密里博-完整性测试常见问题及解决
Millipore密理博纯水系统常见问题集
Millipore密理博纯水系统常见问题集2011-04-08蓝宝书系列之二纯水系统常见问题集FAQ市场部2005目录纯水系统使用常见问题 (1)1．1 纯水制备系统 (1)1. Millipore纯水系统是否可以追溯至NIST的检测？ (1)2. Progard 柱中有多少抗结垢剂？在什么水平下，需要额外添加软化剂。
13. Millipore 纯水系统能否显示真正的电阻率？ (1)4．反渗透膜的孔径100道尔顿，离子都小于100道尔顿。
为什么反渗透膜能够清除离子？ (2)5. 为什么在反渗透（RO）纯化柱使用聚酰胺薄膜（TFC PA）而不是醋酸纤维素脂（CA）膜？ (2)6. EDI 是如何去除有机物的？ (3)7．为什么在EDI模块的阴极有碳粒？ (3)8. Elix 对进水的TOC 含量有没有特殊要求？要求是什么？ (3)9. Elix 水纯化系统是如何去除水中的气体（CO2）? (3)10. 在保证产水细菌含量<1cfu/ml的条件下，Elix所能承受的供水细菌最大含量是多少？ (3)1．2 超纯水制备系统 (4)1. 为什么超纯水的电阻率为18.2 MΩ.cm，而不是18.3 MΩ.cm? (4)2. 为什么我们不能离线检测超纯水的电阻率? (4)3. 为什么Milli-Q的产水流量为1.5L/min? (5)4. 为什么Milli-Q系统有一个进水电磁阀？ (5)5. 为什么Milli-Q系统有一个网式过滤器? (5)6. 如何计算纯化柱的纯化能力和使用寿命？ (5)7. 当Milli-Q 超纯水系统处于Standby（待机）/ Preoperate (预操作)模式时，如何确定系统内部的水不会有细菌滋生？ (6)8. 为什么终端过滤器的孔径只有0.22微米，而不是0.45 微米？ (6)9. 饮用水机安装的UV灯和 Milli-Q Gradient (超低有机物型)所使用的UV灯有什么不同？ (7)10. Milli-Q Gradient(超低有机物型) 如何将TOC含量降到5ppb以下？.711. 我用Milli-Q Gradient系统不能获得TOC含量小于5ppb的水，我的进水是去离子水。
过滤器完整性测试仪校准规范 编制说明
中华人民共和国国家计量技术规范JJF××—××××过滤器完整性测试仪校准规范Calibration Specification for Filter Integrity Test（编制说明）归口单位：全国压力计量技术委员会主要起草单位：广东省计量科学研究院参加起草单位：北京钮因上晟科技开发有限公司广西壮族自治区计量检测研究院新疆维吾尔自治区计量测试研究院一任务来源近几年，随着经济技术的发展，越来越多的厂家需要使用过滤器完整性测试仪（以下简称完整性测试仪）对其产品进行过滤性能，但至今国家对此类仪器没有相关的校准规范和方法2016年8月，由广东省计量科学研究院为主要起草单位申请起草该校准规范。
2017年5月，全国压力计量技术委员会同意立项上报，国家质量监督检验检疫总局通过审定并批准立项，以“国质检量函[2017]25号”文正式下达制订任务。
二制订规范的必要性1、过滤器完整性测试仪，亦称完整性测试仪、滤芯完整性测试仪，是对除菌滤膜及过滤系统进行完整性测试的专用仪器。
该设备能在保证了滤芯的完整性的前提下，通过一系列测试技术判断除菌滤膜及过滤系统的过滤性能。
其主要的测试方法有：泡点测试、保压测试、扩散流测试和水侵入测试等四种。
泡点测试主要针对过滤面积较小的过滤器，与孔径的相关性较好；而保压测试、扩散流测试和水侵入测试主要针对大过滤面积的过滤器，对该类过滤器测试的准确性更好，不仅与孔径相关，而且跟滤膜的开孔率也相关。
扩散流测试和水侵入测试均是流量测试，主要针对不同的滤芯而采用的不同测试方法。
2、直至目前，完整性测试仪还没有相关的国家标准，也未有相应的国家检定/校准依据，给使用单位溯源带来了困难。
使用单位在使用完整性测试仪的过程中迫切需要确认检测设备的计量性能，而计量部门在对其实施校准时，也迫切需要相应的法律法规依据，所以制定《过滤器完整性测试仪》校准规范可以为此类仪器的校准工作提供确实可行的技术依据；为统一全国压力量值提供准确可靠的技术保障。
密理博膜堆完整性检测
密理博膜堆的完整性检测
在对膜堆进行完整性检测前，应对膜堆进行充分的清洗和冲洗，因为残留的清洁剂会影响完整性检测结果。
1．膜堆完全润湿；将清洗和冲洗好的膜堆在压力为 2 bar 的条件下用水循环五分钟。
2．系统内水排空；将经过滤并且压力可以调节的起源接到膜堆的进口或回流口，选择位置较高的那一个，这样做有利于排空系统内的水（这里只讲气源接在回流口的情况），将压力调节为 0.1 bar 左右，直到进口和透过液口没有水滴出为止（我的经验是需要30秒左右即可），关闭气源。
3．系统通气；将进口完全封闭，透过液口完全开放，调节气压为 2.1 bar ，然后稳定五分
钟。
4．测量；测量并记录气压、温度及透过液口出来的气体流量。
气体流量可以
用气体流量计测量，我用的方法是灌满水的倒置的量筒（就像中学时做硫酸
和锌反应收集氢气的方法一样）。
（经验：温度影响不大）
5．结果检测；一块PLCCC mini的气体流量应该小于7 ml p min（我的经验
是完整的膜堆大多数甚至为零，漏了的膜堆有很明显的气泡露出），如果你发现流量是这个值得好几倍的话，检查膜堆有没有按照要求安装，如果膜堆安装正确，但所测得气体流量仍然高于指标，那么，亲，你可能找到那个漏的膜了。
注：1. 1 bar 约等于 14.5 psi。
2．其它膜的测试压力和气体流量指标请参考下表（毫升每分钟）：
作者：个人经验仅供参考.。
完整性检测仪资料汇总
进口：1、美国默克密理博Integritest 4完整性测试仪产品介绍：密理博Integritest® 4系列完整性测试仪.pdf2、德国赛多利斯斯泰迪完整性测试仪产品介绍：赛多利斯完整性检测仪.pdf3. 颇尔Palltronic® Flowstar IV完整性测试仪产品介绍：颇尔Palltronic® Flowstar IV完整性测试仪.pdf国产：一、北京纽因华信（/index.php?m=content&c=index&a=li sts&catid=27）产品介绍：（多种型号）Integtest V4.0 便携式过滤器完整性测试仪泡点仪价格：35000.00型号：便携式品牌/商标: Neuronbc企业类型: 制造商新旧程度: 全新原产地: 中国※Integtest V4.0 便携式过滤器完整性测试仪l 5.7″带背光数字液晶显示屏，显示清晰；l纯中文界面符合国人使用习惯；l实时显示测试数据和曲线，监控测试全过程；l双核运算，附带上位机软件；l涵盖了国外同类仪器的所有功能；l 具有更完善的用户分级管理功能，用户可根据需要更改密码；l 增加了对被测过滤器的自动保护功能，避免因为过压测试造成对滤器的损害； l 提供了自动打印功能的设置项，使用户的操作更简单、方便；l 专门针对疏水性滤芯设计了“水浸入法”测试功能，解决了疏水滤芯只能使用有机溶剂浸润后测试完整性的弊病，填补了国内的一项空白；l 采用了更精密的元气件、更完善的算法，使仪器可以实现对平板膜过滤器的扩散流的检测，这对于判断膜的完整性和特性具有重要意义；泡点仪 Integtest V6.0 完整性检测仪 膜完整性检测仪器价 格： 55000.00型 号： Integtest V6.0 品牌/商标: Neuronbc 企业类型: 制造商 新旧程度: 全新 原产地:中国性能参数：最大操作压力 9999 mbar 最低进气压力 3000 mbar 外型尺寸 240(宽) x 380(深1) x 280(深2) x 220(高) 测试范围 最大测试压力：500-6900mbar测试精度 净体积测试：± 4%；气泡点：± 50mbar ；扩散流：± 4% ；水浸入法：± 0.1ml 操作条件环境温度：+5℃ ~ +35℃；相对湿度：10-80% 测试耗时净体积测试：5 min±2min; 扩散流测试：8 min±2min;单纯泡点测试：10 min±2min ；增强泡点测试：20 min±2min ； 水浸入测试 ：（设定的测试时间 + 5min ） ±2min ；打印功能 宽行中文打印，输出测试参数、测试结果、自动打印功能 历史记录功能 500组测试结果（包括测试曲线） 显示屏 尺寸：5.7" TFT ；单色 串口连接方式 串行端口：RS232；语言选项 中文1. 电源要求：100 – 240 VAC, 50HZ, 120W2. 最大操作压力：10000 mbar (150psi) ;3. 最低进气压力：100mbar(1.5psi)4. 外形尺寸（mm）：450(宽) ×280 (深) ×190(高)5. 测试范围：100mbar – 8000mbar6. 测试功能：手动泡点测试，基本泡点测试，增强泡点测试，保压测试，扩散流测试，水浸入测试；7. 使用环境：温度：+5℃– +40℃，相对湿度：10% – 80% ；8. 打印功能：宽行中文打印，支持手动/自动两种打印模式；9. 历史记录保存：无数量限制记录存储，支持SD卡及U盘导出数据；10. 显示屏：高清晰度7”彩色触摸屏；11. 通讯接口：RS232串口，USB接口；12. 语言选择：英文/中文仪器特点：1. 功能强大，涵盖了现有关于滤器完整性检测的所有测试方法，如基本泡点检测，增强泡点检测，扩散流检测，水浸入测试，压力衰减测试以及手动泡点测试；2. 采用了高清晰，大尺寸的彩色触摸屏设计，可输入更丰富的测试信息，并能根据不同的测试参数，自动选择和匹配最能适应当前滤器的检测程序；3. 采用全新的硬件电路设计，使用先进的数字传感器技术，使测试结果的准确性和一致性得到了全面的提升。
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。
关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。
笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。
1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。
注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。
1-Integritest 4 全自动滤器完整性测试仪器操作手册
默克 密理博
400-889-1988
-9-
China.Bioprocess@
操作手册
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
默克 密理博
400-889-1988 China.Bioprocess@
- 10 -
操作手册
设备安装和配置
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
使用条件 操作温度
储存温度 相对湿度 污染等级 入口保护
数值/范围 1-40oC 在海拔-80 至 2000 米 1-35oC 在海拔 2000 至 4000 米 -20 至+80oC
5 至 95%，无结露现象 2
IP22
电气规格
参数 电源电压 电流值 过压种类 保险丝类型 固件供电电池
数值/范围 90 至 264 伏，50/60Hz, 单相 3.5amps II
IT4S 在只保存纸质记录的条件下使用，IT4S 俘获电子数据，并允许客户打印这些数据。但 是终端客户无法进入并操纵这些数据。出于法规监管的要求，客户应当在测试完成后立即打 印报告，并立即签署姓名和日期。这种保存纸制记录的记录保存方式不在“21 CFR Part 11” 对于电子记录的定义范围之内。也就是说 CFR Part 11 不适用于这种记录方式， 通过系统 验证和实施步骤控制，可以确保 IT4S 的运行符合 FDA 法规要求。
默克 密理博
400-889-1988
-6-
China.Bioprocess@
操作手册
使用条件说明
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
Integritest 4 只能在室内使用。它可以放置在标准实验台上并可在制药厂的潮湿区域和洁净 室（100 级）中进行操作。
密理博完整性测试
Content 讲座目录
Why
we do integrity test for sterile filter? for IT?完整性测试的方法有哪些？
为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ Method Why
bubble point could replace bacterial retention test? should we do IT? point theory.起泡点测试原理是什么？ test theory.扩散流测试原理是什么？ integrity tester自动完整性测试仪
Pact < PBpt
Membrane
Pact > PBpt
Bubble point test 泡点测试
Integral 完整膜
Fully wetting 完全润湿的膜
Largest Pore
Non-Integral 非完整膜
Pressure less than bubble point上游 压力小于泡点值
Bubble Point Equation 起泡点方程 The bubble point is expressed as: 泡点可表达为
4 . k . γ . cos BP = ----------------d where 这里 k = shape correction factor 形状校正因子 = surface tension 表面张力 = contact angle 接触角 d = pore diameter 孔径
P2 d Water
Diffusive based tests 基于扩散ard Flow前向流 Pressure hold / decay压力保持/ 衰减
过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004) FDA关于无菌工艺生产的无菌药品的指南(2004版)
FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or cபைடு நூலகம்mbination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…”
Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?
Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤 Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. 完整性测试可以在过滤工艺前进行，并应当在过滤以后进行日常测试。过滤后 通过完整性测试检测过滤过程中可能出现的泄露或破损是非常重要的。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
dirty wetting fluid, product used to wet filter
or present in pores after use).
不同的湿润液（清洗液，强湿润液，用于湿 润过滤器或者在使用后残留孔的产品）
▪
Equipment failure设备故障
▪
gauge, machiny test value has drifted
产品完整性测试价值漂移
2.Very Low Value非常低的价值
▪
Poor wetting较差的湿润
▪
Hydrophobic areas没有湿润到的疏水区域
▪
Gasket / o-ring failure垫圈/O型环不合格
Troubleshooting Integrity Tests 完整性测试的故障与排除
Presentation Objectives 目的介绍
▪ Interpret and understand integrity test results 说明并理解完整性测试结果
▪ Review test basics 回顾测试概念
▪Specifications are 规格是
50 psi bubble point 50 psi 泡点 13.3 cc/min diffusion rate 13.3 cc/min 扩散率
▪Result 1 - 54 psi b. pt. and 11.0 cc/min diffusion 结果1：54 psi 起泡点 和 11.0 cc/min 扩散率
▪ Increases contact time for partly wetted filters 增加部分被湿润过滤器的接触时间
▪ Flushes out product 彻底冲洗出产品
▪ Flushes out contaminating wetting solution 冲洗掉被污染的湿润液
Effect of Temperature Changes 温度变化的影响
Manual bubble point test : ~20% Manual diffusion test : ~80% Automatic testers : very dependent
手动的泡点测试： ~20% 手动的扩散测试： ~80% 自动的检测器：有依赖性
Review Test Relationships 回顾测试关系
▪ Pore shape（孔的形状） ▪ Wetting solution（湿润液体） ▪ What is on the pore（什么在孔上） ▪ Pore diameter（孔径） ▪ Temperature（温度） ▪ Porosity（开孔率） ▪ Wetting solution（湿润液体） ▪ Test Gas（测试气体） ▪ Area（面积） ▪ Temperature（温度） ▪ Differential pressure（压差） ▪ Wetted thickness（湿润度）
结果3：47 psi 起泡点 or 18 cc/min 扩散率 Marginal failure 边际不合格 ▪Result 4 - > 70 psi or “0 cc/min” diffusion
结果4：> 70 psi 起泡点or “0 cc/min” 扩散率 Test procedural problem 测试程序有问题
▪ Replace static soak with dynamic flush 用动态的冲洗取代静态的浸透
2 Inlet 入口
40 Inlet 入口
0 Outlet
出口
38 Outlet 出口
Rewetting 再湿润
▪ Overcomes non-optimum initial wetting procedure 克服非最优化初次湿润程序的不足
Wetting Suggestions 湿润建议
▪ Repeat wetting 再湿润
▪ Use longer wetting 使用更长的时间湿润
▪ Use higher pressure 使用更高的压力湿润
▪ Use higher temperature 使用更高的温度湿润
▪ Wet with an Alcohol 用酒精湿润
▪ Learn re-testing techniques 了解再测试技术
▪ Understand why, how, and what to do 了解需要做什么，怎样做，以及为什么
▪ Confirm some troubleshooting suggestions 确定一些发现并解决故障的建议
Potential Test Results 可能测试结果
Test pass测试通过 ▪Result 2 - < 5 psi b. pt. or very high diffusion flow
结果2：< 5 psi 起泡点 或者 很高的扩散流 Gross Failure 总体不合格 ▪Result 3 - 47 psi b. pt. or 18 cc/min diffusion
Standardize test temperature 标准化测试温度 Record test temperature at the start & finish 在开始时& 结束时记录测试温度
Re-testing Techniques 再测试技术
Refer to SOP to know: 查阅标准操作程序： ▪ How to re-wet ▪ 怎样再湿润 ▪ How to re-test, ▪ 怎样再测试 ▪ And how many times to re-test ▪ 并且需要重复多少次测试
BP = 4k cos d
Q= D(P1-P2) R T A mwHLP2
Some Reasons for Bubble Point Failure 泡点不合格的一些原因
1.Marginal Failure边际不合格
▪
Different wetting liquid (Cleaning solutions,