第二章 药物代谢反应ppt课件
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第二章 药物代谢动力学
4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害 ，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物 ，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链 霉素等。 5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用
第二章
选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.
三、代谢（生物转化）
定义： 药物 代谢产物
1.4－3.4
=
[ A- ]
[HA]
= 10 -2 =1/100
血浆中：10 7.4－3.4 =
[ A- ]
[HA]
= 10 4 = 10000/1
酸酸少易；酸碱多难
第二章
• 某弱酸性药物的pKa是3.4，该药物在血浆（ 血浆pH=7.4）中的解离百分率约为（ ） • A．1% • B．10% • C．90% • D．99% • E．99. 99%
二、影响药物通过细胞膜的因素
第二章
（二）药物的浓度差、膜通透性、面积厚度
（三）血流量——影响膜两侧药物浓度差 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能
分子量小，脂溶性高，解离度小的药物易转运
第二节 药物的体内过程
一、吸收：
定义：给药部位 影响因素 血液循环
第二章
1. 给药途径 2. 理化性质
3. 吸收环境
dC/dt = － keC
恒量消除 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 非线性动力学消除 n=0 dC/dt = － ke
第二章
血 药 浓 度 半 对 数 血 药 浓 度
零级 一级
零级
一级
时间
时间
浓度越大，消除速度越快 浓度越小，消除速度越慢
一、一级消除动力学
药理学-第二章-药物代谢动力学
特点是：①转运体为非对称性，并具有与ATP结 合的专属性结构区域； ②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与 离子转运相结合，通过转运体构象改变来单向 转运离子。
• 如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（ sodium pump）：是存在于细胞膜（小 肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜 ）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质 ，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+ 的增加所激活，分解ATP释放能量，进行 Na+ 、K+逆浓度和电位梯度的转运。
作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转
运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交
换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换 泵。
3、膜动转运
极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物 质转运。膜动转运包括： 胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入 细胞内的胞饮。 胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞 内转运到胞外，即胞吐。
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结 合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体 均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多， 包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神 经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的 运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一 些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性 高。
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
• 如Na+-K+-ATPase，也称钠钾泵（ sodium pump）：是存在于细胞膜（小 肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜 ）上的一种具有ATP酶活性的特殊蛋白质 ，可被细胞膜内的Na+增加或细胞外K+ 的增加所激活，分解ATP释放能量，进行 Na+ 、K+逆浓度和电位梯度的转运。
作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转
运者称为协同转运；按相反方向转运者称为交
换转运或逆转运、对向转运。如Na+-H+交换 泵。
3、膜动转运
极少数药物还可通过膜的运动促使大分子物 质转运。膜动转运包括： 胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入 细胞内的胞饮。 胞吐：某些药物通过胞裂外排或出胞，从细胞 内转运到胞外，即胞吐。
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜受体特异结 合，二者一同凹入细胞内，再分离，细胞膜与受体 均可以重复使用。通过这种方式入胞的物质很多， 包括胰岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、神 经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结合了铁离子的 运铁蛋白、结合了维生素的运输蛋白质、抗体及一 些细菌等。它与一般的入胞比较，速度快，特异性 高。
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
第二章药物代谢
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
第二章：药物的变质反应和代谢反应
应尽量考虑制成固体药剂使用；干 燥处贮存 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的 稳定性而选择适当的温度，如流通蒸 汽灭菌30分钟；阴凉处或冷处贮存 加入配合剂EDTA-Na
3 4
温度 金属离子
二、药物的自动氧化反应
药物的氧化性：体现在能被还原剂还原而发
生的还原反应
• 药物的还原性：体现在能被氧化剂氧化而发生
1、C-H键的解离能越小，越易均裂成自 由基，易发生自动氧化
2、电性效应的影响
3、空间位阻
2、影响药物氧化的外界因素：
外因 1
2
防止药物氧化的方法
尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；通入惰性 气体；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定 性而选择适当的温度；贮存于阴凉或者冷 处。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，用棕色玻璃瓶或遮光容器盛 放。
一、代谢反应的类型
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
1．氧化反应
芳环的氧化
脂烃和脂环烃的氧化
氧化去烷基反应
胺类药物的氧化
烯烃的氧化
醇和醛的氧化
2．还原反应
①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇
②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳
伯氨基
eg：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生 成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而 抑制细菌感染
药物的代谢反应是指药物在人体内的转 运（吸收、分布和排泄统称为转运）过 程可发生生物转化反应，而引起的化学 变化。
第一节 药物的变质反应
包括：药物的水解反应、氧化反应、 脱羧反应、异构化反应、及聚 合反应等。
3 4
温度 金属离子
二、药物的自动氧化反应
药物的氧化性：体现在能被还原剂还原而发
生的还原反应
• 药物的还原性：体现在能被氧化剂氧化而发生
1、C-H键的解离能越小，越易均裂成自 由基，易发生自动氧化
2、电性效应的影响
3、空间位阻
2、影响药物氧化的外界因素：
外因 1
2
防止药物氧化的方法
尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；通入惰性 气体；干燥处贮存。 调节稳定pH值。 注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定 性而选择适当的温度；贮存于阴凉或者冷 处。 加入配合剂EDTA-Na。 应避光保存，用棕色玻璃瓶或遮光容器盛 放。
一、代谢反应的类型
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
1．氧化反应
芳环的氧化
脂烃和脂环烃的氧化
氧化去烷基反应
胺类药物的氧化
烯烃的氧化
醇和醛的氧化
2．还原反应
①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇
②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳
伯氨基
eg：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生 成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而 抑制细菌感染
药物的代谢反应是指药物在人体内的转 运（吸收、分布和排泄统称为转运）过 程可发生生物转化反应，而引起的化学 变化。
第一节 药物的变质反应
包括：药物的水解反应、氧化反应、 脱羧反应、异构化反应、及聚 合反应等。
药理学第二章药物代谢动力学PPT课件
半衰期（T1/2）
总结词
描述药物在体内消除一半所需时间的参数。
详细描述
半衰期是药物在体内消除一半所需的时间，它是药物代谢动力学的重要参数之一。T1/2值越短，药物 消除越快。药物的消除途径、代谢速率和排泄速率等因素都会影响T1/2值。
清除率（Cl）
总结词
描述肾脏清除药物的能力的参数。
详细描述
清除率是指肾脏清除药物的能力，它是药物代谢动力学的重要参 数之一。Cl值越大，肾脏清除药物的能力越强。药物的排泄速率 、尿液pH值和尿液流量等因素都会影响Cl值。
二室模型
总结词
二室模型考虑了药物在体内分布的不均 匀性，将身体分为中央室和周边室两个 部分。
VS
详细描述
二室模型将身体分为中央室和周边室两个 部分，中央室包括血液和主要的脏器，周 边室包括其他组织。该模型适用于药物在 体内分布不均匀，且在中央室和周边室的 转运速率不同的情况。
微生物模型
总结词
微生物模型是用于描述药物在微生物中的代谢和消除过程的模型，常用于药物制剂的微 生物学质量控制。
05
药物代谢动力学的实际应用
个体化给药方案设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素，制定个性化的给药方案，确保 药物在体内达到最佳的治疗效果。
通过监测患者的药物代谢情况，调整给药剂量和频率，以实现最佳的治疗效果并 减少不良反应。
新药研发与评价
药物代谢动力学是新药研发的重要环 节，用于评估药物的吸收、分布、代 谢和排泄等特性。
疾病状态
疾病状态可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致药 物代谢动力学参数的变化。
肝肾功能不全的患者对药物的代谢和排泄能力较弱，需要调 整药物剂量。
第二章 药物代谢动力学
A
14
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可 明显影响药物的解离度，从而影响药物 的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离 少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中， 解离多，吸收少，排泄多。
A
15
归纳为：“酸酸少易，酸碱多难”。
解释为：“酸酸少易”-弱酸性药物在 酸性体液中解离少，容易透过细胞膜； “酸碱多难”- 弱酸性药物在碱性体液 中解离多，则很难透过细胞膜。
C.机械门控通道——受膜两侧的机械力学因 素变化来控制开闭的通道。
A
22
电 压 门 控 通 道
A
23
化学门控通道
（配体门控通道）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
A
24
机 械 门 控 通 道
A
25
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
从细胞内转运到胞外，即胞吐。
A
33
A
34
A
35
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜 受体特异结合，二者一同凹入细胞内， 再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。 通过这种方式入胞的物质很多，包括胰 岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、 神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结 合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素 的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它 与一般的入胞比较，速度快，特异性高。
A
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二、药物的吸收及给药途径
药物的吸收：药物自给药部位进入血液循 环的过程。 静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有 吸收过程。 吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、 吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。
第2章 药物代谢动力学
（三）膜动转运（cytosis）
指大分子转运伴随膜 运动。 1 胞饮（pinocytosis）： 又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子 物质，可通过生物膜 内陷形成吞噬小胞， 进入细胞内。 胞饮：垂体后叶素粉 剂经鼻粘膜吸收
2 胞吐（exocytosis）： 又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细 胞内转运到细胞外。 胞吐：腺体分泌，递质 释放
硝酸甘油（95％）
3 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。
三 药物的分布和影响因素
分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。 影响因素： 1 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量 的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） ①不能跨膜转运 ＋ ②不能被代谢或排泄 ③暂时无生物活性 ④结合率高，消除慢，维持时间长
图：苯巴比妥加速双香豆素代谢
苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
36
血药浓度(mg/L)
28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 )
（2）酶的抑制
酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶 的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增 强此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。 ①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰 松。 ②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。 ③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因 肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使 苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.
药物代谢PPT课件
代谢部位（1）
肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催化作用。 消化道--胃肠中酶、微生物 肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量 大，不可忽视肺对药物代谢。 皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺 固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
代谢部位（2）
脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中
前药
前体药物(亦称前药、药物前体)本身是非活 性的，其化学结构与活性形式有区别，在 体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性 形式。
前体药物的概念:1958年提出 第一个前体药物:
1899年引入市场的乌洛托品，在酸性 溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用。������
以乌洛托品的形式被转运至作用部位，并 释放出活性形式。
✓ 单胺氧化酶——肝、肾、肠和神经组织细胞的线粒体中，能使各种内源性胺 类（儿茶酚胺和5-羟色胺）及外源性胺（酪胺）等氧化脱胺生成醛，继而氧 化灭活。
✓ 羧酸酯酶和酰胺酶——肝、血浆以及其他组织中。主要催化酯、硫酯和酰胺 的水解。
✓ 各种功能的转移酶——广泛存在于肝细胞浆、内质网、线粒体以及许多器官 组织的细胞浆中。常见的有：磺酰基转移酶（形成硫酸酯）、谷胱甘肽S-转 移酶（形成硫醚氨酸）、甲基转移酶（氧或氮原子的甲基化）、乙基转移酶 （氮原子的乙酰化）。
一种提高作用选择性的途径：
影响药物在机体内的分布。������ 难吸收的磺胺药物柳氮磺胺吡啶������ 磺胺上引入5—氨基水杨酸的高极性,使得该前体药物在消 化道中不能被吸收，直至大肠末段由肠道细菌将偶氮键还 原，释放出5—氨基水杨酸和磺胺吡啶。������ 柳氮磺胺吡啶可用于大肠炎症的选择性治疗。
第二节 药物在体内的代谢
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具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺基转 移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基磺酸酯， 而排出体外
3.与谷光甘肽结合 (解毒)
谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形 成的三肽 含有巯基和氨基等亲核基团与含亲电的药物 分子结合 在谷胱甘肽-S-转移酶的催化下，依次降解， 脱下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而 代谢
氧化反应
1.芳环的氧化: 酚 2.脂烃和脂环烃的氧化： 醇 3.氧化脱烷基反应 4.N-氧化和S-氧化 5.氧化脱氨 6.烯键的环氧化 7.醇和醛的氧化 8.嘌呤的氧化
CH3
CH3
1.芳环在氧化
CH3 O CH3 O OH CH3 OH
OH N O N OH O
OH N O N OH H O
酯、酰胺等
第二节 Ⅱ相代谢
1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见) 2.与硫酸结合成酯(沙丁胺醇 异丙肾上腺素 扑热息痛） 3.与谷光甘肽结合 (解毒) 4.乙酰化反应 5.与氨基酸结合 6.甲基化反应
1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见)
具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药 物或代谢物与葡萄糖醛酸在转移酶催化下缩 合，形成葡萄糖苷酸，而排出体外
典型代谢方式
S N N C l
S
N
C l N
叔胺易发生 N－氧化
O
O S N N C l S
34%
N
C l N
10%
5.氧化脱氨
OH HO HO M AO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO HO C H 2OH CO M T C OOH COM T HO C H 3O OH AR C OOH CO M T CHO C H 3O HO AD H N COM T C H 3O HO
重要的对人体有害，在其代谢过 程中与谷胱甘肽结合 形成硫醚氨酸而排出体外 一重要的解毒途径
4.乙酰化反应
N H 2 C O N H C H C H N ( C H ) 2 2 2 5 2 C H C O N H 3 C O N H C H C H N ( C H ) 2 2 2 5 2
硝基可还原为胺，胺能产生毒副作用，氯霉素的副 作用可能由代谢后产生
三、水解反应
S S C ( C H ) R C O N H C H C HC ( C H ) R C O N H C HC H 3 2 3 2 H O 2 C H C O O H C O N H C H C O O H C O O H N H
二、还原反应
羰基成仲醇 芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺 卤化合物还原脱卤 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物
O H
C H O C H 2C 3 C H
O
O
酮类药物华法林(warfarin)的羰基还 原后，活性就降低
N H C O C H C l 2 N O 2 C HC H C H O H 2 O H
H NCOOCH 2 2 CH CH H C C CH 2 2 3 3 H NCOOCH 2 2 H NCOOCH 2 2 H NCOOCH 2 2
H C C CH CHCH C C CH CH CH OH 3 2 3 + H 3 2 2 2 OH H NCOOCH 2 2 H NCOOCH 2 2
OH H N
M AO OH CHO
OH C H 3O HO C H 2OH
6.烯键的环氧化
O H O N O N H 2 O H
N N O N H 2 O N H 2
7.醇和醛的氧化
OH HO HO M AO OH HO HO AD OH AR HO HO OH HO C H 2OH CO M T C OOH COM T HO OH C H 3O HO C H 2OH C H 3O OH AR C OOH CO M T CHO C H 3O HO AD H N COM T C H 3O HO M AO OH CHO OH H N
磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进 行乙酰化 普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的 抗心律失常作用，但更稳定
5.与氨基酸结合 6.甲基化
第二章 药物代谢反应
药物代谢反应的类型
Ⅰ相代谢 药物在酶的作用下进行氧化、还原和水解 等过程，主要是官能团化反应，在药物分子中引入极 性基团 Ⅱ相代谢又称结合反应，指Ⅰ相代谢产物或原型药物 在酶的影响下与内源性小分子发生结合产生极性强的 失活结合物，排出体外
第一节Ⅰ相代谢
氧化反应 还原反应 水解反应
O H C O O H O H H C H C H N O H OC 2 2 H O H H O N H C O C H C l 2 O H H
C O O H H OO H H O H H O H HO
O N H C C H 3
哺乳期的妇女应禁用氯霉素 婴儿缺乏合成葡糖苷酸的能力
2.与硫酸结合成酯
OH N O N OH
苯巴比妥(对位 空间位阻)
苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子基 团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合 物占优 苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH 等吸电子基团，代谢氧化便减慢 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在 远离取代基的位置
2.脂烃和脂环烃的氧化
甲丙氨酯
ω－1
• ω
3.氧化脱烷基反应
N，O，S上的烷基 氨基上的取代基
R N H C H R N H C O H R N H + 2 OC
α氢
N N C H 3 N
N H
烟碱
可待因的苯环上甲氧基代谢转化为羟基
N －H C 3
N －H C 3
C H O 3
O
O H
H O
O
O H
4 .N-氧化和S-氧化