神经病理性疼痛的小胶质细胞机制_王新梅

小 胶 质 细 胞 可 表 达 ICE(IL-1β 转 化 酶 ), 是 CN S内 源 性 IL-1的 主 要 来 源 [8]。IL-1 与 痛 觉 传 递 有 关 ,可 诱 导 背 根 神 经 节 神 经 元 分 泌 P物 质 , 促 进 脑 和 脊 髓 神 经 元 产 生 环 氧 酶 CO X2, 介 导 炎 症 性 痛 觉 过 敏 。IL-1还 可诱导活化的小胶质细胞通过表达许多细 胞 因 子 、趋 化 因 子 、前 列 腺 素 、活 性 氧 自 由 基 等 参 与 机 体 病 理 生 理 活 动 。IL-1β 能 诱 导 成 年 大 鼠 小 胶 质 细 胞 表 达TNF-α、磷 脂 酶 A 2 和 C D1 4 等 炎 症 介 质 受 体 。这 些 受 体 的 表达都与神经病理性疼痛的发生与发展有 着 密 切 的 关 系 。有 研 究 采 用 IL-1β 和 TN F 抑制剂的混合剂治疗神经病理性疼痛大 鼠 ,发 现 可 明 显 缓 解 异 常 痛 敏 [9]。 ２ ． ３ 趋化性细胞因子
１ 小胶质细胞 小胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓,
约占胶质细胞总数的20%,被认为是常驻中 枢 系 统 内 的“ 巨 噬 细 胞 ”,被 激 活 后 可 递 呈 抗 原 和 分 泌 细 胞 因 子 ,构 成 中 枢 神 经 系 统 抵 御 病 原 体 入 侵 的 第 一 防 线 。正 常 情 况 下, 小 胶 质 细 胞 保 持 静 息 状 态 ,外 形 呈 高 度 分 枝状,无活性,但可作为外界伤害性刺激的 感 受 器 [1];当 神 经 受 损 伤 后 , 小 胶 质 细 胞 产 生 多 种 变 化 ,包 括 形 态 学 、细 胞 数 量 、表 面 受 体 以 及 生 长 因 子 和 细 胞 因 子 的 表 达 :分 枝 状 立 即 变 成 圆 形 ,具 备 增 殖 和 迁 移 能 力 , 同 时 膜 受 体 密 度 增 高 ,呈 现 强 大 的 吞 噬 作 用。
CR3,可 进 行 抗 原 识 别 和 递 呈 [6]。 ２ ． ２ 细胞因子的分泌
在 神 经 病 理 性 疼 痛 中 ,小 胶 质 细 胞 和 星形胶质细胞已被定为中枢神经系统特异 性 炎 症 中 细 胞 因 子 的 来 源 。小 胶 质 细 胞 分 泌 的 前 炎 症 细 胞 因 子 TNF-α ,作 为 一 种 参 与 疼 痛 发 生 、发 展 的 调 节 因 子,同 神 经 营 养 因子样可以在神经轴突内逆行或顺行运 输 。[7]在 C C I损 伤 20h后 , 应 用 外 源 性 i125－ TNF进 行 标 记,TNF集 中 于 外 周 神 经 损 伤 的 近 端 ,可 能 是 自 发 性 疼 痛 与 痛 觉 超 敏 的 潜在原因。
2.1.2 IFN-γ R由 NK细 胞 和 CD4+细 胞 亚 群 Th1产 生 的 IFN-γ 其 受 体 明 显 而 稳 定 的 在 静 息 小 胶 质 细 胞 上 表 达 。脑 内 注 射 IFN -γ 时 , 可 诱 导 小 胶 质 细 胞 MHC Ⅱ 类 分 子 的 表 达 [4 ]。但 这 种 诱 导 能 力 可 被 I L4 、T G F β及IL-IO等 一 些 细 胞 因 子 抑 制 ．神经生长 因子及神经营养因子-3也能抑制小胶质细 胞上IFN-γ诱导的MHCⅡ类分子的表达。
３ 神经病理性疼痛 国际疼痛研究会(IASP,1994)将这种由
于外周或中枢神经系统的直接损伤后功能 紊 乱 引 起 的 疼 痛 称 为 神 经 病 理 性 疼 痛 。包 括 自 发 性 疼 痛 和 诱 发 疼 痛 ,后 者 又 包 括 痛 觉 超 敏 和 痛 觉 过 敏 。神 经 病 理 性 疼 痛 是 一 种 困 扰 世 界 范 围 内 很 多 人 的 疾 病 ,它 可 能 由 于 神 经 损 伤 造 成 ,也 可 能 因 为 某 些 疾 病 (糖 尿 病 、AIDS等 )影 响 周 围 神 经 功 能 后 引 起的,还有可能是某些疾病的一种表现,如 癌 症 。不 同 的 病 因 其 发 生 机 制 也 不 同,有 的 引 起 中 枢 受 损 ,有 的 会 导 致 外 周 神 经 功 能 障 碍 。明 确 它 的 发 病 机 理 是 一 件 亟 待 解 决 的 问 题 。本 文 主 要 是 通 过 小 胶 质 细 胞 激 活 途径探讨外周神经损伤后疼痛形成的机 制。
此 外 ,小 胶 质 细 胞 还 可 表 达 TNFRⅠ 和 TNFRⅡ,与TNF-α 结 合 后 现 可 激 活 包 括 NF-κ B在 内 的 许 多 转 录 因 子 来 诱 导 免 疫 基 因 的 转 录 。也 可 表 达 趋 化 细 胞 因 子 受 体, 能 与 多 种 趋 化 细 胞 因 子 结 合 ,使 它 们 募 集 到 神 经 炎 症 反 应 发 生 部 位 。同 时 还 可 表 达 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 MHC和 CD11/
不 同 炎 症 的 刺 激 下 ,小 胶 质 细 胞 有 产 生 趋 化 性 细 胞 因 子 的 能 力 。因 此 通 过 评 估 暴露在感染条件下分泌趋化性细胞因子的 能 力 ,可 知 中 枢 神 经 系 统 小 胶 质 细 胞 对 软 组织的病原特异性免疫反应的起始和扩大 以及外周免疫细胞群的补充起着关键的作 用。
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科技创新导报 ２０１２ ＮＯ．１９ Science and Technology Innovation Herald
胶 质 细 胞 体 积 增 大 、细 胞 质 丰 富 但 未 见 有 吞 噬 小 体[10]。小 胶 质 细 胞 数 量 增 多,且 多 位 于 神 经 元 的 周 围 ,并 且 与 神 经 元 有 密 切 的 接 触 。而 在 其 它 部 位 这 些 激 活 的 小 胶 质 细 胞 分 布 较 均 匀 ,没 有 星 形 胶 质 细 胞 的 肥 大 和 增 生 。与 中 枢 神 经 损 伤 的 反 应 不 同,说 明 小胶质细胞在不同的损伤情况下被激活的 机理及功能都不尽相同。
摘 要:小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫细胞,起递呈抗原、吞噬病原体、分泌多种细胞因子和神经修复的作用。神经损伤后,
小胶质细胞会被激活,可释放大量的细胞因子、炎性介质,激活补体,引起神经炎症和神经免疫反应,导致各种神经功能紊乱,引起痛觉过
敏 和 异 常 痛 敏 。本 文 从 小 胶 质 细 胞 的 激 活 、以 及 激 活 途 径 的 关 键 分 子 TLR 4 来 探 讨 神 经 病 理 性 疼 痛 的 发 病 机 制 。
2.1.1 TLR4的 表 达 TLR[2]最 初 是 从 果 蝇 胚 胎 发 育 过 程 中 被 发 现 的 一 种 跨 膜 蛋 白 ,哺 乳 类 动 物 与 果 蝇 的 TLR具 有 高 度 的 同 源 性 。迄 今 已 确 认
鼠有13种TLR,而人拥有10种TLR(TLR1～ 1 0), 所 有 T L R 家 族 成 员 均 属 膜 蛋 白 。T L R 的 主要特征是细胞外富含亮氨酸的重复结 构 ,以 及 细 胞 内 的 Toll/IL-1受 体 (TIR)结 构 域 。TLR与 IL- 1R家 族 、以 及 IL- 1R相 关 信 号 接 头 蛋 白 家 族 均 有 T IR 结 构 域 。这 三 组 受 体 接 头 蛋 白 共 同 组 成 IL-1R/TLR超 家 族 。 已证实TLR4为LPS之受体,可诱导参与炎 症 反 应 的 基 因 表 达 。此 外 , TLR4亦 可 识 别 脂 磷 壁 酸 、纤 连 蛋 白 和 呼 吸 合 胞 体 病 毒 融 合 蛋 白 等 。T L R 在 细 胞 内 、外 的 微 小 差 异 即 可导致对特异性微生物产物反应的明显 不 同 。来 源 于 不 同 细 菌 的 LPS可 被 不 同 的 受 体 所 识 别 ,而 产 生 各 种 细 胞 反 应 。已 有 研究证实,TLR4在 小 胶 质 细 胞 的 激 活 和 中枢免疫系统的启动起始阶段有关键作 用 [3]。
外 周 神 经 受 损 后 出 现 炎 症 反 应 ,炎 症 细 胞 释 放 5 - 羟 色 胺 、缓 激 肽 、P 物 质 、组 胺 和 大 量 前 列 腺 素 ,敏 化 轴 突 损 伤 的 神 经 纤 维 , 痛 阈 降 低,并 导 致 自 发 性 疼 痛 。炎 症 介 质 在 神经病理性疼痛的形成和维持中非常重 要 。组 织 损 伤 后 前 列 腺 素 P GE 2 和 P GI 2 迅 速 产生,是 炎 症 性 疼 痛 的 重 要 促 使 因 素 。给予 神经病理性疼痛动物环化酶抑制剂治疗, 可以缓解温度和机械性痛敏。
关键词:小胶质细胞 神经病理性疼痛 TLR4
中 图 分 类 号:R741
文 献 标 识 码 :A
文 章 编 号 :1674-098X(2012)07(a)-0233-02
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Microglia play a crucial role in the maintenance of the immunological integrity in the central nervous system, and microglia
2.1.3 IL-1R对 大 鼠 而 言 ,小 胶 质 细 胞 能 表 达IL-1R,可直接与IL-1作用于小胶 质 细 胞 使 其 激 活 ,而 且 大 鼠 小 胶 质 细 胞 释 放的IL-1能通过旁分泌反馈机制激活更多 的 小 胶 质 细 胞 ;但 在 小 鼠 和 人 的 小 胶 质 细 胞 上 不 表 达 IL-1R,在 星 形 胶 质 细 胞 上 表 达[5]。
小 胶 质 细 胞 可 表 达 不 同 的 受 体 、分 泌 多种细胞因子,但并不是任何时刻如此,而 是 在 神 经 损 伤 后 出 现 的 一 系 列 反 应 。有 实 验研究表明,切断大鼠的坐骨神经后,电镜 下观察会发现,相应脊髓节段的灰质内,小
科技创新导报 Scien ce and Techno logy In nov ation Herald
２ 小胶质细胞表面的标志物 作 为 中 枢 系 统 内 的 重 要 免 疫 细 胞 ,小