乙肝研究进展
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乙肝研究进展
江燕秋
中文摘要：中国约有1.2亿人携带乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝患者约3000万例，每年约有35万人死于与慢性乙肝相关的疾病。然而乙肝感染者以及普通大众对乙肝的认识仍存在知识匮乏和误解的现状，由此造成治疗不得当以及乙肝歧视等问题的出现。由于对疾病认知的缺乏，导致了一些患者的极度乐观或极度悲观，并且忽略了正确的初始治疗策略的制订。因此，正确的乙肝知识的教育普及仍需大力加强。通过对乙肝的病理研究发展、乙肝的药理研究发展、乙肝的新型药物方面让人们更加了解乙肝，不会谈乙肝就恐惧。
关键词：病理药理新型药物
中国约有1.2亿人携带乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝患者约3000万例，每年约有35万人死于与慢性乙肝相关的疾病。然而乙肝感染者以及普通大众对乙肝的认识仍存在知识匮乏和误解的现状，由此造成治疗不得当以及乙肝歧视等问题的出现。由于对疾病认知的缺乏，导致了一些患者的极度乐观或极度悲观，并且忽略了正确的初始治疗策略的制订。因此，正确的乙肝知识的教育普及仍需大力加强。因此普及乙肝基本知识显得尤其重要，人们往往觉得乙肝是绝症，因为不了解乙肝的基本知识导致了社会上发生了许多惨剧。
一、乙肝病理研究发展
乙型肝炎的发病机制很复杂，研究资料不少，但迄今尚未完全阐明。目前认为其肝细胞损伤不是HBV在肝细胞内复制的结果，而是由T细胞毒反应所介导。人感染HBV后，可引起细胞免疫和体液免疫应答，并激发自身免疫反应及免疫调节功能紊乱。这些免疫反应对乙型肝炎的临床表现及转归有重要意义。一.急性肝炎当免疫功能正常感染HBV后，其细胞毒性T细胞（Tc细胞）攻击受染的肝细胞，由破坏的肝细胞释放入血的HBV，而被特异性抗体所结合，且干扰素生成较多，而致HBV被清除，病情好转终归痊愈。二.慢性活动性肝炎见于免疫功能有缺陷和免疫调节紊乱者。感染HBV后，由于Tc细胞功能不正常，或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应，致部分肝细胞损害。干扰素产生较少，HBV持续复制。特异抗体形成不足，肝细胞反复被HBV侵入，形成感染慢性化。此外，肝细胞膜特异脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原，刺激B细胞产生抗-Lsp（IgG型），在抑制性T 细胞（Ts细胞）活性降低情况下，自身免疫性ADCC效应致肝细胞进行性损害。三.慢性迁延性肝炎和无症状HBsAg携带者当机体免疫功能低下时在感染HBV，不能产生有效的免疫反应，致肝细胞损害轻微或不出现肝细胞损害。尤其无症状HBeAg携带者，缺乏干扰素，不能清除病毒，以致长期携带HBV。四.重型肝炎急性重型肝炎的发生，由于机体免疫反应过强，短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染HBV的肝细胞；或短期内形成大量抗原抗体复合物，激活补体，致局部发生超敏反应（Arthus反应），造成大块肝细胞坏死；肠源性内毒素的吸收，可致Schwartzman反应，使肝细胞发生缺血性坏死；加以α-肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-1和白三烯等细胞因子由单核巨噬细胞释放，促进肝细胞损伤。亚急性重型肝炎发病机制与急性重型肝炎相似，但进展较缓慢。慢性重型肝炎的发病机制较复杂，有待进一步研究。乙肝病毒携带者是不存在传染性的。
乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。乙型肝炎病毒(HBV)为专一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子杂交技术的进展，在肝外器官细胞也能检出HBV-DNA。通过北京鸭乙肝病毒试验研究提供了在肝外细胞复制的证据。人HBV 也可能在肝外细胞内复制，有待深入研究。HBV感染者血清经电镜检查有3种病毒颗粒：①Dane颗粒(HBV颗粒)，外壳蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、
HBeAg;②小球形颗粒;③管形颗粒。后二者为HBV复制过程中过剩的病毒外(HBsAg)，不含核酸。HBV基因组(HBV-DNA)由双链不完全环形结构的DNA组成，含3200个核苷酸。由于其宿主范围较小，体外细胞培养分离病毒尚未成功。近年随着分子克隆技术的应用及体外培养细胞系转染的成功，对HBV复制过程有了进一步的了解。HBV-DNA分为负链(长链)及正链(短链)所组成。其负链有4个开放读码框架(Open Reading Frame，ORF)：①S基因区，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因组成。分别编码HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受体(PHSA-R);②C基因区，由前C基因和C基因组成。分别编码HBeAg及HBcAg;
③P基因区，编码HBV-DNAp，并具有逆转录酶活性;④X基因区，编码HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。
二、乙肝药理研究进展
1、核苷和核苷酸类似物聚合酶抑制剂
拉米夫定：拉米夫定是这类药物的典型代表，通过抑制HBV-DNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起抗HBV作用。口服拉米夫定100mg/d，可使血清HBV-DNA明显降低，其中位数下降是104，ALT水平相应降低。经临床验证，服用拉米夫定52周，血清HBeAg/HBeAb转换率提高，ALT水平降低，肝组织的病理表现得到改善，但其持续应答率仍待研究。国际研究综合分析的数据证实。拉米夫定能延缓肝硬化的进展，安慰组99个患者中有7%发生肝硬化，治疗组219个患者中仅有2%发生肝硬化。可是近年HBV的YMDD变异使得拉米夫定显示其耐药性，一般在治疗36周后出现，YMDD变异使HBV-DNA又复阳性，HBV-DNA水平高于106拷贝/ml时可伴ALT升高。Entecavir（恩替卡韦），Emtrieitabine（FTC），Telbivudine（LdT），Elvucitabine（Beta—I-Fd4C or ACH-126443），Valtorcitabine（val-LdC），Clevudine （L-FMAU）的研制出现可望解决拉米夫定的耐药问题。
2、细胞因子类
2.1干扰素：干扰素是细胞因子类抗病毒药，既能抑制病毒复制，又能调节宿主免疫功能。干扰素治疗能使DCs的抗原提高呈能力增强。进一步提高机体的免疫应答水平，增加清除病毒的机会。常用方法为剂量3～5mlU，每日或隔日皮下或肌肉注射，连用3～6个月，停用时，HBV-DNA及HBeAg阴转率为30%～４0%，远期疗效为20%～40%，若在治疗开始时进行诱导治疗，即每日1次，用药0.5～1个月后改为每周3次，直至疗程结束，则可增强疗效。聚乙二醇干扰素（Pegylated interferon）治疗慢性丙型肝炎的临床试验结果显示较标准干扰素更具优势，这激发了大家在慢性乙肝中也应用聚乙二醇干扰素的兴趣。
2.2胸腺素：目前使用的胸腺素通常是从小牛胸腺提取而得的多肽类激素，能增强机体细胞免疫功能，增强宿主对抗原的生物调节作用，达到清除HBV作用，其不良反应极轻，仅个别病人有过敏现象或发热，但其疗效有争议。
3、中药
在中药中已发现了许多具有抗HBV的单味中药或复方。有人对60种中药的抗乙肝病毒作用进行了体外实验研究，发现有28种对HBV-DNAp抑制率达50%以上，18种达到25%～50%，主要为清热解毒药，其中部分可降解HBV-DNA。还有从我国的贵州省211种民族中药提取物中筛选出24种药物有抗HBsAg作用，占总数的11.4%。另外朝鲜天然民族植物提取物经研究证实能够治疗慢性病毒性肝病，传统朝鲜中药对HBV感染具有抑制作用。如KYH-1在体外组织细胞培养实验中对WHV和HBV的复制都有显著的抑制。
4、联合治疗
聚乙二醇干扰素a（Pegylated interferon alpha-a（40kDa））治疗乙肝病人疗效比普通的干扰素好，且一项研究证明，聚乙二醇干扰素a和拉米夫定联合使用，优于拉米夫定单独使用，因此，聚乙二醇干扰素a联合拉米夫定将成为未来治疗乙肝的一个有利手段［13］。以往发现拉米夫定联合HBV疫苗对慢性乙肝的治疗有效。但是随着研究的深入发现这一联合
疗法也出现了问题，对病毒的有效性大打折扣。现在随着中西医综合医学的发展，有人用苦参联合al-胸腺素治疗慢性乙型肝炎发现治疗3个月后，两组（联合组38例，用苦参素及al-胸腺素治疗；苦参素组34例，单用苦参素治疗）HBeAg、HBV-DNA的转阴率均为15.9%vs14.7%，差异无显著性（P>0.05）。治疗6个月和9个月后，两组HBeAg、HBV-DNA 的转阴率差异均有显著性:6个月后分别为36.8% vs 20.6%，P<0.05；39.5% vs 23.5%,P<0.05；9个月后分别为47.4% vs 29.4%,P<0.05；52.6% vs 32.4%,P<0.01。
5、基因治疗
目前已有一些基因治疗方法开发成功，包括核酶、抗过敏寡核苷酸、干扰肽及治疗性DNA疫苗。最近，小干扰RNAs（siRNAs）的出现更时提高了大家对基因治疗的兴趣。
乙肝新型药物的研究进展
（1）传统抗病毒药物的升级。
长期的乙肝治疗中，有一批确有疗效的药物，如果在此基础上利用分子生物学、纳米等先进技术进行结构改造，剂型更新等，将产生新一代的更有效的抗乙肝病毒毒新药。近期成功的例子，如干扰素的新产品长效干扰素，拉米夫定的第二代产品阿德福韦，均在原来的基础上明显地提高了疗效，减少了不良反应。
（2）新的基因抗病毒药物。
21世纪是生物学世纪，以基因组学和蛋白组学为标志的人类基因研究为乙肝的治疗带来新的曙光，一种新的治疗方法－-基因疗法，正在悄然兴起。随着单克隆抗体技术的完善和应用，基因组学和蛋白组学的发展，从基因和蛋白角度研制新的抗病毒药物已经成为可能，例如在乙肝病毒的复制过程中，HBV前基因组RNA需反转录为DNA，据此可设计针对前基因组RNA的特异性核酶，以阻断病毒的复制。设计针对乙肝病毒前C基因中起始密码子的核酶，可影响HBeAg、HBcAg的表达和乙肝病毒复制。再如针对cccDNA的基因药物，利用核酸内切酶裂解已经整合了病毒基因的药物等，只要不断探索，这类药物最终将成为缚住乙肝病毒这条苍龙的有力武器。
（3）影响肝脏甲基化程度的药物。
改变病毒基因组甲基化程度，以调节病毒基因的表达，使它的表达活性明显抑制，病毒难以进行繁殖。这一方法已经在艾滋病病毒的研究上显示了前景。国外有学者应用核苷酸3-deaza-Ado及其类似物来抑制S－腺苷半胱氨酸水解酶的活性，使细胞中S－腺苷半胱氨酸水平升高，随之抑制了细胞内甲基化反应，从而使艾滋病病毒的表达水平显著下降，达到抑制艾滋病病毒的目的。影响肝脏中甲基化程度，达到抗乙肝病毒的目的，相信也是可行的。
乙肝患者不要消极的生活，面对科技发达的当今社会，乙肝总有一天能够被治好的，患者要积极的配合医生进行治疗，同时呼吁人们不要歧视乙肝患者，要正确的认识乙肝。
参考文献：
[1]于淑丽.乙型肝炎免疫接种策略的评价[D].复旦大学,2003.
[2]梁敏锋.隐匿性HBV感染和经抗病毒治疗HBsAg清除者的细胞免疫应答特点的研究[D].南方医科大学,2010.
[3]孟斌.丁型肝炎病毒（HDV）核酶对乙型肝炎病毒（HBV）抑制作用的研究[D].汕头大学,2003.
[4]关正君.樱桃番茄的HBsAg基因转化及其突变体特性研究[D].西北大学,2011年
[5]邹敏.白介素-21与肝炎病毒感染的关系以及肝损伤相关小分子抑制剂的筛选研究[D].南方医科大学,2010.