第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，建成生产合霉素的车间。
20世纪60年代开始生产氯霉素。
在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。
已经成为化学工艺学研究典范。
5.2 合成路线及其选择从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及C-3上各有一个羟基，C-2上有一个二氯乙酰胺基。
基本骨架的构成主要有下面两种：C C C C CCC C CC-1上的羟基可由羰基还原得到，或采用双键加成的方法在C-1上引入羟基，同时于C-2加进卤原子（即一次引入两个功能基）。
C-2上的二氯乙酰胺基可由氨基的二氯乙酰化制得，而氨基可由卤原子经胺化转化而得。
C-3上的伯醇基可由酯基还原，或由C-2上具有活泼氢的化合物通过甲醛的加成而形成。
苯环上的硝基可用混酸硝化引入，但还应考虑何时引入的问题，因为混酸中硝酸具有氧化性质，若在羟基，氨基形成后引入硝基，则须将它们保护起来；如不保护，则必须在0~5℃甚至-20℃的低温下进行硝化反应。
具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。
因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。
因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。
首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分先后顺序和拆分方法进行研究。
采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。
要解决氯霉素立体构型问题，应注意以下几点：(1) 采用刚性结构的原料或中间体具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。
如使用反式-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。
(2) 利用空间位阻效应如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。
(3) 使用具有立体选择性的试剂应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。
下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。
5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线5.2.1.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，而且苯环上的硝基，C-1上的羟基，C-2上的氨基也都具备。
至于C-3上的羟基，可通过羧酸酯的还原得到。
合成路线如下：O2NH2NCH2COOHO2N COOHH NOHHCH NO2HCl2O2N COOHH NH2OHH.HCl O2NCOOCH3H NH2OHH.HCl3(D,L)O2N COOCH3H NH2OHH.HCl(D)Ca(BH) O2N CH2OHH NH2OHHCl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C-1与C-2上所需的羟基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff 碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的羰基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D-酒石酸拆分得到单一异构体。
这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。
我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。
此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体,另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇出发经加成、环氧化、L-酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素。
O2NH2OHHBr22O2NHOHBrCH2OHH(D,L)KOHCH3OHO2NHO HCH2OH(D,L)4 O2N CH2OHH NH2OHH(D)Cl CHCOOCHO2N CH2OHH NHCOCHCl2OHH本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基，由于加成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。
这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。
5.2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇，然后经下列过程制得氯霉素。
CH2 HH22CH2OHHHOHBr丙酮OOH3C CH3Br3OOH3C CH3NH 2COOH HO1.2.Cl2CHCOOCH3OOH3C CH3NHCOCHCl2O2N CH2ONOH NHCOCHCl2ONO23OClCl这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，故硝化反应的产物中对位体的收率高达88％，但硝化反应需在低温进行，因而需要制冷设备，这是其缺点。
5.2.2以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线5.2.2.1以乙苯为原料的合成路线1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线Long和Troutman于1949年发表经关键中间体对硝基苯乙酮合成氯霉素方法，但所产用合成对硝基苯乙酮的合成路线却难以在工业上实现。
使用的方法为以对硝基苯甲酰氯在乙基醇镁的存在下与丙二酸二乙酯作用，然后用硫酸处理生成物而得到对硝基苯乙酮。
而对硝基苯甲酰氯则需以对硝基甲苯为原料，经氧化和氯化二步反应得到。
我国科学家设计了以乙苯为原料经硝化氧化合成对硝基苯乙酮的方法，成功地解决了这个关键中间体的生产问题，并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究，为我国氯霉素生产奠定了基础。
CH CH 3O 2NCH 32NOHNO324O 2V O对硝基苯乙酮经溴代后可得溴代对硝基苯乙酮。
然后与乌洛托品反应，将溴原子转化为伯胺盐酸盐，进行乙酰化，再与甲醛进行羟醛缩合，增加1个碳原子并引入了C-3的羟基。
此时产生第一个手性中心，得到一对对映异构体。
将羰基采用异丙醇铝-异丙醇进行还原又生成第二个手性中心。
由于采用特定的还原剂和加之充分利用反应物的化学特定因素，使此还原反应成为具有高度立体选择性的还原，产物为占优势的一对苏型对映体，而赤型的异构体很少。
光学拆分后得到所需构型的单旋体“氨基醇”，最后经二氯乙酰化反应引入二氯乙酰基而得到氯霉素。
O 2NCH 3O Br 2O 2NCH 2BrO 264O 2NCH 2NH 2.HClO(CH 3COO)2CH 3OONaO 2NCH 2NHCOCH 3OCHCH 2OHNHCOCH 3323232NHN HOHCH 2OH H CH 3O+H 2OO 2NNH 2HOHCH 2OH HO 22OH1R,2R223O2 这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高，在化学合成上巧妙利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。
缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物，如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。
2. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线此条路线是将对硝基乙苯经亚硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经Neber 转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代替了上述路线的氧化溴化Delépine 三步反应。
其余步骤与上述路线相同。
O 2NCH 3O O 2NCH 3NOH CH 2CH 2ONONaOH3O S O O 1.NaOH/CH CH OH 2.HCl/H 2OO 2NCH 2NH 2.HClO本法优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。
但其缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。
故与上述路线相比并没有显示多少优越性。
5.2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线1. 从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物，经硝化反应后，再用氨处理得到α-羟基对硝基苯乙胺，再经乙酰化、以重铬酸钠氧化，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮。
氯霉素生产工艺流程
文件编号SOPXXXX药业有限公司现行文件氯霉素生产工艺流程起草人：______________ 起草日期：_____ 年____ 月___ 日审阅人：_______________ 审阅日期：______ 年____ 月___ 日审核人：_______________ 审核日期：______ 年____ 月___ 日批准人：______________ 批准日期：_____ 年____ 月___ 日执行日期：__________ 年________ 月________ 日分发部门：生产技术部：2 份设备部：2 份质量保证：2 份目录1.产品概述 (4). 产品名称 (4)产品化学结构 (4)执行标准 (4)理化性质 (4)药理作用 (4)包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准 (5)3.化学反应和工艺流程图 (8)化学反应式 (8)工艺流程简图 (9)4.工艺过程 (12)配料比 (12)工艺操作过程 (12)重点工艺控制点 (13)异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6.技术安全说明书 (14)安全防护制度 (14)危险品防护救治7.综合利用与“三废”治理8.操作工时与生产周期9.劳动组织与岗位定员设备一览表及设备生产能力 (20)11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21)12.物料平衡 (21)生产工艺规程1.产品概述16202020 10.产品名称中文名称：氯霉素拼音名：L u meisu本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶 熔点本品的熔点（附录W C ）为149〜153 C 。
比旋度 取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每 1ml 中含50mg 的溶 液，依法测定（附录W E ）,比旋度为+°至+°。
药理作用主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑 膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支 原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
氯霉素的生产原理及其工艺过程56-优秀课件PPT
氯霉素的生产工艺
3、反应条件及影响因素 （1）pH pH过低，反应物会进一步缩合 pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合 （2）加料次序和加乙酸钠的速度 加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒 严格控制加醋酸钠的速度
氯霉素的生产工艺
4、注意事项 先加醋酸酐，再加醋酸钠 水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度 乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因 此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。 乙酰化物应避光贮存
3、反应条件及影响因素 酸度和用量的影响 强酸下反应
氯霉素的生产工艺
4、注意事项
（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品， 应适量补加盐酸（按1：1补加）
（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤 次数
（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙 酰化
氯霉素的生产工艺 六、配料比-α-乙酰氨基苯乙酮的制备 1、工艺原理
硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐 先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防 止双分子缩合反应
氯霉素的生产工艺
2、工艺过程 配料比 水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8 步骤 加母液冷至0-3 ℃，加入水解物 搅拌，加入醋酐 在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液 在18-22 ℃反应1h，测反应终点。 冷却至10-13 ℃，析出晶体，过滤，常温水洗 在10 ℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7 10 ℃以下的清水冲洗至pH=7 甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠 终点测定
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氯霉素生产工艺流程
文件编号：SOP-MF-301-01 XXXX药业有限公司现行文件氯霉素生产工艺流程起草人：起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日分发部门：生产技术部: 2 份设备部 : 2 份质量保证 : 2 份目录1.产品概述 (4)1.1. 产品名称 (4)1.2产品化学结构 (4)1.3执行标准 (4)1.4理化性质 (4)1.5药理作用 (4)1.6包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准 (5)3.化学反应和工艺流程图 (8)3.1化学反应式 (8)3.2工艺流程简图 (9)4.工艺过程 (12)4.1配料比 (12)4.2 工艺操作过程 (12)4.3重点工艺控制点 (13)4.4异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6.技术安全说明书 (14)6.1安全防护制度 (14)6.2危险品防护救治 (16)7.综合利用与“三废”治理 (20)8.操作工时与生产周期 (20)9.劳动组织与岗位定员 (20)10.设备一览表及设备生产能力 (20)11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21)12.物料平衡 (21)生产工艺规程1.产品概述1.1产品名称中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin1.2产品化学结构：结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5分子量：323.131.3执行标准中国药典2005年版二部第776页1.4理化性质本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
熔点本品的熔点（附录Ⅵ C）为149 ～153 ℃。
比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度为＋18.5°至＋21.5°。
氯霉素生产工艺
氯霉素生产工艺
对硝基苯乙酮的生产工艺
3、反应条件
温度的控制：控制在40-45℃，要有良好的搅拌和冷却措施。 温度过高易产生会产生二硝基化合物，并有酚的生成，所以在 此反应中及时除去反应热。 ➢配料比：控制硝酸的用量，避免产生二硝基乙苯 ➢原材料的质量：乙苯含量高于95%。若水分过高，在硝化中使
氯霉素（Chloramphenicol）的化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟 基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺
氯霉素生产工艺
简介
5.1.3 氯霉素的药理性质
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤 引起粒细胞寒缺杆乏菌症、及痢再生疾障杆碍菌性、贫脑血膜的可炎能球菌、 长期应用可肺引炎起球二菌重等感染感染。对多种厌氧菌感 新生儿、早染产有儿效用，量也过大可可用发于生立灰克婴次综合体症感。染。
CH=CH2 Br2, H2O
Br NH3, 100atm
OO
CHCH2Br cat OH
NH2
H+
OO
CH=CHBr HCHO, cat
NH2 拆 分 OH OH
OH H C C CH2OH H NH2
HNO3, H2SO4
NO2
OH H C C CH2OH H NH2
Cl2CHCOOCH3
NO2
氯霉素
近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速 发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但是， 其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物， 依然是一个不可替代的抗生素品种。
氯霉素生产工艺
简介
5.1.4 氯霉素的理化性质
为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味 苦
生产工艺原理及其过程 第四节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
《氯霉素的生产工艺》课件
氯霉素作为动物饲料添加剂，可以预防和治疗畜禽细菌感染疾病。
其他领域应用
氯霉素还可应用于水处理、食品加工等其他领域，发挥其抗菌活性。
氯霉素生产的未来展望
生产技术改进
通过技术改进，提高氯霉素生 产的效率和质量，减少环境污 染。
安全环保可持续发展
加强生产过程的安全管理和环 保措施，实现氯霉素生产的可 持续发展。
动物饲料添加剂
氯霉素在畜牧业中被广泛用 作动物饲料添加剂，以预防 和治疗动物细菌感染。
其他领域应用
氯霉素还可以应用于其他领 域，如水处理、食品加工等。
氯霉素的生产工艺
1
发酵过程
2
将原料加入发酵罐中，培养细菌进行发
酵，产生氯霉素。
3
结晶
4
将提纯的氯霉素溶液进行结晶，得到纯
净的氯霉素晶体。
5
包装
6
将干燥的氯霉素产品进行包装和标识， 以便储存和销售。
2 分离提纯
分离和提纯过程能够去除 杂质，获得高纯度的氯霉 素。
3 结晶
通过结晶过程，可以得到 纯净的氯霉素晶体，提高 产品的质量。
4 干燥
干燥是将氯霉素产品中的水分去除，以延长 产品的保存期限。
5 工艺控制
工艺控制能够确保每个环节都按照标准操作， 提高氯霉素生产的稳定性。
制约氯霉素生产的主要问题
《氯霉素的生产工艺》 PPT课件
通过本课件，您将了解到氯霉素的生产工艺。我们将深入介绍氯霉素的概述、 用途以及生产过程的关键环节和主要问题，还会展望氯霉素生产的未来发展 和市场前景。
氯霉素概述
氯霉素是一种广泛应用于医疗和农业领域的抗生素，具有广谱的抗菌活性。
氯霉素的用途
氯霉素的生产工艺
胡惟孝,陈华奇,夏春华等.中国医药工业杂志, 2007, 38(10):692~693.
以对硝基苯甲醛为原料合成氯霉素
THANKS！
碱类易失效。
用 途：用于治疗由伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流 感杆菌、布氏杆菌、肺炎球菌等引起的感染
以对硝基苯甲醛为原料合成氯霉素
以对硝基苯甲醛为原料合成氯霉素
.
以对硝基苯甲醛为原料合成氯霉素
以对硝基苯甲醛为原料合成氯霉素
金属盐修饰是提高NaBH4还原能力和选择性的
常用方法。金属盐廉价易得，且反应条件温和，室
氯霉素的生产工艺
老师：李家明 汇报人：项一帆
组员：项一帆、何方知、朱子剑、从海林
概述
合成路线
工艺原理
概述
氯霉素（chloramphenicol）
是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生
素。氯霉素的化学结构含有对硝
基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三
个部分，分子中还含有氯。其抗
菌活性主要与丙二醇有关。
氯霉素的结构及名称
中文名称：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺;
英文名称：chloramphenicol
分子式：C11H12Cl2N2O5 分子量：323.1294
氯霉素的理化性质及用途
熔点：149-153℃
密度：1.547
沸点：644.9℃
储存条件库房通风低温干燥 性状：白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶 性粉末；味苦。易容于甲醇、乙醇、丙酮等。在干燥时稳 定，在弱酸性和中性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇
氯霉素的生产工艺
（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线
评价：最后引入硝基，需要在低温下 进行，需要制冷设备，这是其缺点。
二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
（一）以乙苯为原料的合成路线 1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线
评价：起始原料价廉易 得，各步反应收率较高 ，技术条件要求不高。
缺点：合成步骤较多， 产生大量的中间体及副 产物。
简介
氯霉素的结构\名称
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基 苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-
dichloroacetamide。
氯霉素
简介
药理性质(1)
第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
一、对硝基乙苯的制备
• 1. 工艺原理
讨论：可能的副产物有哪些？？？
副产物分析： 副产物：二硝基乙苯酚
2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响
温度控制在40-45℃, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比
乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）
(3). 产品分离
• 硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用 水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位.
• 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分 馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底 的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.
二、对硝基苯乙酮的制备
1、工艺原理
2. 工艺过程
• 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸 附, 过滤, 干燥得到.
第五章 氯霉素生产工艺
工艺
反应条件
2）酸浓度对水的影响
O CH2NH2 HCl + H2O O2N O 2 O2N O2 CH2NH2 -H2O N O2N N N O2N N NO2 NO2 O2N O CH2NH2 + HCl + H2O
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
工 艺
1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先慢后快 地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反 应1h测定反应终点。 2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先 以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基苯乙酮
对硝基-α-溴代苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
反应历程
烯醇化
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
5.3 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生 对硝基乙酰氨基产工艺原理及其过程
• • • •
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 、对硝基 溴代苯乙酮的制备 2、对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐的制备 、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3、对硝基 乙酰胺基苯乙酮的制备 、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4、对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 、对硝基-α-乙酰氨基 制备
第五章氯霉素生产工艺
对硝基苯乙酮的制备
氯霉素生产工艺
对硝基乙苯的制备
工艺原理
C2H5 HNO3 H2SO4 C2H5 NO2 + C 2H 5 + NO2 44%~46% 6%~8% NO2 46%~48% C 2H 5
氯霉素生产工艺
对硝基乙苯的工艺
在不锈钢或搪玻璃罐内制备混酸 先加入92%以上的硫酸，再搅拌和冷却下， 以细流加入水，控制温度在40~45℃之间。 加毕，降温至35℃，继续加入96%的硝酸， 温度不超过40℃，然后冷却至20℃。
氯霉素生产工艺
反应过程
氯苯或成盐反应的母液 干燥的六次甲基四胺
冰盐水 反应条件： 温度：33~38 ℃
氯霉素生产工艺
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐工艺过程
将盐酸加入搪玻璃罐中，降温至7~9 ℃搅 拌下加入对硝基-α-氨基苯乙酮六次甲基四 胺盐，继续搅拌至使对硝基-α-氨基苯乙酮 六次甲基四胺成为颗粒状后；停止搅拌， 结束反应。 静置，分出氯苯。
氯霉素生产工艺
结构分析
双键加成
羰基还原
基团保护
OH H N
Cl Cl O
甲醛 加成
二氯 乙酰化
O2 N
硝化反应
HOH2C
立体异构 不对称合成 空间位阻 立体选择性 试剂
氯霉素生产工艺
合成路线及选择
C C + C
C C C
C + C C
氯霉素生产工艺
合成路线及选择
以苯甲基结构的化合物为原料的合成路线
反应条件与影响因素
酸碱度对反应的影响 是羟醛缩合反应的主要影
响因素。必须在弱碱性（7.5~8.0）条件下进行。 pH过低不反应，pH过高，发生双缩合副反应。