白细胞介素12与其抗肿瘤作用
IL-12抗肿瘤作用机制的研究进展
IL-12抗肿瘤作用机制的研究进展张晓妮;胜利【摘要】细胞因子介导的免疫治疗成为肿瘤生物治疗的热点,尤以白细胞介素(IL)12为主.IL-12主要通过调节树突状细胞,自然杀伤细胞(NK)表面的受体表达;激活NK,T细胞;诱导肿瘤微环境中的巨噬细胞向M1型分化;增强肿瘤细胞自噬相关蛋白表达,诱导自噬;影响IL-10或γ干扰素的分泌,下调血管内皮生长因子及程序性死亡配体1等来影响肿瘤的生长、转移.目前关于IL-12抗肿瘤的研究主要以实验为主,将IL-12合理应用于临床将成为未来的研究方向.%Cytokine mediated immunotherapy has become a hot topic in tumor biotherapy, especially interleukin (IL)-12.IL-12 affects the growth and metastasis of tumors mainly through regulating the expression of receptors on the surface of dendritic cells and nature killer(NK) cells,activation of NK, T cells,inducing macrophages differentiation into M1 type under tumor microenvironment,enhancing expression of autophagy-associated protein in tumor cells,inducing auto-phagy,and affecting secretion of IL-10 or γ interferon,and downregulating vascular endothelial growth factor and pro-grammed death ligand 1. At present,the research on anti-tumor of IL-12 is mainly based on experiments,and the reasonable application of IL-12 in clinical will become the future research direction.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)002【总页数】5页(P301-305)【关键词】白细胞介素12;肿瘤;作用机制;肿瘤微环境;细胞因子【作者】张晓妮;胜利【作者单位】西北民族大学医学院,兰州730030;西北民族大学医学院,兰州730030【正文语种】中文【中图分类】R730.51世界卫生组织宣布，肿瘤已成为当今影响人类健康和生活的三大疾病之一，在肿瘤的发生、发展过程中出现的肿瘤细胞免疫逃逸、肿瘤微血管形成、机体免疫细胞功能不足和数量减少等因素成为肿瘤治疗的难点。
白细胞介素-12的免疫调节作用及临床应用
白细胞介素-12的免疫调节作用及临床应用
杨莉萍
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2003(12)12
【摘要】白细胞介素-12(IL12)是由抗原呈递细胞产生的、具有多种免疫调节作用的细胞因子,其主要活性是诱导自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞产生γ-干扰素(IFN-γ),增加NK细胞的杀伤能力以及细胞毒T细胞的特异性细胞毒活性.IL-12可作为治疗药物以内源性抗原的佐剂形式促进肿瘤或病毒特异性免疫,抑制肿瘤生长或治疗病毒感染;IL-12也可作为疫苗组成成分以外源性抗原的佐剂形式促进和增强保护性细胞介导的免疫应答.
【总页数】5页(P991-995)
【作者】杨莉萍
【作者单位】卫生部北京医院药剂科,北京,100730
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.白细胞介素10的免疫调节作用及临床应用 [J], 王美芳;杨文涛;杨桂连;王春凤
2.Ⅰ期尘肺患者血清白细胞介素12、白细胞介素12p70、白细胞介素10和白细胞介素18含量的变化 [J], 袁宝军;王冬梅;邹吉敏;赵建宏
3.白细胞介素33——具有免疫调节作用的白细胞介素1家族新成员 [J], 刘宁;郑祥雄
4.白细胞介素-12临床应用研究进展 [J], 宋舸;袁玫;卢世璧
5.白细胞介素12在伯氏疟原虫红细胞内期感染中的免疫调节作用 [J], 陈姝;陆惠民;张山鹰;高琪;唐学恒;孙臻安
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白细胞介素和白细胞介素受体在疾病治疗中的应用
白细胞介素和白细胞介素受体在疾病治疗中的应用白细胞介素（interleukin，IL）是一类细胞因子，其分泌细胞为多种免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等。
它们在机体免疫应答中具有重要作用，能够调节免疫反应、促进生物体抗感染和抗肿瘤能力的增强。
而白细胞介素受体（IL receptor，ILR）是一类膜蛋白，作为白细胞介素的信号转导器。
它们与白细胞介素相互作用，并将其信号传递至它们所寄生的细胞中，从而对机体免疫和炎症反应产生重要的影响。
白细胞介素和白细胞介素受体已经成为当前免疫调节和疾病治疗的关键领域之一。
一、白细胞介素和白细胞介素受体在免疫调控中的作用白细胞介素作为一种重要的免疫调节因子，具有广泛的生物学作用。
它们可以增强抗菌和抗病毒免疫反应，调节细胞介导的免疫反应、促进细胞增殖及分化，影响炎症反应等。
在免疫系统缺陷、自身免疫性疾病、传染病、肿瘤等疾病中，通过外源性加入或抑制体内白细胞介素的产生和活性，可以改善机体免疫状态，缓解症状，减轻疾病的影响。
白细胞介素受体是介素受体家族中的一员。
不同种类的白细胞介素受体在不同的细胞类型中表达，而它们的信号转导路径、下游效应和生物学意义也各不相同。
通过综合研究和理解这些生物学信息，可以为治疗多种疾病设计时，优化介素信号调节和信号传递路径，发挥更加理想的治疗效果。
二、白细胞介素和白细胞介素受体在临床疾病治疗中的应用1、自身免疫性疾病自身免疫性疾病指的是机体免疫系统异常高度活性，导致免疫系统攻击自己身体组织，形成各种自身抗体和自身反应性细胞，进而引发多发性疾病。
白细胞介素和白细胞介素受体在自身免疫性疾病中，起到很重要的作用。
如IL-2通过增强T细胞的功能，激活免疫系统，从而被认为有可能成为治疗自身免疫性疾病的有效药物。
以类风湿关节炎为例，近年来研究表明，IL-6通过其介导的信号通路，对类风湿关节炎中的关节炎、骨髓炎、血管生成等具有重要作用。
白介素12的抗肿瘤机
.
20
与肿瘤排斥所对应的强免疫反应
治疗之前
治疗之后
CD4
CD8
.
21
白介素12启动的抗肿瘤免疫细胞分布
T细胞
巨嗜细胞
例子1
例子2
.
22
巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据
H&E组织学染色
巨嗜细胞染色
T 细胞染色
TUNEL自杀细胞染色
.
23
白介素12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制
对照 溴嘧啶标记肿瘤增生 治疗
免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动 诱发宿主免疫识别的肿瘤
识别的结果＝肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存
.
29
什么是共存（预存）免疫？
肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡 • 宿主免疫系统对肿瘤抗原有特异性识别 • 肿瘤通过提供抗原维持这个免疫应答 • 这个免疫应答对肿瘤有遏制作用 • 应答的性质属于Th1型细胞应答
0/5
荷瘤10天脾脏T cell
生理盐水
0/5
荷瘤10天脾脏T cell
IL-12
3/5
荷瘤10天脾脏T cell
治疗（起始天数）
对照
Cy+IL-12 (18)
对照
Cy+IL-12 (14)
治愈率（存活天）
0/5 (20-27) 5/5 (>90) 0/5 (21-31) 8/8 (>90)
.
17
IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果
100% 50%
对照
IL-12
Cy+IL-12 Cy
存活率
yes
CT-26/CB6F1 yes
白介素的作用与功效
白介素的作用与功效白介素，全称为白细胞介素，是一类由免疫细胞产生的蛋白质信号分子。
它们起到调节和调控免疫系统功能的作用，对于维持机体免疫稳态和抗病有重要意义。
本文将详细介绍白介素的作用和功效，包括免疫调节、炎症调节、抗肿瘤等方面。
一、免疫调节白介素是一类免疫细胞产生的分子信号物质，能够调节和调控机体免疫系统的功能。
具体来说，白介素可以促进和增强免疫细胞的活化、增殖和分化，调节T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能和活性，增强机体的抗病能力。
此外，白介素还可以调节免疫的平衡，维持机体免疫稳态，防止免疫系统的过度激活和自身攻击，起到免疫调节的作用。
二、炎症调节当机体受到各种刺激和侵袭时，免疫细胞会释放白介素，调节和控制炎症反应。
白介素可以激活巨噬细胞和中性粒细胞，增强它们的吞噬和杀菌能力，促进炎症局部的清除和修复。
同时，白介素还可以调节和控制炎症的过程，防止炎症过度扩散和持续，减轻局部的炎症反应和组织损伤，促进炎症的消退和康复。
三、抗肿瘤白介素在抗肿瘤方面具有重要的作用。
它可以激活免疫细胞，增强它们的杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤细胞的死亡和清除。
同时，白介素还可以调节免疫系统的平衡，增强机体的抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤的生长和扩散，抑制肿瘤的血管生成，阻断肿瘤血液供应，从而发挥抗肿瘤的功效。
此外，白介素还可以增强放化疗的敏感性，提高治疗效果。
四、其他作用除了免疫调节、炎症调节和抗肿瘤作用，白介素还具有其他重要的作用。
例如，白介素能够促进造血干细胞的增殖和分化，对于提高红细胞、白细胞和血小板的生成具有重要意义。
此外，白介素还能够影响神经细胞的功能和发育，参与神经传递和调节。
还有一些特定的白介素，在肠道免疫、皮肤免疫和粘膜免疫方面具有重要作用，可以保护机体免受外界环境的伤害。
综上所述，白介素具有重要的免疫调节、炎症调节和抗肿瘤作用，对于维持机体免疫稳态、抗病和保持健康有重要意义。
通过免疫调节，它能够增强机体的抗病能力和免疫应答，防止免疫系统的过度激活和自身攻击。
白介素-12在肿瘤治疗中研究
白介素-12在肿瘤治疗中研究白介素12(Interleukin-12 IL-12)是调节宿主免疫反应的关键分子，具有多种免疫调节功能的促炎症细胞因子。
由美国的Kobayashi等[1]发现，主要由巨噬细胞产生，可诱导外周血细胞、T细胞、NK细胞产生γ－干扰素。
近年来，IL-12基因多态性被认为是促成多种恶性肿瘤发生的危险因素，如宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、大肠癌等。
IL-12由p35和p40两个亚基连接的组成的异二聚体蛋白。
IL-12与其受体IL-12R结合发挥生物学作用，IL-12R主要存在于T细胞与NK细胞表面，由β1、β2链组成：IL-12Rβ1为IL-12信号转导所必需；IL-12Rβ2与IL-12结合力强，决定对IL-12的反应性，与β1链结合时可提高受体亲和力。
两条链同时参与信号传导的正常进行[2]。
IL-12通过NK细胞及T细胞来发挥免疫作用：1、IL-12是激活NK细胞效应最强的细胞因子,在机体感染早期，一方面IL-12直接作用于NK细胞、T细胞上的IL-12Rβ受体，通过激活激酶JAK信号转导及转录活化因子STAT4的信号途径实现刺激NK细胞的增值、活化，诱导机体产生IFN-γ，使NK细胞毒性增强，抑制早期病毒复制。
另一方面，IL-12可以促Th0细胞向Th1方向分化成熟,诱导Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，增强 Th1型细胞因子应答及引起细胞免疫[3]。
同时，Th1细胞通过CD40/CD40L途径诱导抗原提呈细胞（APC）分泌IL-12，形成高效的正反馈调节机制来增强Th1的应答，使得T淋巴细胞被激活，从而病情发展得以控制[6]。
而随着炎症刺激时间的不断延长，IL-12通过对STAT信号通路的3个微小RNA（miＲ132、miＲ212和miＲ200a）的上调表达，特异性的使得其通路负调控表达使JAK/STAT4信号通路受阻，负反馈使得IL-12减少，产生IFN-γ减少，从而诱导NK细胞凋亡[4]。
白介素12的抗肿瘤机
预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL-12疗效
免疫细胞转导试验步骤
正常供体小鼠
肿瘤疫苗
T细胞缺失受体小鼠
肿瘤接种
14 day
肿瘤接种
T cell
输入T细胞
2 day
IL-12/Cy+IL-12 治疗 治疗效果?
排斥接种
预存免疫在白介素12治疗中的关键作用
输入细胞
无 未分化T细胞 未分化T细胞 未分化T细胞 肿瘤特异T细胞 肿瘤特异T细胞
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 7
14
有效 无效
抗肿瘤T细胞过继
化疗后伴随的肿瘤坏死
MCA207肿瘤对照
环磷酰胺3天后
化疗后局部注射树突细胞可以提高疗效
对照
肿 瘤 大 小
Cy Cy+ DC (6天) Cy+ DC (2天)
化疗开始后天数
过继的抗肿瘤免疫细胞是否被化疗释放的肿 瘤抗原激活？
抗原集中释放期
单独化疗有效期 -2 0 抗肿瘤T细胞过继 局部树突细胞注射 7
14
有效
无效
化疗激活抗肿瘤免疫的直接证据
• 体内测试：Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性 • 体外测试：肿瘤抗原刺激下的T细胞干扰素释放 • 瘤内检验：化疗前后T细胞浸润对比
Winn氏法检验脾细胞抗肿瘤活性
• • • • • 肿瘤与脾（免疫）细胞混合后接种 无抗肿瘤能力的脾细胞能促进成瘤（feeder） 有抗肿瘤能力的脾细胞能抑制成瘤 抗肿瘤能力是否特异可以用不相关肿瘤做对照 特异性表明是T细胞应答
白介素12 结合化疗治疗 32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前
环磷酰胺加白介素12（Cy+IL-12)治疗一周
白介素12抗肿瘤作用的研究进展
２０ ０ ２年 ６月 第 ９ 第 卷
白介 素 １ ２抗 肿 瘤 作 用 的 研 究 进 展
郭 乔 楠 ， 陈意 生
第三 军 医大 学西 南 医院病理 学研 究所 ， 庆 ４ ０ ３ 重 ００８
【 摘要 】 白介素 一１（ 一 ）是一种异源二聚体细胞 因子， ２Ｉ １ Ｌ２ 被认为是细胞 免疫应答过程 中的关键调节因
【 关键词】 白介素 １ ； ２ 肿瘤； 免疫； 抗血管生成 【 中图分类号 】 Ｒ３ ７８ 【 文献标识码 】 Ａ 【 文章编号】 １ ９ ４７（ ０）３ ０５ — ３ ０ — ５１ ０２０ — ３３ ０ ０ ２
Ａ ｖ ｎｅ ｆｈ ｎｌ ｍｏ ｆ ｃ ｆ Ｌ１ Ｇ Ｏ Ｑ 一， Ｃ Ｅ Ｙ— ｅｇ．ｎｔｕｅｏ ａｈ ｌ ｙ， ｈ ｕｈ ｄ ａ ｃ ｓｏ ｅＡ ｔｕ ｒ ｅｔ ｏ －２ ｔ ｔ Ｅ ｓ Ｉ Ｕ ｎ ｎ， Ｈ Ｎ ｉ ｈ ｎ Ｉｓｉ ｔ ｆＰ ｔｏ ｇ Ｓ ｏ ｔ— ａ ｓ ｔ ｏ
ｗ ｓ Ｈｏｐ ｔ ｌ 吼 Ｍ ｉ ｔ ｒ ｄ ｃ ｌＵｎｖ ｒｉ Ｃ ｏ ｇ ｉ ｇ ４ ０ ３ ， ｈ ｎ ｅｔ ｓ ｉ ， ａ ｌ ａ ｙ Ｍｅ ｉａ ｉ ｓ ｙ， ｈ ｎ ｑ ｎ ０ ０ ８ Ｃ ｉ ａ ｉ ｅ ｔ
Ａ ｓ ａｔＩｔｒ ｕ ｉ （Ｌ １ ）ｓａｈ ｔ ｏ ｉ ｅｉ ｃｔｋｎ ．ｔ ａ ｅｎ ｒｖａｅ ｏｂ ｅ ｅｕａ ｒｏ ｅ ｂ ｔ ｃ： ｅｌ ｋｎ １ Ｉ一２ ｉ ｅ ｒｄｍ ｒ ｙｏ ｉｅ Ｉ ｈｓｂ ｅ ｅ ｅｌ ｔ ｅａｋ ｙｒｇ ｌ ｏ ｆｔ ｒ ｎ ｅ ２ ｅ ｃ ｄ ｔ ｈ
１ 白介素 １ ２的发现 与来 源
１８ ９６年 ， ａ ｌ Ｇ ｔｙ等发 现一 种细 胞 因子 可 与 Ｉ一 ｅ Ｌ２协 同诱 导 细 胞毒 Ｔ细 胞 （ Ｔ ） 淋 巴因 子激 活 的杀 伤 细 ｃ Ｌ和 胞 （ Ａ 。该 细胞 因子 被 称 为细胞 毒 淋 巴 细胞 成 熟 因 Ｌ Ｋ）
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人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。
备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。
2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。
3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。
二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物（一）魏海明：教授，博士生导师。
籍贯：安徽。
山东大学医学院免疫学专业博士毕业。
现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。
中国免疫学会终身会员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。
2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。
近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。
《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。
主要研究兴趣：1. NK细胞亚群与重要疾病发生发展的关系：研究组织居留NK细胞（ThNK）与肝炎、哮喘、自身免疫病等疾病的发生发展；研究ThNK与肿瘤免疫逃逸及肿瘤免疫治疗的关系。
2. 基于天然免疫的肿瘤生物治疗技术：研究以“预存免疫”为基础的抗肿瘤“免疫化疗”方案及抗肿瘤药物白细胞介素12的研制。
（二）田志刚：中国科技大学生命科学学院教授，博士生导师。
中国科学院“百人计划”获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。
成就及荣誉：先后获省部级科技进步二等奖3项、三等奖8项。
近年来共发表论文250余篇，英文刊物发表论文23篇，17篇收入SCI。
在国内最先（1989年）综合系统地引入肿瘤生物治疗学。
1989年创建国内第一家肿瘤生物治疗研究机构（山东肿瘤生物治疗中心）并发起创建"中国免疫学会肿瘤生物治疗分会"并任副主任委员。
建成国家卫生部批准的首批"细胞治疗实验室"，探索出三套肿瘤生物治疗方案并应用于临床。
先后研制四类10余种单抗和PCR试剂盒。
自1990年起开展基因工程药物研究，先后研制了IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、SCF、leptin等重组产品，部分转让中试工艺。
被称为“中国免疫第一人”。
三、白细胞介素12及其抗肿瘤作用IL-12是新近发现的一种细胞因子，具有多种生物学活性，尤其是在抗肿瘤免疫和抗病毒免疫中有重要的作用。
（一）IL-12概况IL-12主要来源于单核/巨噬细胞、抗原递呈细胞和B细胞，是由相对分子质量为40×103和35×103两个亚单位经二硫键连接形成的异二聚体糖蛋白。
相对分子质量70×103，等电点介于pH 4.5～pH 5.5。
人p40和p35分别由两个基因编码，p40基因定位于染色体5q31～q33，p35基因定位于染色体3p12～3q13.2 [医学教育网整理发布]。
p35基因大于6×103，而p40基因跨及20kb、至少有5个外显子。
p40亚单位与造血细胞生长因子受体的胞外部分同源,同源序列包括4个保守的cys和WSXWS主型框架。
p35亚单位则与其他富含α－螺旋的细胞因子结构类似。
人体内IL－12半衰期3.3小时，在Pg水平下仍有较强活性。
IL－12R为一种细胞外516个氨基酸和细胞浆91个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，是造血生长因子受体超家族成员。
IL-12R由β1链和β2链构成［1］，有多种存在形式，与IL-12有很高的亲和力。
p40与IL-12 β2链结合，介导p35与β1链结合，后者发挥生物活性。
IL-12R存在于激活的T细胞以及静息或激活的NK细胞上，B细胞和静息的T细胞则没有IL-12R表达。
IL-12是一种多活性细胞因子，其靶细胞是T细胞，NK 细胞和骨髓祖细胞。
（1）IL-12能促进激活的T细胞和NK 细胞增殖，增强T细胞、NK细胞细胞毒活性并诱导其产生γ干扰素（interferon-gamma,IFN-γ）、β肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor beta，TNF-β）等。
(2)IL-12在Th1/Th2应答平衡中有重要作用［2］。
IL-12可诱导Tn细胞分化为Th1细胞，并刺激Th1细胞的发育和增殖，从而在细胞介导免疫中发挥重要作用［3］。
IL-4则与IL-12作用相抑制，诱导Tn细胞分化为Th2并促进Th2细胞发育增殖，两者共同调节Th1/Th2应答平衡。
IL-12在Th1/Th2应答平衡中作用机制是：IL-12自身就是Th1的激动剂和Th2的抑制剂，有直接的作用；IL-12还通过诱导NK细胞和T细胞产生IFN- γ间接调节Th1/Th2应答平衡［4］。
IFN-γ能诱导IL-12R β2链表达，对抗IL-4对IL-12R β2链表达的作用，从而增强Th1应答［5］。
(3) IL-12亚单位的作用。
IL-12 p40亚单位可单独存在，二个p40形成二聚体（p40）2。
p70代表了全部已知IL-12生物学活性；p40、(p40)2可拮抗p70的生物学活性，其中（p40）2是p70强有力的竞争拮抗剂，作用强度为p40的25～50倍，其机制是竞争IL-12R β2链［6］。
p40：p70的比例是可变的，p40可在p70缺乏的情况下分泌，并调节p70的生物活性。
最近，Joseph等［7］研究发现，在体内同种抗原特异性的Th1致敏作用中，p40可替代p70的作用，（p40）2可增强CD8+Th1应答而不是拮抗作用，还发现体内Th1增殖可不依赖于IL-12和IFN-γ发生，认为可能存在着另一种新的致敏途径。
IL-12的网络性已成为当前的一个新的研究热点。
目前研究表明：IL-12可与亚适剂量的IL-2协同诱导T细胞增殖，增强CTL细胞毒活性以及促进T细胞NK细胞产生IFN-γ、TNF-β等，还诱导LAK细胞活性。
IL-12与IL-2的协同作用可能是通过IL-2R的表达实现的，对于纯化的CD56+细胞，IL-12单独即可诱导IL-2R的高水平表达，IL-2也可诱导IL-12R表达的增强，这种IL-12介导的IL-2R表达上调与IL-2介导的IL-12R表达上调相互促进，增强了细胞对这两种因子的应答。
然而，IL-12对高剂量IL-2所引起的NK细胞、CD8+细胞和T细胞系的增殖反应却起抑制作用［8］。
IL-12与IL-2联用可产生协同抗癌效果［9］。
最近的研究还发现，低剂量的IL-2皮下注射可以诱生IL-12［10］。
IL-12与IL-4在调节Th1/Th2应答平衡中是相互拮抗的一对细胞因子，但两者可协同诱导LAK细胞增殖。
IL-12与IL-7对T 细胞活化有协同作用。
IL-12可诱生IFN-γ，IFN-γ反过来又可促进IL-12产生。
IL-10、TGF-β、PGE2等可抑制IL-12的产生［11］。
IL-12与IL-18有协同抗癌作用［12］。
总之，IL-12的网络性十分复杂，有待于进一步深入研究。
（二）IL-12抗肿瘤作用机制IL-12抗肿瘤作用是由其生物活性决定的：（1）IL-12可通过对淋巴细胞和非淋巴细胞直接或间接的作用改变宿主-肿瘤关系［2］；(2)使MHC表达上调［13］；（3）可通过加强CD4+T细胞向Th1细胞分化，刺激Th1细胞发育和增殖增强细胞免疫［3］；(4)能促进T细胞、NK细胞的分化和增殖，增强CTL、NK细胞和巨噬细胞细胞毒活性并产生IFN-γ等。
这些生物学活性为IL-12治疗肿瘤提供了理论依据。
IL-12的抗肿瘤机制是当前研究的热点。
目前其研究结果基本倾向于以下观点。
1．通过调节T细胞介导细胞免疫发挥抗肿瘤作用：IL-12诱导Tn细胞向Th1细胞分化，并促进Th1细胞发育和增殖，Th1细胞进一步分泌IL-2和IFN-γ等细胞因子，辅助CTL细胞发挥杀伤功能，从而起到抗肿瘤作用。
Brunda 等研究发现，经抗唾液酸抗体GM1处理去除NK细胞的小鼠在接种瘤细胞后，IL-12仍能有效抑制瘤细胞生长及减少转移结节数目，说明NK细胞并非IL-2抗肿瘤作用所必需。
而IL-12的抗瘤效应在裸鼠体内大大降低，说明T细胞参与了IL-12的抗瘤作用。
2．通过诱生IFN-γ介导抗肿瘤效应：IL-12能诱导T 细胞，NK细胞产生IFN-γ。
IL-12诱导NK1.1+TCRintT细胞发挥强大的细胞毒作用，产生大剂量的IFN-γ［14］。
IFN-γ可能是介导IL-12发挥抗肿瘤效应的重要次级因子。
业已证明，IFN-γ涉及多种抗瘤机制，包括IFN-γ与TNF-α相关的直接的细胞毒作用，诱导细胞慢性增殖，诱导NO产生，抑制血管生成等。
Vizler等［15］研究发现：IL-12可抑制鼠血管肉瘤生长，降低肿瘤所致的鼠死亡率，其治疗效果呈剂量依赖性，其抗瘤作用与细胞免疫活性无关。
IL-12注射后鼠血清IFN-γ水平明显升高，用抗体阻断IFN-γ后，IL-12抗瘤作用被阻断，因而认为IFN-γ对IL-12抗肿瘤免疫有非常重要的中介作用。
但单独给予IFN-γ无抗肿瘤效应，这表明，除IFN-γ外，IL-12的参与是必需的。
3．通过抑制血管生成发挥抗肿瘤作用［16，17］：血管生成在实体瘤的生长和转移中起着重要作用,若没有足够的血液供应,肿瘤的直径不会超过 2 mm,不会继续生长或转移。
近年来，IL-12抑制血管生成的机制引起了国外学者广泛重视。
Voest等［16］发现IL-12腹腔注射可抑制角膜血管对碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）的增生反应。
同样IFN-γ腹腔注射亦有类似IL-12的明显抑制角膜血管生成的效应。