1 苦参素（Kwoninone）
苦参素是从中药广豆根中分离所得生物碱类，具有抗炎、抗病菌、抑制免疫、
抗肿瘤等生物作用。朱梁［9］等研究发现苦参素能抑制肝内胶原纤维母细胞的增殖，并且呈剂量依赖性。刘天灯［10］应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人，结
果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标ALT TBL下降明显，与治疗前及对照组比较差异显著性。苦参素能有效的降低HA PCIH、ALT TBIL，改善临床症状，减轻炎症细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。
2.2粉防E碱（Tet）
Tet又名汉防已甲素，是从防已科植物粉防已根中提取的一种异喹啉化合物
的生物碱，是一种钙通道阻滞剂。有研究表明，Tet除直接抑制细胞增殖，降低胶原
合成，发挥抗肝纤维化作用外，经可通过PDGF起到抗肝纤维化作用。［11］2.3水飞蓟素
是从植物中提取的多聚不饱和磷脂，已被作为肝细胞保护药物广泛使用。其在胆管阻塞大鼠模型中具有抗肝纤维化效果［12］，故可作为抗肝纤维化的药物。
2.4大黄素
大黄素属单蒽类1, 8-二羟基蒽衍生物，具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作用。大黄素可使CCL4所致的HF模型大鼠肝功能明显改善，血清HA及LN含量显著降低，肝组织胶原蛋白含量明显减少，并呈剂量依赖关系。其机制为保护肝细胞并抑制HSC的激活。问
3基因治疗药物
基因药物是一类特殊的药物，其成分是特定的核苷酸序列，目前基因治疗主要集中于调控HF相关细胞因子的表达，研究较多的有TGF- B、HGF及IFN- 丫。常见的方法有：通过基因工程技术阻断TGF- B在肝脏的信号传导，增强肝细胞生长因子、IFN- 丫、UPA单核细胞趋化蛋白-1在肝脏的表达，抑制胶原mRNA 表达，增加MMP 活性，抑制炎症反应的发展，通过核酶高度靶向性地对HF有关的内源性RNA进行破坏，通过载体将抗HF基因导入靶组织，证实均可改善肝纤维化或肝硬化患者或动物的肝功能，缓解肝纤维化，甚至使肝硬化动物免于死亡。
理论上有效地抗肝纤维化基因治疗须符合以下条件：（1）有明确的分子生物学机制；（2）药效学上的优势；（3）药物能在靶环境中维持较长的时间，或能在损伤部位无限期的存在。在各种载体中腺病毒载体具有一定优势：①对肝细胞有较高的亲和性，并稳定转导HSC②注射后主要集中分布于肝脏，可减少机体产生全身性毒性。
抗HF的基因治疗能阻断HF的发展，刺激肝细胞的增殖或恢复肝组织结构的完整性，令人鼓舞。但转移外源基因进入肝脏的方法和载体系统还要受到一定的限制。例如腺病毒蛋白的免疫原性细胞毒性，逆转病毒载体转染效率相对较低。由于HVJ-脂质体介导的基因治疗都是单基因治疗，效果较局限。再者，人体HF
发生机制更为复杂，需要考虑的方面更多，基因治疗有可能引起基因组的改变，不利于人类基因的传递和稳定。此外。抗HF药物疗效的判断是基于试验性肝损伤，而且在肝损伤早期治疗。这有益于了解药物的活性及机制。但临床上大多数患者通常是已经有HF才前来就医，这些患者肝脏正在发生进行性炎症和HF,上述基因治疗是否有效有待深入研究。
最后提及双环醇的抗HF作用，该药是中国医学科学院药物研究所所创制的国家一类抗肝炎新药，已获国家批准正式生产，广泛用于临床慢性乙肝患者的治
疗。药理研究发现双环醇对多种类型的肝损伤具有明显的保护作用，能抑制肝和
T淋巴细胞Fas/FasL mRNA勺表达，兼有一定的抗肝炎病毒效果。并已有研究实验证明双环醇对大鼠HF有抑制作用的基础上，又能促进已形成的HF的消退。其疗效和保护肝细胞，抑制炎症反应，调节肝TGF- B -SMAD信号传导，降低肝脏层黏连蛋白、血小板源性生长因子、MMP2、TIMP i及羟脯氨酸含量，增加肝脏
胶原酶活性有关［14］o慢性肝炎久治不愈最终发展为肝硬化、肝癌。如果能在治疗肝炎的同时，又能发挥防治肝纤维化的作用，则具有重要的理论和实际意义，很值得在临床观察双环醇抗HF的效果。
4联合用药
4.1复方牛胎肝提取物联合拉米夫定
经劳国琴，吴勇等［15］所做的“复方牛胎肝提取物联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响”结果证明了复方牛胎肝提取物联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化有显著疗效。
2000年1月-2003年10月，由姚志敏［16］应用丹参联合复方甘草酸苷治疗肝纤维化患者45例，并与单用丹参注射液和单用复方甘草酸苷、常规用药作比较，取得了较好的疗效，得出结论抗肝纤维化采用丹参注射液联合复方甘草酸苷的治疗方案优于单用丹参注射液或复方甘草酸苷的治疗方案。
5结论与展望
综上所述，抗HF药物的研究虽在模型上取得了重要进展，研究思路和药物作用靶点也相当明确，但从临床治疗应用来评估，抗HF药物研究尚未取得重大
突破性进展。但从化学药物、生物制剂、中药等实验性抗肝纤维化研究已较深入，仍存在许多问题。笔者认为以后的工作中应积极开展动物模型的研究，开展多因
素造模，寻找出与人类肝纤维化相近的动物模型，并且要加抗病毒治疗的研究。同时从中医中药发掘防治HF新药有着很大潜力，同样也应当加强综合研究。
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(23) : 838.
致谢
在借论文完成之际，我忠心地感谢浙江医药高等专科学校的老师在这三年来对我的教育和栽培，感谢药学系的老师对我专业知识的传授，感谢几位关爱我的系领导和辅导员对我在学习、生活、工作上的指导，还要感谢我的寝室成员对我的支持和帮助，特别要感谢的是姚晓敏老师，是您的指导与帮助使我的论文得以如期顺利的完成！
肝纤维化指标检测的临床意义
肝纤维化指标检测的临床意义 发表时间：2011-12-05T13:58:27.850Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第10期作者：武杰 [导读] 肝纤维化是指各种致病因素引起肝脏损害及炎性反应，在修复过程中导致肝脏细胞外基质异常增多。 武杰 (盘锦市传染病医院检验科辽宁盘锦124000)【中图分类号】R701.26【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)10-0395-02肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质过度沉积，慢性肝病所致的持续或反复的肝实质炎症坏死可引起纤维结缔组织大量增生，而其降解活性相对或绝对不足，因此大量细胞外基质沉积下来形成纤维化。因此探讨慢性肝炎患者血清层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ- C）、透明质酸（HA）水平及临床意义。采用化学发光法检测150例肝患者血清LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平，能反映肝纤维化及肝功能损害程度，对临床诊断及预后判断具有重要意义。 肝纤维化的诊断迄今仍以组织病理学检查最为可靠，但由于肝穿活检系有创性检查，所以标本有局限性，难以常规用于随访和动态观察。层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）这四项指标是反映肝纤维化较好的血清学指标。本组检测了150例慢性肝炎患者LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平，现报道如下。 1 材料与方法 1.1一般资料: 抽取150例患者均为本院住院患者，男100例，女50例，平均年龄28~64岁，其中慢性轻度肝炎40例，男25例，女15例，年龄22~60岁；慢性中度肝炎50例，男35例，女15例，年龄25~65岁；慢性重度肝炎30例，男20例，女10例，平均年龄25~65岁；肝硬化30例，男20例，女10例，平均30~65岁。诊断标准符合全国病毒性肝炎及肝病会议修订标准［1］。对照组25例，为本院健康体检人员，男15例，女10例，年龄25~55岁。 1.2 仪器与试剂: 北京源德生物技术有限公司生产的化学发光仪与配套试剂，严格按照说明书操作。 1.3方法: 采用化学发光法，清晨空腹采静脉血5ml，离心分离血清。 1.4统计学处理: 各种慢性肝炎患者血清四项指标检测数据均用x±s表示并进行t检验。 2结果 4组慢性肝炎肝纤维化指标检测情况见表1。四项肝纤维化指标水平均随病情的加重以及病程的延长逐渐升高（p＜0.01）, PCⅢ、LN 在慢性肝炎重度组升高明显，HA、Ⅳ-C在肝硬化组升高明显，慢性肝炎轻度组血清LN水平与对照组差异无统计学意义（P＞0.05）. 表14组肝炎患者肝纤维化水平情况（x±s） 3 讨论 肝纤维化是指各种致病因素引起肝脏损害及炎性反应，在修复过程中导致肝脏细胞外基质异常增多。肝纤维化是大多数慢性肝病所共有的病理特性，是各种慢性肝炎向肝硬化发展的主要中间环节。血清肝纤维化标志物水平，肝组织纤维化程度及炎性反应活动度有良好的相关性，与肝脏损害程度及肝组织纤维化发展的阶段性密切相关［2］。 3.1 LN是基底膜的主要成分，主要存在于基底膜的透明层中，也是一种糖蛋白，血清LN增高，含量与组织纤维化程度平行。慢性活动性乙型肝炎和肝硬化及原发性肝癌时可明显增高。 3.2 PCⅢ与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其他器官纤维化时，PCⅢ也增高，持续PCⅢ增高的慢性活动性乙型肝炎提示病情可能会恶化，并向肝硬化形成发展，而PCⅢ降至正常可提示病情缓解，PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有一定价值，在慢性肝病的诊断上也有重要意义。 3.3 Ⅳ-C是构成基底膜的主要成分，当肝纤维化发生时，Ⅳ型胶原可能是最早增生的纤维，反应基底膜胶原的更新率，含量增高可较灵敏地反映肝纤维化过程，是肝纤维化的早期标志之一。 3.4 HA由蛋白质于糖胺多糖共价结合形成的一类糖蛋白，肝硬变时可有大量糖胺合成并沉淀。HA是判定肝纤维化或肝硬化活动中较为敏感的指标。 本实验显示，慢性肝炎轻度组血清LN水平与对照组差异无统计学意义，慢性肝炎轻度、中度、重度及肝硬化患者LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HA水平都有不同程度的增高，说明慢性患者病情加重，病程延长，HA、Ⅳ-C、LN水平逐渐升高，PCⅢ水平升高程度为：慢性肝炎重度＞慢性肝炎中度＞肝硬化，这与慢性肝炎重度、中度时肝内炎性反应，肝细胞坏死及纤维化形成最为活跃有关。 肝纤维化血清四项指标具备：肝脏特异性高，反映肝脏纤维化程度及肝脏实质和间质结构的紊乱。测定方法简便易行，联合应用有助于各种慢性肝炎的观察及检测形成肝硬化的可能性，具有重大意义。参考文献 ［1］中华医学会传染病与寄生虫病学分会，肝病学分会，病毒性肝炎防治方案。中华肝脏病杂志，2000，8(6):324-326 ［2］林少锐，郑晓丹等。慢性肝炎血清肝纤维化指标检测的临床意义。世界感染杂志，2005，6（3）：225-226
肝纤维化指标正常值
肝纤维化指标正常值 肝纤维化指标正常值，指的是对肝脏进行纤维化程度检查时，所参考的几个有意义的项目的正常范围。 具体来说，肝纤维化指标正常值就是：PCⅢ(即III型前胶原)的正常值、IV-C(即IV型胶原)的正常值、LN(即层粘连蛋白)的正常值、HA(即透明质酸酶)的正常值、CG (即甘胆酸)的正常值、PLD (即脯氨酸肽酶)的正常值、MAO (即单胺氧化酶)的正常值、PINP (即Ⅰ型前胶原氨端肽原)的正常值。 肝纤维化指标是对肝纤维化程度的一个评估标准。及早发现肝纤维化指标和正常值存在偏差，及早展开治疗，有利于遏制肝纤维化向更坏的趋势发展。因此，肝纤维化指标正常值相当重要。 想要得到肝纤维化指标正常值的准确数据，需要在检查前注意以下事项。 首先，检查前不能进食。肝脏抽血检查要求空腹，空腹时间一般为8—12个小时。 其次，检查前一天不能喝酒。喝酒会导致转氨酶升高，从而影响检查结果。 再次，检查前不要服用药物。有些药物会加重肝脏负担，造成肝功能暂时性损伤，从而引起肝纤维化指标检查结果的准确性。
第四，检查前要注意保证充足的睡眠，且不要进行剧烈运动。因为这些都有可能影响检查结果的准确性。 最后，接受肝穿刺活检时，一定要经过患者的同意。 在接受完静脉抽血后，就可以得到检查者的肝纤维化指标数据了。将这一数据和肝纤维化指标正常值相对比，就可以判断肝脏内的肝纤维化水平处于哪一阶段，以及是否需要治疗了。 肝纤维化指标正常值 指标具体项目正常值 PCⅢIII型前胶原低于18ng/mL IV-C IV型胶原30—140ng/mL之间 LN 层粘连蛋白50—180ng/mL之间 HA 透明质酸酶低于120ng/mL PLD 脯肽酶1107±19.5u/L之间 MAO 单胺氧化酶 3.3—15.1nmol/(s·L)之间有纤维化指标正常值，就有异常情况。肝纤维化指标的异常结果，主要有： PCⅢ超出纤维化指标正常值，连续上升，提示病情可能有恶化并向肝硬变发展。 IV-C超出纤维化指标正常值，能反映肝纤维化的程度逐渐加重。 LN水平超出纤维化指标正常值，数值越高，患者的食管
抗肝纤维化的药物有哪些
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 抗肝纤维化的药物有哪些 导语：肝病几乎已经成为了威胁人们最大的一种急慢性疾病，这种疾病的危害如此之大，是因为肝脏对人体来说是不可替代的解毒器官，没有肝脏的人体是 肝病几乎已经成为了威胁人们最大的一种急慢性疾病，这种疾病的危害如此之大，是因为肝脏对人体来说是不可替代的解毒器官，没有肝脏的人体是无法生存的，而肝病是常见的一种疾病，肝病还会朝着更严重的方向发展，肝纤维化就是一种比较严重的肝病。下面来看看抗肝纤维化的药物有哪些吧。 1.泼尼松：能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。在肝硬化前期(肝纤维化时)，可以有效促进蛋白合成和胶原吸收，而肝硬化晚期则无效。 2.秋水仙碱：国内有实验证实，秋水仙碱可减少肝脏胶原纤维的形成，减轻肝纤维化。临床试验证明秋水仙碱确具有改善症状，缩小肝脾，使肝内纤维组织减少，肝血流量有所增加。总之，体内外实验表明，秋水仙碱能够明显抑制成纤维细胞增生，抑制胶原（Ⅰ、Ⅲ型）mRNA表达及蛋白合成分泌，促进胶原酶活性，促进基质金蛋白酶（MMP）-1，MMP-9活性增强，从而减少胶原的产生和沉积，促进胶原分解，起到抗纤维化的作用。 除此以外，在肝硬化的治疗中，抗纤维化的药物还有葫芦素B(甜瓜蒂)、山黧豆素等。而中药中的珍品丹参、冬虫夏草也有明显的抗纤维化作用。但是，对于这些抗纤维化药物的应用，在肝硬化的治疗中还是要针对于不同病人的病情给予。而对于冬虫夏夏草这种名贵的补品，肝硬化患者还是要谨慎食用，以免给治疗带来负面的影响。 预防疾病常识分享，对您有帮助可购买打赏
超声诊断肝纤维化的研究进展
超声诊断肝纤维化的研究进展 天津市天和医院超声科肖菁 [摘要] 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。但由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。超声以其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文分别从高频超声的应用、对门静脉的研究、对肝静脉的研究、超声组织定征、超声弹性成像、超声造影六个方面对超声诊断肝纤维化的研究进展进行综述，为临床诊断肝纤维化提供重要诊断指标。 [关键词] 超声肝纤维化 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。 目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。根据2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准[1]，将肝纤维化程度分为：
S0-S4期；S0期为无纤维化；S1期为汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2期为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成；S3期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，但此时还没有形成肝硬化，纤维条索还没有完全包绕；S4期为早期肝硬化。 由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。 超声是应用较高频率超声作为信息载体，从人体内部获得声学参数的信息后，形成图像，用以分析诊断疾病。其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。本文就超声诊断肝纤维化的研究进展作一综述。 一、高频超声的应用 近年来，慢性肝病二维声像图指标综合积分法用于早期肝硬的诊断陆续有报道，慢性肝病相邻肝纤维化分期病理组织变化的差别小，低频超声不能准确区分，孟繁坤等[2]利用高频超声高分辨率的特性，通过观察肝包膜、肝边缘角、肝实质回声及肝静脉壁形态四项指标的改变特点，对肝纤维化分期进行半定量研究。肝包膜形态按光滑纤细（1分），不光滑增厚或断续状（2分）、浅波纹（3分）、深波纹状或锯齿状（4分）记录；肝边缘角按锐利（1分）、稍钝（2分）、圆钝（3分）记录；实质的形态按细颗粒或较粗颗粒（1分）、粗颗粒（2分）、窄条纹（3分）、宽条纹或网格状（4分）记录；肝静脉壁
肝纤维化四项指标及其意义
肝纤维化四项指标及其临床意义 HA ,Hyaluronidase（透明质酸酶）： 为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。 1）血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化病人血清HA极度升高。 2）血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。 3）对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。 4）反映肝细胞功能，肝脏纤维化形成和程度，反映肝脏炎症性病变。 5）有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。 6）肝硬化时，有些病人HA却不升高，与其肝脏合成功能有关 LN ,Laminin （层粘连蛋白）： 为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明 显。 1）反映肝纤维化：正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，→肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变， LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。 2）可诊断酒精肝是否存在门脉高压 3）与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。 PCIII ,Procollagen Ⅲ（III型前胶原）： 反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致。 1）PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。 2）持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。 3）肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。
扶正化瘀胶囊抗肝纤维化治疗心得体会
扶正化瘀胶囊抗肝纤维化治疗心得体会 肝纤维化是由许多慢性肝病，比如慢性乙型肝炎、丙型肝炎等发展为肝硬化的中间过程，肝纤维化的实质是肝脏因慢性持续损伤，机体出现过度的愈合反应。这种过度反应致使肝脏胶原结缔组织过度增生和沉积，破坏肝脏的正常结构和功能，日积月累，由轻到重，最终导致肝硬化而严重影响肝病。 目前医学上对于治疗肝纤维化主要采用两种方法，一种是去除肝损害的病因，另一种就是从抗肝纤维化入手，而由于现在并没有完全根治肝纤维化的方法，因此，在治疗肝纤维化方面，目前所采用的还是以抗纤维化为主。本人临床多年，对使用扶正化瘀胶囊抗肝纤维化治疗有一些心得体会，现总结如下：扶正化瘀胶囊选取丹参、绞股蓝、桃仁、发酵虫草菌粉、松花粉、制五味子六味中药，按君臣佐使的中医药学组方理论配伍。具有活血祛瘀，益精养肝的功效。经过大量基础研究及随机对照临床试验（Ⅰ级循证医学证据）证实，可抑制并逆转肝纤维化。用于治疗乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲劳乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细的患者。 在我国1.3亿乙肝病毒携带者中，有近1/3出现肝损害的临床表现，我们称之为乙型肝炎患者。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化者，估计年发生率为2.1%，即我国每年因乙型肝炎而导致的肝硬化患者多达80余万人；另一项对DbeAg阴性的慢性乙型肝炎患者进行的平均约9年（1-18.4年）的随访研究表明进展为肝硬化的发生率为23%，即今年（2011年）如果有1000万DbeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，到2020年就可能有230万人发生肝硬化。病理学研究表明肝硬化的前期即为肝纤维化。 传统中医学没有肝纤维化的概念，但中医很早就认识到“肝喜舒而恶郁”，对肝气郁滞、瘀血阻络，气滞血瘀、肝血不行，胁痛癥积、肝肾虚损等病证有丰
2020全球肝纤维化研究新进展(全文)
2020全球肝纤维化研究新进展（全文） 2020年11月21日，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授主持亚太肝脏研究学会（APASL）肝病网络研讨会第4次会议，主题为“肝纤维化”，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了精彩演讲。Friedman教授是国际知名肝病专家、国际肝纤维化研究的奠基人、2009年美国肝病研究学会（AASLD）主席，他在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有卓越成就。 NASH是导致肝纤维化的重要病因 肝纤维化是各种不同病因慢性肝病所致的共同通路。在亚洲及西方国家和地区，肝纤维化的常见病因包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病和自身免疫性肝病等，其中，NASH是近年来流行率显著增加的慢性肝病。 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者多数为单纯肝脂肪变（NAFL），有20%为NASH，伴不同程度的肝纤维化。NAFLD活动度评分包括脂肪变、小叶炎症、气球样变和纤维化等4个组分，可用于评估NASH 的疾病严重度。NASH肝纤维化患者进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险显著增加。
对NAFLD患者随访300个月的一项研究结果表明，进展期（≥3期）肝纤维化患者的肝脏相关死亡率显著增加，其中，4期肝纤维化患者的肝脏相关死亡率达到50%左右。在NASH的各个病理特征中，肝纤维化分期与肝病所致死亡的独立相关性最强。近二十年来，在美国导致HCC的各种肝病病因中，NASH是增长最快的肝病。 肝纤维化发生机制研究进展 肝星状细胞（HSC）激活是肝纤维化的核心事件。正常肝脏的HSC位于Disse腔，紧贴着肝窦内皮细胞和肝细胞，处于静止状态。肝损伤时，HSC被激活，参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建。 在启动阶段，肝实质细胞受到损伤，邻近的肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞和血小板等通过旁分泌作用，可分泌多种细胞因子，作用于HSC，使HSC激活，导致细胞增殖和细胞外基质合成增加。 激活后的HSC可自分泌细胞因子，使活化得以持续，在持续（perpetuation）阶段，HSC受自分泌和旁分泌的双重调节，维持激活状态，表现为增殖活性增加、收缩作用、纤维形成、基质降解改变、趋化聚集和释放炎性信号等。如果肝损伤消退，HSC可能由激活状态
常用抗真菌药物简介
常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）； ④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（azoles） 这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑ketokonazole 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性
常见抗真菌药物比较
常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常
有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；
胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净
与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组
中医药抗肝纤维化的研究现状及前景_徐列明
上海中医药大学学报第26卷第2期2012年3月 百家评述 中医药抗肝纤维化的研究现状及前景 徐列明 1，2 1．上海中医药大学附属曙光医院（上海201203） 2．上海中医药大学肝病研究所，肝肾疾病病证教育部重点实验室 （上海201203） 【摘 要】从相关文献及临床与基础研究方面，分析中医药抗肝纤维化的研究现状，并简要阐述中医药抗 肝纤维化急需解决的问题，以及研究前景。【关键词】肝纤维化；中医药；临床研究；基础研究【中图分类号】R575．2 【文献标志码】A 【文章编号】1008-861X （2012）02-0009-03 ［基金项目］国家重点基础研究发展计划（“973”计划）资助项目（2006CB504800）；上海市重点学科建设资助项目（Y0302）；上海市教委重点学科（第5期）建设项目（J50307）；上海市高校E-研究院项目（E03008）；上海市高校创新团队建设项目（第1期）；国家中医药管理局中医肝胆病重点学科项目（2010sh ） ［作者简介］徐列明，男，博士，教授，主要从事中医药抗肝纤维化的基础与临床研究。 徐列明，男，1954年生，上海人。上海中医药大学教授，博士生导师，中西医结合肝病专家。曾任上海中医药大学肝病研究所所长、上海市中医肝病临床医学中心副主任、上海中医药大学附属曙光医院肝硬化科主任，为教育部肝肾疾病病证重点实验室常务副主任；兼任国务院学位评定委员会学科评议组成员， 中华医学会肝病委员会委员和肝纤维化学组副组长，上海市医学会肝病专科分会副主任委员和肝纤维化学组组长，上海市中西医结合学会常务理事、肝病专业委员会主任委员，亚太地区肝病研究协会会员。从事慢性肝病、肝硬化研究近30年，具有丰富的中西医专业知识和临床经验。曾师从著名中医学家王玉润教授8年，先后获中医肝病专业硕士和博士学位；1997年赴美国从事博士后研究，在国际著名肾病权威、时任美国内科协会主席Scherier 教授和国际著名肝病权威、前美国肝病研究会主席Friedman 教授指导下，开展了肝硬化腹水形成机制和肝纤维化形成机制的研究，建立了世界上首例来自于正常人肝组织的肝星状细胞株，并以其名字拼音首字母命名为“LX-2”，已在全世界数百家研究机构应用。多年来， 在国内医学杂志上发表研究论文百余篇，其中第一作者40篇、通讯作者50余篇；国外著名医学杂志上发表论文10篇和摘要2篇，被SCI 收录论文10篇。参与编写专著6部。曾参加了国家“八五”和“九五”科技攻关等项目， 研制出2种预防和治疗肝硬化中药新药，拥有美国知识产权1项和中国专利授权2项，申请发明专利7项；获得国家、部、市科技进步奖10余项。1996年被卫生部评为“第二届全国中青年医学科技之星”，2000年度荣获上海市劳动模范称号；为 《中华肝脏病杂志》、《世界华人消化杂志》、《临床肝胆病杂志》、《中西医结合学报》、《中西医结合肝病杂志》等杂志编委。 在工业化国家， 45%的死亡病例与纤维化有关［1］ 。在肝病领域，各种慢性肝病都可伴有肝纤维化，其中仅慢性乙型肝炎肝纤维化患者中就有12% 25%的患者5年内会进展为肝硬化［2］。迄今的研究已经证实，肝纤维化经过适当的治疗是可逆 的。长期抗乙肝病毒治疗的临床研究显示，部分患者肝纤维化程度可减轻，但治疗48周的总体有效率 仅为40%左右［3］ 。 针对肝纤维化的原发病治疗是相当重要的，可以从源头上阻断肝纤维化的发生。但是目前并非各种肝病都可得到病原治疗， 现有的病原治疗的疗效尚未达到理想程度。而且临床和实验研究发现，在去除原发病因之后， 肝纤维化的病理改变仍可进展。因此，抗肝纤维化治疗十分必要，其意义在于：“谁能阻止或延缓肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝 病”［4］。1 中医药抗肝纤维化的研究现状 在用γ-干扰素治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的 临床试验宣告失败以后，西方国家治疗肝纤维化乏药，尽管多年来积极研究，但是近期仍没有新药上市的迹象。我国近年来广泛开展了中医药抗肝纤维化的研究。笔者检索到2006年以来我国用中文发表 · 9·
抗纤维化基因工程药物研究现状
抗纤维化基因工程药物研究现状 纤维化是导致器官功能慢性衰竭的主要原因，严重危害人类健康。目前临床上仍缺乏可有效逆转纤维化的药物。近年来，随着对纤维化发生机制认识的深入及分子生物技术的不断发展，基因工程药物在抗纤维化治疗中日益发挥重要作用。 [Abstract]Fibrosis is the main cause of chronic organ failure，which is harmful to human beings.There still no effective drugs which can reverse fibrosis in clinic.Recently，with the research on pathogenesis of fibrosis and the development of molecular biological technology，genetic engineering drugs play an important role in anti-fibrosis therapy. [Key words]Anti-fibrosis；Genetic engineering drugs；Gurrent situation 器官纖維化已成为当今危害人体健康的主要疾病之一，它是以细胞外基质过度沉积为特征的一种病理状态，涉及多种细胞因子、炎症介质和蛋白成分表达的改变，主要与细胞外基质的生成及降解失衡有关[1]。纤维化的持续进展可致器官结构破坏和功能衰竭，严重威胁人类生命健康。纤维化疾病可累及全身多个器官及系统，包括系统性硬化、移植物抗宿主硬皮病、特发性肺纤维化、肝硬化、进展性肾病、心血管纤维化等[2]。虽然目前抗纤维化的药物（细胞因子拮抗剂、胶原生物合成抑制剂和促进胶原分解的抗纤维化药物）取得良好的效果，但由于其制备周期长、造价昂贵等缺点而限制其临床应用。近年来，随着基因工程技术取得巨大进展，以蛋白质的结构与功能间关系为基础，通过周密的分子设计，进而利用基因工程技术来提高重组蛋白的活性，改善产品稳定性，提高生物利用度，延长其在体内的半衰期以及降低制品的免疫原性等优点把蛋白质改造成为合乎人类需要的蛋白质，已成为新药研发的新宠。基因工程亦称遗传工程，即利用DNA重组技术，把DNA作为组件，在细胞外将一种外源性DNA（目的基因）和载体DNA重组，最后将重组体转入宿主细胞，使外源性基因DNA在宿主细胞内随细胞的增殖而增殖。 1 Napsin A基因工程药物 Napsin A是一种近年发现的新的天门冬氨酸蛋白酶，主要表达于Ⅱ型肺泡和肾近端小管细胞中，被公认为是肺腺癌的标志物[3]。Napsin A基因含有5个外显子，其转录产物由1263 bp构成，A编码420个氨基酸的蛋白质。Napsin A相对分子量是35 kDa，等电点为5.29，其一级结构是由4部分构成，24个氨基酸残基组成的信号肽，40个氨基酸残基组成的前肽区，336个残基组成的功能区和18个残基组成的C末端[4]，但近年来研究表明其表达水平与肺纤维化密切相关。Samukawa等[5]研究表明，在肺纤维化的患者血清中Napsin A明显增加，提示管血清中Napsin A可作为临床诊断肺纤维化的标志物。Zheng等[6]采用转移质粒、辅助质粒和包膜表达质粒三个部分构建的慢病毒系统PLJM1-Napsin A，将其转染至Ⅱ型肺泡上皮细胞A549的肺纤维化模型中，结果发现，转染Napsin A基因
肝纤维化指标
肝纤维化指标 乙肝检查项目有很多，检查项目不同目的也不同，其中肝纤维化检查主要是用于检查乙肝患者是否有肝纤维化的可能，以预防肝硬化的发生，这对了解患者的病情有着积极的意义。相对来说，血清学治标在临床上应用比较广泛，对肝纤维的诊断也比较敏感。 检查指标： 1、PCIII，即III型前胶原，主要反映肝内III型胶原的合成，和血清r-球蛋白水平有关。 2、IV-C，即IV型胶原，主要反映基底膜胶原的更新率，它可以反映出肝纤维化的程度。 3、LN，即层粘连蛋白，主要反映肝纤维化的进展和严重程度。 4、HA，即透明质酸梅，主要反映肝纤维化的进展。 定期进行肝纤维化检查是很重要的，这样可以全面的了解患者的病情和康复情况;如果出现异常情况则需要注意及时的接受科学的治疗，避免病情发生恶化，威胁生命 肝纤维化如何治疗 (1)一般治疗：肝纤维化患者往往症状、体征不明显，多数人只有劳累后的疲乏无力、食欲减退、进食后腹胀，有时有肝区隐痛。因此，应注意劳逸结合，适当减少活动，注意合理营养，戒酒，避免使用或尽可能少用一切对肝脏有害的药物。 (2)心理治疗：肝纤维化患者大部分均存在不同程度的心理障碍，包括忧虑病情、悲观厌世、恐惧，以为自己患有不治之症等，这些消极的心理，对肝纤维化的预后将产生不良影响。因此，必须给予相应的心理治疗，提高患者对肝纤维化的认识，告知患者肝纤维化是可以恢复的，使患者建立起战胜疾病的信心，对于改善疾病的预后有很大帮助。 (3)病因治疗：肝纤维化的进展取决于导致肝损伤的因素是否存在及肝脏病变是否继续活动。如果消除了致病因素、肝脏病变活动停止，则绝大部分肝纤维化会自发恢复。基于这一认识，对肝纤维化的病因学治疗，是一个不可忽视的重要环节。 (4)抗纤维化治疗：药物抗纤维化治疗也是很关键的部分，科学的药物治疗可以阻断肝纤维化的发展，减轻症状。 (5)抗病毒治疗：相当一部分肝纤维化患者是由于乙肝等病毒性肝炎引起来的，科学正规的抗病毒治疗可以有效的防止肝纤维化进一步的发展。
抗肝纤维化药物中成药大全
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢抗肝纤维化药物中成药大全 导语：引发抗肝纤维化的原因很多，要及时就医还要保持良好的饮食，要及时治疗才能将病情控制因为引起此病的原因很多，所以需要把病源控制住避免继 引发抗肝纤维化的原因很多，要及时就医还要保持良好的饮食，要及时治疗才能将病情控制因为引起此病的原因很多，所以需要把病源控制住避免继续蔓延，对身体是个伤害，不要喝酒酒对肝不好的人来说是个很大的伤害，所以一定不要喝酒，十个肝不好的人九个都是因为喜欢喝酒或者说不得不喝酒，讲究个人卫生。 1. 中成药：(1)扶正化瘀胶囊(片)：由丹参、虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子(制)组成。功能：活血祛瘀，益精养肝。适应证：乙型肝炎肝纤维化属瘀血阻络，肝肾不足证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。用法：口服，每次 1.5g，一日3次，宜饭后服，早期湿热盛者慎用。 (2)复方鳖甲软肝片：由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中药组成。功能：软坚散结，化瘀解毒，益气养血。适应证：慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者均可使用。用法：口服，1次4片(儿童减半)，1日3次。 (3)大黄蛰虫丸：出自《金匮要略》。功能活血破瘀、通经消痞。原为治疗五劳虚极，瘀血内结而设。用于瘀血内停，腹部肿块，肌肤甲错，目眶黯黑，潮热羸瘦，经闭不行。孕妇禁用，过敏者停服。对实验性肝纤维化有效，临床观察发现有一定的改善血清纤维化指标作用。 (4)鳖甲煎丸：出自《金匮要略》。功能消癥化积，原用于治疗疟母，症见疟疾日久不愈，胁下痞硬肿块，近代也用于肝脾肿大属血瘀气滞 预防疾病常识分享，对您有帮助可购买打赏
抗纤维化药物研究进展
肝纤维化是指各种慢性肝病向肝硬化发展过程中必经的病理过程。过去普遍认为肝纤维化一旦形成，无法逆转，近20年来，肝纤维化的研究取得了很大地进展，在概念上、病理形成机制上、诊断及治疗等方面都有了明确的认识和显着的进展，尤其在治疗上证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，并肯定中西医结合具有较好的综合疗效 [摘要] 细胞外基质的过度沉积是纤维化产生的直接原因，目前抗纤维化药物主要是在分子水平上对细胞内的信号通路进行抑制，以减少某些基因的表达，从而抑制基质的生成。本文从纤维化产生的分子机制入手，介绍了参与信号传导的环节，并对一些目前在临床上使用的药物进行简介，其中小分子抑制剂可能会成为未来抗纤维化药物研究的重点方向。 [关键词] 纤维化，中药，小分子药物，细胞基质 肝纤维化是肝硬化和肝癌的早期阶段，是肝脏本身慢性损伤向严重损伤的必然阶段。在这个过程中，细胞的各种因子，酶，发生了重大变化，细胞内环境的改变，成为纤维化的先决条件。在中国，乙肝患者以及病毒携带者比例非常之高，乙肝、丙肝以及酒精，是导致肝纤维化的三大原因。到目前为止，临床上还没有作用机制明确的药物来治疗这种疾病。经过多年来大量的研究，目前已经发现抗体、小分子抑制剂以及中药可以用于治疗纤维化疾病，其中尤以小分子药物的发展最为迅速。 病毒感染、酒精以及其它的慢性损伤，是导致纤维化产生的重要原因[1]，在受损伤的部位，大量的巨噬细胞以及单核细胞被激活，特别是一些重要的细胞因子(比如TGF-beta)过量表达，TGF-beta可以作用于细胞膜上特定的受体，通过逐级磷酸化的过程，活化Smad 信号通路，磷酸化的Smad复合物进入细胞核，启动特定基因的表达，从而促进成纤维细胞向积成纤维母细胞活化(例如:肝纤维化中星状细胞活化)，后者可以分泌大量的细胞外基质，比如胶原、蛋白聚糖等。这些细胞外基质的大量沉积，就会在组织中形成纤维斑，进而器官产生纤维化。 因而，肝纤维化的治疗可以从以下几个方面入手[2]，(1)抑制肝脏的炎症反应，比如使用激素，阻断细胞因子的表达；(2)通过调节TGF-beta信号通路，抑制某些基因的表达，抑制肝星状细胞的活化，从而抑制最终胶原的合成；(3)提高金属蛋白酶的表达，促进已沉积的基质的降解；(4)戒酒或者减轻病毒感染，减少对肝细胞的损伤。 目前，广泛应用于临床的药物包括干扰素(降低胶原纤维累积)、秋水仙素(抑制胶原分泌)、磷酯酰胆碱(减少脂质氧化)、维生素E(降低胶原mRNA水平的表达)、维拉帕米(保
抗肝纤维化的潜在作用靶点
药学学报Acta Pharmaceutica Sinica2014,49(10):1365?1371?1365? 抗肝纤维化的潜在作用靶点 赵双双,邵荣光,何红伟* (中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所,北京100050) 摘要:肝纤维化是肝脏内弥漫性细胞外基质特别是I型胶原α1过度沉积的病理过程,最终导致肝硬化或者 肝功能衰竭。由于肝纤维化及肝硬化前期可以逆转,因此控制肝纤维化这一可逆的过程,对于肝硬化和肝功能衰 竭的预防及治疗十分重要。本文在大量文献基础上,就潜在的抗肝纤维化靶点予以综述,包括致肝纤维化最重要 的细胞因子之一TGF-β1以及近期发现的整合素αV等,旨在为预防或治疗肝纤维化提供新的途径。 关键词:肝纤维化;肝星状细胞;转化生长因子β1;细胞外基质 中图分类号:R963文献标识码:A文章编号:0513-4870(2014)10-1365-07 Potential targets for anti-liver fibrosis ZHAO Shuang-shuang,SHAO Rong-guang,HE Hong-wei* (Institute of Medicinal Biotechnology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing100050,China) Abstract:Liver fibrosis is a pathological process of the excessive accumulation of extracellular matrix, especially collagenα1(I)in liver.Ultimately,hepatic fibrosis leads to cirrhosis or hepatic failure.Liver fibrosis and early cirrhosis can be reversed,thus control of the development of liver fibrosis is very important for preventive treatment of cirrhosis and hepatic failure.This is a review of potential targets for anti-hepatic fibrosis based on plenty of publications,including TGF-β1and integrinαV and so on,aimed at providing novel therapeutic targets in liver fibrosis. Key words:liver fibrosis;hepatic stellate cell;transforming growth factor-β1;extracellular matrix 慢性肝病是威胁全球人类健康的一个重要问题,每年死于慢性肝病的人数接近80万[1]。急慢性肝损伤都会导致肝纤维化(liver fibrosis)的产生,肝纤维化是肝脏内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix, ECM),特别是I型胶原α1过度沉积的病理过程。它是机体对肝损伤的一种修复反应,是各种慢性肝病的共有病理改变。肝纤维化的进一步发展会导致肝硬化、肝功能衰竭及门脉高压,并最终需要肝移植来延续生命[1,2]。 收稿日期:2014-04-24;修回日期:2014-06-03. 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170409);中国肝炎防治基金会—王宝恩肝纤维化研究基金资助课题(20110026);国 家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09301002-001). *通讯作者Tel/Fax:86-10-83166673,E-mail:hehwei@https://www.360docs.net/doc/ec10933807.html, 肝损伤产生的多种刺激因素导致肝纤维化的形成,包括氧化应激反应、组织缺氧、炎症及免疫反应等[3]。肝纤维化形成过程中,多种细胞参与其中,包括肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)、肝实质细胞、枯否细胞(kuffer cells,KCs)[4]、肝窦内皮细胞等。肝损伤刺激这些细胞释放各种促纤维化细胞因子,包括转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)、血小板衍生因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等细胞因子。这些细胞因子又进一步促进HSCs的激活和增殖,活化的HSCs分泌大量的TGF-β1,使TGF-β1水平不断升高,