化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2005.03.18•【文号】国食药监注[2005]106号•【施行日期】2005.03.18•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知（国食药监注[2005]106号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为促进我国药品的研究开发，指导药物研究单位用科学规范的方法开展药品研究工作，我局自2003年5月开始正式启动了化学药物研究技术指导原则的起草和修订工作。
指导原则的修订是以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据，以科学性、前瞻性、可操作性为指导思想，充分借鉴了ICH等技术指导原则。
目前我局已制定了化学药物稳定性等16个研究技术指导原则（见附件），现予发布，请参照执行。
附件：1．化学药物稳定性研究技术指导原则（略）2．化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则（略）3．化学药物杂质研究的技术指导原则（略）4．化学药物制剂研究基本技术指导原则（略）5．化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则（略）6．化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（略）7．化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（略）8．化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（略）9．化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则（略）10．化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（略）11．化学药物急性毒性试验技术指导原则（略）12．化学药物长期毒性试验技术指导原则（略）13．化学药物一般药理学研究技术指导原则（略）14．化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则（略）15．化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则（略）16．化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则（略）国家食品药品监督管理局二○○五年三月十八日。
Q3C：杂质残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
残留溶剂方法开发流程1027
目录1. 适用范围 (2)2. 起草依据 (2)3. 内容 (2)3.1残留溶剂分析方法开发时间 (2)3.2确定待测有机溶剂 (2)3.3检测器的选择及相关参数优化 (2)3.3.1 检测器的选择 (2)3.3.2 FID参数优化 (3)3.3.3 ECD参数优化 (3)3.4供试品及对照品溶液溶剂的选择 (3)3.5供试品溶液和对照品溶液浓度的确定 (4)3.6进样方式的选择及优化 (4)3.7 色谱柱的选择及相关参数优化 (4)3.7.1 色谱柱的选择 (4)3.7.2 载气流量与内径的选择 (5)3.7.3 柱长的选择 (5)3.7.4 液膜厚度的选择 (5)3.7.5 柱温的选择和优化 (6)3.8 分析方法的确认 (6)3.8.1 系统适用性试验 (6)3.8.2 专属性 (7)3.8.3 准确度 (7)3.8.4 小结 (7)1.适用范围本流程适用于采用气相色谱法测定残留溶剂的方法开发。
2.起草依据化学药物残留溶剂研究的技术指导原则（2005.03）ICH Q3C（R5）残留溶剂指导原则USP通则<467>残留溶剂中国药典2015版四部<9101>药品质量标准分析方法验证指导原则中国药典2015版四部<0521>气相色谱法3.内容3.1残留溶剂分析方法开发时间残留溶剂分析方法一般应在实验室中放之前基本确定。
分析方法开发工作不宜过早开展，工艺涉及的溶剂种类无法基本确定，溶剂种类变化过多会造成工作重复，浪费资源；故建议最好在工艺基本成熟，涉及溶剂种类变化不大时开始该项工作，并结合工艺需求优化方法。
3.2确定待测有机溶剂根据制备工艺确定待测有机溶剂的范围。
通常应对制备工艺过程中使用的溶剂和重结晶溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。
起始物料本身也可能带有残留溶剂，这些溶剂也有可能残留到最终的药品中，这也是必须要考虑的方面。
还需要考虑工艺中大量使用的溶剂本身混有的少量有机杂质，比如工艺中涉及甲醇、、正己烷及丙酮等可能引入苯，相应的分析方法也应具备。
Q3C：杂质残留溶剂的指导原则
杂质：殁留溶剂的指导原则1.介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此.有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能.去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1）,除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2.指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂.因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
Q3c 溶剂残留量的要求
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
ICH Q c 杂质 残余溶剂的指导原则 中文版 纯净版
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
ICH 杂质：残留溶剂的指导原则 Q3C(R6)
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则杂质：残留溶剂的指导原则Q3C（R6）现行第四阶段版本2016年10月20日本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并根据ICH进程已提交给管理当局征询意见。
在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管理机构采纳。
Q3C（R5）文件历史母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则对母指导原则所含THF的PDE信息的修订修订母指导原则所含NMP的PDE信息母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则对母指导原则所含异丙基苯的PDE信息的修订修订母指导原则所含甲基异丁基酮的PDE信息，并纳入三乙胺的PDE杂质：残留溶剂的指导原则ICH协调指导原则目录第一部分：1. 引言 (1)2. 指导原则的适用范围 (1)3. 通则 (2)3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类 (2)3.2 建立暴露限度的方法 (2)3.3 2类溶剂限度的表示方法 (2)3.4 分析方法 (4)3.5 残留溶剂的报告水平 (4)4. 残留溶剂的限度 (4)4.1 应避免的溶剂 (4)4.2 应限制的溶剂 (5)4.3 低潜在毒性的溶剂 (6)4.4 没有足够毒理学数据的溶剂 (7)词汇表 (8)附录1：指导原则中包括的溶剂列表 (9)附录2：其他背景 (13)A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管 (13)A2.2 药物中的残留溶剂 (13)附录3：建立暴露限度的方法 (14)第二部分：四氢呋喃的PDE (17)第三部分：N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE (19)第四部分:异丙基苯的PDE (21)第五部分:三乙胺的PDE和甲基异丁基酮的PDE (24)第一部分：杂质：残留溶剂的指导原则在1997年7月17日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则1. 引言本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量。
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【H】G P H 7 -1指导原则编号： 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
二OO五年三月 1 目 录 一、概述······································································································································1 二、基本内容···························································································································2 (一)残留溶剂研究的基本原则·············································································2
1、确定残留溶剂的研究对象·············································································2 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题·····························································2 3、残留溶剂分类及研究原则·············································································4
(二)研究方法的建立及方法学验证·································································6 1、研究方法的建立···································································································6 2、方法学验证·············································································································8
(三)研究结果的分析及质量标准的制定························································9 1、残留溶剂表示方法······························································································9 2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求··············································10 (四)需要关注的几个问题······················································································12 1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂·············································12 2、未知有机挥发物··································································································12 3、多种有机溶剂综合影响·················································································13 4、中间体的残留溶剂·····························································································13 5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响····························································14 6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响··················································14 三、参考文献·························································································································14 四、附录····································································································································16 五、著者·····································································································································17
2 化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 一、概述 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。 本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。 考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
1 考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。 二、基本内容 （一）残留溶剂研究的基本原则 1、确定残留溶剂的研究对象 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。因此，药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。 2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 原料药中有机残留溶剂与其制备工艺密切相关，同时也需要结合其制剂的临床应用特点来考虑如何对可能残留的溶剂进行研究。 2.1 原料药制备工艺 原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要对此进行讨论。 影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短，有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前
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