09第九次课

Cell differentiation and gene expression
与细胞分化相关的两类基因
• 管家基因（housekeeping gene） • 管家基因：维持细胞基本活动所必需的基因。 • 管家蛋白：由持家基因（housekeeping gene） 表达，存在于所有分化类型的细胞中，维持细 胞生存所必需的基本蛋白，如细胞骨架蛋白、 膜蛋白、染色质的组蛋白、核糖体蛋白等。
胰 甲状腺 甲状旁腺
细胞决定是细胞分化潜能逐渐受限的过程。
• 随着分化程度的提高，细胞分裂能力逐渐下降。 高度分化的细胞往往不再发生分裂。
• 随着分化程度的提高，细胞对环境因子的反应能 力也逐渐下降。
（六）终末分化细胞的细胞核具有全能性
• 高等动物在胚胎发育过程中，细胞的全能性逐渐 受到限制最后成为终末分化细胞。
2007年 美国科学家利用细胞核转移技术成功克隆出猕猴胚胎 。
日本16年死鼠“死而复生”克隆技术 是福是祸
• 日本神户市的科学家表示，他们利用从冷冻了16年 的老鼠尸体上提取大脑细胞，成功地使它“死而复 生”。
• 这项克隆技术有望克隆出已经灭绝的生物甚至逝去 的死者，但同时也引发了巨大的科学伦理争议。
这种治疗方法的细胞生物学机制是什么？
15 细胞分化 Part
Cell Differentiation
✓ 细胞分化是多细胞有机体发育的基础与核心， 是发育生物学的中心问题。细胞分化的机制是 什么，有哪些因素会影响细胞分化？
Human: 1014 cells, >200 cell types
第一节 细胞分化概述
• 1963年 我国童第周以金鱼作为材料，鱼类胚胎细胞核移植技术获得成功。 • 1964年 英国科学家格登利用爪蟾细胞核移植实验证明了体细胞核的全能性。 • 1981年 卡尔-伊尔门泽和彼得-霍佩利用鼠胚胎细胞培育出发育正常的小鼠。 • 1984年 施特恩-维拉德森用取自羊的未成熟胚胎细胞克隆出一只活产羊。 • 1989年 维拉德森获得连续移核二代的克隆牛。 • 1994年 尼尔-菲尔斯特用发育到至少有120个细胞的晚期胚胎克隆牛。
• 实验：
• 离体培养的皮肤上皮细胞，传代后仍保持为上皮细胞。 • 黑色素细胞体外培养30多代后，仍能合成黑色素颗粒。
• 已分化的细胞在形态结构和功能上保持稳定。 • 稳定性(stability)是细胞分化最显著的特点，
是个体生命活动的基础。
（二）细胞分化的可逆性
• 某些特殊条件下，已经分化的细胞可以发生逆转， 回复到原未分化状态的现象，称为去分化 （dedifferentiation）或脱分化 。
• 如：上皮基底层干细胞、肌肉中成肌细胞等。
• 经过器官发生，各种组织细胞在形态上特化、功 能上专一化，最终形成终末分化细胞。
脑 脊髓
毛、齿 甲、爪
髓样组织
腺
淋巴组织
外胚层 中胚层 内胚层
中胚层
软骨
肌肉
形成血的组织 泌尿生殖系统
骨 致密结缔组织 疏松结缔组织
呼吸系统上皮
腺
肝
受 精 卵
卵分 裂化
消化道上皮
分子杂交技术检测基因及其表达
细胞分化的基因表达调控
• 细胞分化的调控可以发生在不同的水平：转录水 平、翻译水平以及蛋白质形成后活性调节水平等， 其中转录水平的调控是最重要的。
• 不同分化类型的细胞，受各种不同的顺式调控元 件、反式调控因子、活性染色质结构改变、同源 框基因和DNA甲基化等因素在转录水平调控基因的 表达。
细胞分裂
细胞分裂
受精卵―――― - - 胎儿―――― - - - -成人
细胞分化
细胞分化
受精卵
胎儿
成人
增殖
增殖
如果只有细胞增殖，没有细胞分化， 就只能形成一细胞团，而不能形成人体。
二、细胞分化的一般规律（The general rule of cell differentiation）
（一）细胞分化的稳定性
张亭栋
2015年09月19日张亭栋获“求 是杰出科学家奖”
张亭栋教授的最主要的贡献，是创新性地研究了 白血病的砒霜（三氧化二砷）疗法。
王振义和陈竺
2012年3月6日第七届 “圣捷尔吉癌症研究创
新成就奖”
将三氧化二砷（俗称砒霜）与西药结合起来用 于治疗白血病，使急性早幼粒细胞白血病患者的 “五年无病生存率”从约25％跃升至约95％。这种 联合疗法目前是全世界急性早幼粒细胞白血病的 标准疗法。
三、细胞分化的生物学意义
• 细胞分化是个体发育的基础。
• 胚胎发育过程中——产生不同组织器官形成新的 个体。
• 胚后发育中——产生特定类型细胞补充组织损失 的细胞。
增殖
增殖
第二节 细胞决定与细胞分化
Cell determination and cell differentiation
一、细胞决定的概念
• 如：豚鼠的孕期为68d，如果在妊娠18～28d给母 鼠增温度3～4℃1小时，胎鼠脑重可减轻10％。
（二）细胞微环境对细胞分化的影响
1.直接接触的相邻细胞影响分化
• 相邻细胞分泌信号分子，调节细胞的增殖、分化。
2.细胞外基质能引起特定细胞的增殖和分化
Ⅰ型
干细胞
Ⅱ型
Ⅳ型
胶原、层粘连蛋白
纤维细胞 软骨细胞 上皮细胞
• 细胞决定（cell determination）：个体发育过 程中，细胞在发生可识别的形态变化之前就已确 定了未来的发育命运，这种细胞预先作出的分化 选择，称为细胞决定。
二、细胞决定是早期发育事件
• 细胞决定的时间：胚胎发育早期
表皮
表皮
表皮
脑
脑
表皮
• 在人类胚胎三胚层期，在细胞之间出现可识别的 形态和功能差异以前，各器官的预定区已经确定， 每个预定区决定了它只能按一定的规律发育分化 成特定的组织、器官和系统。
第四节 影响细胞分化的因素
Байду номын сангаас
The influence factors of cell differentiation
细胞内因素
细胞外因素
细胞核 细胞质
环境因素 细胞间的相互作用
激素
一、细胞内因素
（一）细胞核与细胞分化
• 基因的选择性表达
（二）细胞质与细胞分化
• 调控核基因的选择性表达 • 细胞质对早期胚胎细胞决定的影响 • 在胚胎早期发育过程中，细胞质中某些影响细胞
均为全能性。 • 细胞分化从囊胚开始。
受精卵
桑椹胚
囊胚
2.多能性细胞（pluripotent cell）
• 在胚胎发育的三胚层形成后，细胞的分化潜能受 到限制，仅能向本胚层组织和器官分化发育的细 胞。
• 如：胚胎干细胞、胚胎生殖细胞。
3.单能性细胞（unipotency cell）
• 经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定， 只能分化成为一种或两种细胞类型的细胞。
缺乏小脑
输入果蝇的Engrailed1同源蛋白
小脑发育
• 证明：不同动物的同源蛋白，特别是同源调节蛋 白，在结构、功能及生化反应上具有一定的相似 性。
（四）细胞分化有时间上和空间上的分化
• 细胞分化的空间性：指同一种细胞的后代，由于 各种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样， 可以有不同的形态结构和功能。
三、细胞决定的特性
1.细胞决定的稳定性
• 两栖类在原肠胚早、晚期之间开始细胞决定；一 但决定后，即使外界因素改变，细胞仍按照已经 决定的方向分化。
• 细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。
2.细胞决定的可遗传性
• 果蝇是分化研究的重要模型动物，成虫盘是幼虫体内已决 定的尚未分化的细胞团，在幼虫阶段这些细胞群无明显形 态差异；在变态期，不同部位的成虫盘分别向着一定方向 分化，逐渐发育为果蝇的腿、翅、触角等相应的成体结构。
Overview of cell differentiation
一、细胞分化的概念（The concept of cell differentiation）
• 细胞分化（cell differentiation）：是指同一 来源的细胞经过分裂逐渐在形态结构、生理功能 和蛋白质合成等方面产生稳定性差异的过程。
• 识别细胞分化的三项指标：形态结构、生理功能、 生化特征。
• 细胞分化的主要标志（关键）：细胞内开始合成 新的特异性蛋白质（如：角蛋白、肌球蛋白、肌 动蛋白）。
• 细胞分化的本质：由于基因选择性表达（基因差 别表达，Gene differentiated express）合成 特异性蛋白质，导致形态、结构和功能各异的细 胞的出现。
与细胞分化相关的两类基因
• 奢侈基因（luxury gene） • 奢侈基因：编码组织细胞特异性蛋白的基因， 其产物对细胞的生存无直接影响，但对细胞的 分化、决定细胞的特异性方面起重要作用。 • 奢侈蛋白：由奢侈基因编码，仅存在与特定的 分化细胞中，赋予分化细胞不同特征的特异性 蛋白，如红细胞中的血红蛋白、皮肤表皮细胞 中的角蛋白、肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白 等。
• 细胞核却始终保持着其分化的全能性，称为全能 性细胞核（totipotent nucleus）。
“细胞核全能性”研究历史
• 1938年 汉斯-施佩曼提出设想——从发育后期的胚胎取出细胞核，将其移 植到卵子中。
• 1951年 美国科学家Briggs和King从青蛙的后期胚胎细胞中取出细胞核移植 获得蝌蚪和成体蛙。
3.可溶性信号分子影响细胞分化
• 微环境中的可溶性生长因子、细胞因子会影响细 胞分化方向，主要有Wnt、BMP、Notch等。
4.激素对细胞分化的影响
• 激素经过血液或淋巴液运输，到达一定距离外所 作用的靶细胞，经过一系列的信号传递过程，影 响靶细胞的分化。