阿尔茨海默病相关神经肽的研究进展_叶紫河
571
2016,40
40 (8):571-576
P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES
阿尔茨海默病相关神经肽的研究进展
叶紫河，何玲*
（中国药科大学药学院药理系，江苏 南京210009）
[摘要] 在阿尔茨海默病中，多种神经肽的水平有不同程度的改变，且与相关的病理过程和临床症状有关。综述神经肽Y、生长抑素、甘丙肽和食欲肽等4种重要的神经肽在阿尔茨海默病中的改变和生物学功能研究进展，旨在为该疾病的治疗提供新思路。
[关键词] 阿尔茨海默病；神经肽 Y；生长抑素；甘丙肽；食欲肽
[中图分类号] R964 [文献标志码] A [文章编号] 1001-5094（2016）08-0571-06 R esearch Progress in Neuropeptides Related to
Alzheimer's Disease
YE Zihe, HE Ling
(Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)
[Abstract] Altered levels of several neuropeptides have been observed in patients with Alzheimer’s disease(AD), and are involved in the pathological process and clinical symptoms ofAD. The recent progress in investigations on the alterations and biological functions of neuropeptide Y, somatostatin, galanin and orexin in AD were reviewed, so as to provide new ideas for the treatment of AD.
[Key words] Alzheimer’s disease; neuropeptide Y; somatostatin; galanin; orexin
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD ）又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的病因和老年期痴呆的最常见类型。AD主要表现为渐进性记忆丢失、学习和认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响患者的生活、社交和职业功能。AD的病理学特征包括：细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）斑块沉积和细胞内神经纤维缠结（neuro? brillary tangles，NTF），大脑皮层及皮层下区域的神经元和突触丢失并伴随有胶质细胞功能改变等[1-4]。
神经肽（neuropeptides）是存在于神经组织并参与神经系统功能的内源性活性物质，可作为神经递质或神经调质而发挥作用，能对痛觉、睡眠、情绪、学习与记忆及神经系统的分化和发育等多种生理功能进行调节。据文献报道，神经肽能系统受衰老的影响，可能参与认知障碍的病理过程 [Rossor等，Br Med J (Clin Res Ed)，1984年；Wallin等，Eur Neuropsychopharmacol，1991年；Gottfries等，Eur Neuropsychopharmacol，1995年]，多种神经肽及其代谢酶在AD等神经紊乱疾病中发挥重要作用[3]（又见：Waters等，Ann N Y Acad Sci，1997年；Ichai等，J Neurochemistry，1994年）。本文对AD相关的几种重要神经肽的研究进展作一综述，旨在为AD 治疗药物的研发提供参考。
1 神经肽Y
神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）属于胰多肽家族，其家族成员还包括胰多肽（pancreatic peptide, PP）和肽YY（peptide YY, PYY），均含有36个氨基酸残基，其受体是一类G蛋白偶联受体，分为Y1、Y2、Y4、Y5等。NPY是中枢和外周神经系统及其他外周组织中含量最丰富的神经肽，主要作为神经递质发挥作用，参与中枢神经系统调控的许多生理和病理过程，如摄食行为、学习与记忆、焦虑控制、昼夜节律等[5-6]。
研究表明，NPY系统与AD密切相关，Koide 等（Neurosci Lett，1995年）和Alom等（Eur Neurol，1990年）报道，AD患者血浆和脑脊液中NPY水平与健康对照组相比显著减少，且随疾病的严重性和病程加重而加剧减少。Michalkiewicz等[7]发现能高表达NPY的转基因大鼠寿命更长；而Redrobe等[8]和Hedden等[9]发现NPY Y2受体基因敲除小鼠在Morris水迷宫、新物体识别和旷场等实验中表现出学习障碍、记忆衰退及认知功能下降。Ramos等[10]发现淀粉样前体蛋白（amyloid
接受日期：2016-04-18
项目资助：国家“重大新药创制”科技重大专项（No. 2012ZX09504001-001）
*通讯作者：何玲，教授，博士生导师；
研究方向：神经药理；
Tel：025-********；E-mail：hexyz@https://www.360docs.net/doc/3416068237.html,
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precursor protein, APP）和早老素1（presenilin 1, PS1）双转基因APP/PS1小鼠在6～12个月时海马内NPY mRNA 表达显著减少，表明NPY水平在AD早期病理过程中就已发生改变；NPY阳性的中间神经元也表达生长抑素，且二者的减少呈线性相关。Rose等[11]发现将脑啡肽酶裂解NPY生成的NPY C-末端片段（CTFs）注射于APP转基因小鼠脑室内，能改善小鼠的神经退行性病变，酰胺化的NPY CTFs能保护原代培养的人神经元细胞免受Aβ的神经毒性作用，表明脑啡肽酶介导的蛋白水解过程中产生的NPY CTFs在体内可能发挥神经保护作用。Rangani等[12]通过脑室内注射秋水仙碱诱导大鼠产生AD样症状，使其在Morris水迷宫实验中的逃避潜伏期增加，且空间探索实验时表现出遗忘症状，而分别给予烟碱、NPY、NPY Y1受体激动剂后能使逃避潜伏期缩短，且在目标象限停留时间明显延长，给予NPY Y1受体拮抗剂则结果相反，故推断NPY通过Y1受体与内源性胆碱能系统相互作用而改善AD大鼠模型的学习和记忆过程。Spencer等[13]构建了表达NPY的慢病毒载体，通过与脑内载脂蛋白B （apolipoprotein B, ApoB）的融合，实现NPY在中枢神经系统的靶向运输，结果显示，NPY-ApoB重组体能有效逆转APP转基因小鼠的神经退化和行为缺陷，且海马齿状回颗粒下区的神经前体细胞增殖也显著增加，表明NPY具有抑制神经退化和神经保护作用。此外，还有多项研究表明，NPY能干涉衰老的六大细胞学特征，包括蛋白损失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭和细胞通讯改变等[14]。
2 生长抑素
生长抑素（somatostatin, SST）又称生长素释放抑制素（growth hormone release-inlease-inhibiting hormone, GHRIH），是一种由中枢和外周组织中的神经内分泌细胞产生的环状多肽，在体内有两种活性形式，即14肽（SST-14）和28肽（SST-28）。生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）属于G蛋白偶联受体成员之一，有SSTR1～5 五种亚型，SST通过与SSTR高亲和力的特异性结合而对运动、感觉、行为、认知和自主功能等产生影响[15-16]（又见：Gillies, Trends Pharmacol Sci, 1997年）。
有研究显示，SST是AD患者大脑和脑脊液中持续减少的神经肽之一，SST神经元是AD过程中受影响最大的中间神经元，AD患者大脑皮层和海马中SST的减少与认知功能下降和记忆障碍直接相关[15,17]。Kumar[15]利用SST多克隆抗体研究发现，与正常对照组相比，AD患者大脑皮层内的SST神经元减少， SSTR4和SSTR5表达显著减少，SSTR2适度减少，SSTR1无变化，但SSTR3表达增加，该受体亚型的选择性改变表明，SST和含有SSTR的神经元参与了AD的病理过程，并且可能作为这一疾病的标志物。研究发现，AD转基因模型小鼠海马中存在γ-氨基丁酸（gama-minobutyric acid, GABA）能神经元的丢失，而表型分析显示丢失的主要亚型为SST和NPY神经元，且共表达SST和NPY的神经元丢失最为严重，为AD病理过程中最易受影响的神经元[10,18]。Albuquerque等[19]利用AD转基因 TgCRND8模型小鼠分析海马内GABA 能神经元亚型的分布，免疫组化结果显示，表达SST 的GABA能神经元亚型主要在CA1～CA2区的起层以及CA3区辐射层存在减少。SST另一重要作用是诱导脑啡肽酶的表达，而后者能催化Aβ的水解，是Aβ主要的降解酶之一，衰老引起SST表达下调会使脑啡肽酶活性降低， Aβ水平升高，淀粉样沉积进一步加剧，最终导致AD的产生[17]。Saiz-Sanchez等[20]通过对AD患者脑组织免疫荧光标记发现，大多数SST细胞出现Aβ沉积或同时出现Aβ沉积和tau蛋白聚集，而单独或仅出现tau蛋白聚集的SST细胞却很少，提示，AD患者脑内SST减少，且其表达与Aβ沉积而不是tau蛋白聚集相关。
据报道，大多数（85%～90%）AD患者存在嗅觉缺陷，嗅觉减退被认为是AD疾病诊断的早期症状[21]，而SST神经元及SSTR在人和啮齿类动物的嗅球及嗅皮质内均有表达，近年来不断有研究证实SST与嗅觉缺陷之间存在联系。研究发现，AD患者与正常对照者前嗅核内SST免疫反应阳性细胞的分布位置一样，但其数量仅为正常对照者的一半；在APP/PS1双转基因小鼠的嗅球和嗅皮质内的SST免疫反应阳性神经元显著减少；AD患者梨状皮质中SST神经元大幅减少，而梨状皮质与气味识别密切相关[18,22-23] 。Lepousez 等[24]在研究中发现，给野生型小鼠注射SSTR2选择性拮抗剂后可使其气味识别能力减弱，而注射激动剂则出现相反结果，表明内源性SST有助于嗅觉信息处理。Martel等[25]在人和小鼠脑组织嗅觉区均发现了丰富的SST细胞及纤维，并且在小鼠前嗅核和梨状皮质中SST及其受体的水平随年龄增长而减少，同时在小
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鼠自发气味探索和辨别实验中观察到与年龄相关的嗅觉障碍，即老年小鼠的嗅觉能力显著下降而幼年小鼠无明显改变，显示衰老过程中主要的嗅觉处理区域中SST系统受到影响。
3 甘丙肽
甘丙肽（galanin, GAL）是一种广泛分布于外周组织和中枢神经系统的神经肽，由29～30个氨基酸残基组成（人GAL有30个氨基酸残基），参与摄食、镇痛、垂体激素和胰岛素的释放及平滑肌收缩等多种生理功能的调节（Crawley，Life Sci，1996年；Kask等，Life Sci，1997年）。GAL受体分为GALR1～3 三种亚型，也属于G蛋白偶联受体家族成员。
GAL及其受体位于大脑内介导学习和记忆的通路中，与AD密切相关。尸检研究显示，AD患者Meynert基底核内的GAL浓度是对照组的2倍；组织学分析表明，GAL免疫反应纤维和末梢在AD患者基底前脑中的密度显著增大（Crawley，Life Sci，1996年）。Mufson等[26]通过体外放射自显影分析发现，与正常对照组相比，早期AD患者前侧基底核GALR密度有轻微增加，而晚期AD患者前内侧基底核GALR密度显著增加，约为对照组的2～3倍。McMillan等[27]研究表明，AD患者额叶皮层和下丘脑外侧的GALR占有率显著增加，海马和海马旁回GALR占用率也有增加的趋势，提示，正常者与AD患者之间GALR密度和占有率的区域性差异可能与疾病相关的认知紊乱有关。过表达GAL的转基因小鼠在行为学检测中也表现出一系列认知缺陷，如在水迷宫实验中没有表现出探索行为或寻找隐藏平台的学习能力变慢，在食物偏好嗅觉记忆实验中出现学习缺陷，在条件性恐惧实验中保持不动状态的时间减少等，表明GAL与学习和记忆障碍以及情感障碍具有相关性[28-30]。Kinney等[31]在大鼠每天完成获得性训练3 h后给予脑室内注射GAL，发现大鼠在水迷宫实验中的探索能力受到影响，表明GAL会干扰长期记忆的巩固过程。
胆碱能系统缺陷是AD的一个主要的病理学特征，已有大量研究报道显示，GAL能系统与胆碱能系统存在相互作用。前期研究认为，GAL能纤维和末梢会对AD晚期基底前脑内剩余的胆碱能神经元进行超神经支配，影响神经元的放电频率，抑制海马内乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）的释放，影响M受体介导的第
二信使的激活，加剧胆碱能缺陷从而影响学习和记忆功能[26-27,32]。如Fisone等（Proc Natl Acad Sci USA，1987年）研究发现，大鼠脑室内注射GAL后能完全抑制腹侧海马内由东莨菪碱刺激引起的ACh释放，而在体外GAL也能抑制K+引起的腹侧海马切片ACh的释放，表明体内外实验中GAL均能浓度依赖性抑制海马腹侧ACh的释放； Wang等（Neuropeptides，1999年）也发现，GAL能抑制体外孵育的大鼠大脑皮质切片自发的以及由K＋引起的ACh释放。但也有研究认为，GAL可能会促进ACh的释放，如Antoniou等（Br J Pharmacol，1997年）发现通过微透析灌注GAL后能增加麻醉大鼠纹状体内ACh的释放；Elvander等[33]研究发现在大鼠内侧隔核注入GAL后能增加海马ACh 的释放，而该作用产生可能是由于激活了隔核-海马投射区的胆碱能神经元。Barreda-Gómez等[34]发现脑室内注射低剂量的GAL能阻止脑损伤造成的学习和记忆障碍，并且通过调节M受体的密度和活性来维持基底前脑幸存的胆碱能神经元信号，GAL能系统通过GAL纤维和细胞的激活对脑损伤进行代偿反应，低剂量的GAL亚慢性治疗对脑损伤具有保护作用。上述研究表明，GAL的剂量及注射部位不同，对胆碱能系统产生的影响也不一样。
近来有研究表明，GAL能促进神经细胞分化和神经元再生，具有神经保护作用。Abbosh等[35]发现，在体外GAL能诱导野生型新生小鼠海马神经组细胞的增殖，增加新生神经元和颗粒细胞数量，对海马前体细胞具有营养和增殖作用。Agasse等[36]在新生小鼠室下区（subventricular zone, SVZ）神经元培养基中加入GAL，能促进神经元分化而不影响细胞增殖和死亡。Cordero-Llana等[37]发现GAL通过诱导促生存基因Bcl-2和Bcl-Xl的上调而促进胚胎来源的纹状体神经组细胞存活，并使由祖细胞分化的神经元数目增多；同时在成年小鼠SVZ细胞培养中，GAL能通过促进神经组细胞增殖而使神经元再生能力增强。
4 食欲肽
食欲肽（orexin, OX）又称为下丘脑泌素（hypocretins），是食欲肽-A（OXA）和食欲肽-B（OXB）的统称，OXA由33个氨基酸残基组成，OXB是由28个氨基酸残基组成的线性肽，二者的氨基酸序列具有高度相似性。OX受体有两种亚型，即OX1R和OX2R，
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其中OX1R只对OXA高度亲和，而OX2R为非选择性受体，对两种OX均有高亲和力。OX神经元主要分布在下丘脑外侧区和丘脑腹侧区，但广泛投射到多个脑区，因此OX具有较复杂的生理作用，能对摄食行为、食欲和睡眠-觉醒周期（sleep-wake cycle）进行调节（Sakurai等，Cell，1998年；Sakurai，Regul Pept，1999年；Chemelli等，Cell，1999年）。
睡眠质量随年龄增长而下降，尤其在AD患者中下降程度更大，许多AD患者均有睡眠质量差、夜间睡眠不足而白天过度嗜睡的现象，且睡眠障碍程度与痴呆严重程度有关[38]。睡眠-觉醒周期与大脑正常功能的维持密切相关，觉醒状态下，大脑中细胞外代谢物（也包括Aβ）水平增加，睡眠时，细胞间液从旁动脉向旁静脉对流而促进胞外代谢物的移除，从而平衡代谢物的累积。当睡眠-觉醒周期被打乱时，中枢神经系统中胞外代谢物的清除会减少，同时也与神经元氧化应激以及血脑屏障功能受损相关[39-41]，这些改变在AD的发展中均起重要作用。OX最初被发现及命名是因其能促进动物食欲，但有更多报道表明其对睡眠周期的调节更为显著，OX能引起并维持觉醒状态，而产OX神经元的丢失会导致发作性嗜睡症。
上述研究提示，睡眠周期、OX与AD之间存在联系，因此也推动了相关方面的研究。Kang等[42]利用体内微透析技术监测小鼠脑内Aβ水平时发现，急性睡眠剥夺或注入OX后小鼠脑组织间液Aβ水平显著增加，而注入双OX受体拮抗剂后Aβ水平显著减少，慢性睡眠限制会显著促进APP转基因小鼠淀粉样斑块的形成而双OX受体拮抗剂则作用效果相反，同时发现脑组织间液中Aβ水平与觉醒时间正相关而与睡眠时间负相关。Fronczek等[43]通过对AD患者和正常年龄匹配组进行尸检研究发现，与正常对照组相比，AD患者下丘脑内OXA免疫反应阳性神经元数量减少40%，脑脊液中OXA浓度降低14%，且白天过度嗜睡最严重的两名AD患者脑脊液中OXA浓度最低。Roh等[44]发现进行OX基因敲除后的APP/PS1双转基因小鼠（APP/PS1/ OR-/-）与OX基因未敲除的APP/PS1小鼠相比， Aβ沉积和觉醒时间显著减少，且海马和皮层内的Aβ40和Aβ42的数量也显著减少；通过向APP/PS1/OR-/-小鼠海马内注射表达OX的慢病毒载体使海马局部OX水平增高，但并没有导致Aβ沉积水平和觉醒时间的改变，而在下丘脑内注入慢病毒载体后小鼠觉醒时间以及海马和皮层内的Aβ沉积增多，下丘脑内食欲肽能神经元功能恢复，脑组织间液Aβ昼夜波动也得到恢复，表明APP/PS1/OR-/-小鼠Aβ减少是由下丘脑中表达的OX诱导了睡眠时间的改变引起，而非海马或其他脑区，提示下丘脑OX信号对睡眠的调节在Aβ代谢及AD病理过程中发挥重要作用。
5 结语
阿尔茨海默病是一种最常见的神经退行性疾病，在全球范围内的发病率越来越高，严重影响老年人群的生活质量。同时作为一种慢性疾病，AD患者需要长期照护，其涉及的直接或间接医疗及社会照护投入费用也不断增长，对家庭和社会都造成了巨大的负担。
多种神经肽在AD发病过程中有不同程度的浓度改变，并且与AD相关的病理特征及临床症状也密切相关，因此可作为AD治疗的新靶点。如上述提到AD患者脑中NPY、SST和OX水平均显著减少，而GAL水平增加。NPY通过与Y1受体相互作用而改善学习和记忆过程，且具有神经保护作用，开发其Y1受体激动剂能改善AD过程的学习和记忆障碍。SST能影响脑啡肽活性从而促进Aβ的降解，并且还与AD患者早期嗅觉缺陷症状密切相关，开发SSTR2受体激动剂可用于改善嗅觉缺陷。GAL对不同脑区的乙酰胆碱释放有不同影响，低剂量的GAL显示保护作用，同时还有促进神经细胞分化和神经元再生的作用，因此可利用不同剂量GAL 对不同脑区进行针对性治疗，使其发挥有益作用。OX 对睡眠周期具有重要调节作用，使机体维持觉醒状态，可改善AD患者的睡眠障碍，避免其白天过度嗜睡，但也会促使Aβ水平增加，提示其具有双重作用，要达到对AD的治疗目的应使其维持在一个适宜的浓度范围。
AD的病因错综复杂，至今仍没有确切有效的治愈方法，现有的治疗均是以改善疾病症状和提高患者生活质量为主要目标。神经肽水平的改变与Aβ沉积等上游病理变化以及嗅觉障碍和睡眠障碍等症状密切相关，因此可作为AD早期诊断的疾病标志物。以神经肽及其受体为靶点开发更好的治疗方法或药物在AD及其他神经退行性疾病（如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、路易小体病等）治疗中具有广阔的发展前景，有待进一步深入研究。
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[专家介绍] 何玲 : 教授，博士生导师。1992年本科毕业于中国药科大学药物化学专业，1995年硕士毕业于中
国药科大学药理学专业。2002年6月获得药理学博士学位。2004年赴芬兰Perkinelmer(Wallac)生物技术公司参加培训。2006年3月至2008年8月在南京中医药大学做在职博士后。自2009年5月任中国药科大学教授。研究方向主要围绕阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD)的治疗靶点机制及其新药研发，近5年来先后获得7项国家级和3项省部级基金的资助，其中包括国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中国博士后科学基金、国家林业局农业科技成果转化资金项目等。2012—2015年作为牵头单位总负责人主持承担国家“十二五”重大新药创制专项课题“新型G 蛋白偶联受体靶向药物筛选体系建立及其关键技术研究（No.2012ZX09504001-001）”，
作为合作单位总负责人主持承担广东省重大科技专项项目“马尾松针叶聚戊烯醇治疗阿尔茨海默病中药创新药物临床前研究（No.2012A080201005）”。相关研究已申请9项专利，获得2项专利授权，在国内外刊物上发表学术论文40余篇，SCI 收录的学术论文30余篇。研究成果荣获Servier 青年药理学工作者奖、江苏省科技进步奖一等奖和教育部新世纪优秀人才项目。