药品知识讲座——西乐葆
老药新用-塞来昔布（西乐葆）的抗肿瘤作用
老药新用-塞来昔布（西乐葆）的抗肿瘤作用COX，即Cyclo-Oxygenase环氧化酶的简称，COX包括2种同工酶异构体，即COX-1和COX-2。
COX-1是一种固有的看家酶，它主要存在于胃、肾脏和血小板中，催化产生生理需要的前列腺素E2（PGE2），调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集。
正常生理情况下，绝大多数组织细胞不表达COX一2，COX-2是在机体受到致炎因子刺激后，由单核巨噬细胞、成纤维细胞等迅速表达的酶，被称为诱导酶，是引起炎性反应的关键酶之一，可促进炎性反应，导致组织损伤。
塞来昔布（celecoxib）商品名西乐葆为选择性COX-2抑制剂，主要用于OA和RA。
Celecoxib能选择性抑制COX-2，而无COX-1抑制作用。
塞来昔布除了消炎镇痛以外，研究人员还发现了塞来昔布在多种肿瘤的防治中发挥着作用，其抗肿瘤作用机制成为近年来研究热点。
研究人员发现，在肿瘤中，COX2通路常常被上调，作为COX2抑制剂，塞来昔布具有抑制细胞增殖，肿瘤侵袭及血管生成的作用。
可以克服由BCL2引起的凋亡抵抗，克服P-gp/MDR引起的药物耐受，以及恢复免疫应答。
Dr.Jessica Roos在2016年报告，COX抑制剂能抑制COX和WNT信号通路。
特别是抑制5-脂氧合酶（5-LOX）信号通路能抑制Wnt信号通路。
塞来昔布在高浓度时能同时抑制5-LOX与谷胱甘肽。
而双硫仑（Disulfiram）能抑制5-脂氧合酶（5-LOX）。
在多种肿瘤中，炎症通路的COX2存在过表达。
COX2抑制剂的作用机制包括1.通过减少VEGF，抑制血管生成2.通过减少金属基质酶MMP减少肿瘤细胞的侵袭3.通过降低NFKB,STAT3，MEK和Cyclins，上调p27抑制细胞增殖4.通过下调BCL2,NFKB,谷胱甘肽，AKT，增加ROS,caspase活性与Fas途径消弱细胞的生存5.塞来昔布可以显著降低谷胱甘肽的水平6.通过提高IFN-gamma,降低MHC-I，增加宿主免疫功能7.降低调节性T细胞数量（T-reg)塞来昔布能增强化疗及放疗的作用。
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资料来源：西乐葆药品说明书；辉瑞公司提供：徐建国等，《疼痛 药物治疗学》2007:132；WHO疼痛治疗原则；2012ASA；2015《 促进术后康复的麻醉疼痛管理专家共识》；相关教材
WHO疼痛治疗原则
• 1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1
前列腺素在炎症过程中的重要作用
细胞质膜磷脂
HPETE3
花生四烯酸
趋化 作用
HETE3 5HETE
LTB4
收缩血管 支气管痉挛
通透性↑
5HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4
抑制血小 板聚集， 血管扩张
PGG2
PGH2
血管收缩， 血小板聚集
PGI2
TXA2
PGD2、PGE2、PGF2
血管扩张 水肿加剧 痛觉过敏
李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版 杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.
选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症
花生四烯酸
COX-1 (结构酶)
PGs
COX-2 (炎症刺激诱导产生)
选择n性sC-NOSXA-2ID抑s制剂
PGs
• GI保护作用 • 血小板活性
• 体格检查
– 生命体征 – 肌肉骨骼系统 – 心血管系统 – 呼吸系统
……
4
术后疼痛——值得警惕！
• 1 器质性问题（Organic disorder）
术后并发症
• 感染 • 栓塞
心
环
• 血肿
理
境
• 骨筋膜室综合征
• ……
• 2 心理问题
生
• 3 环境问题
西乐葆(塞来昔布胶囊)
西乐葆(塞来昔布胶囊)【药品名称】商品名称：西乐葆通用名称：塞来昔布胶囊英文名称：Celecoxib Capsules【成份】本品主要成分及其化学名称为：塞来昔布，4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺【适应症】用于治疗急性期或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。
【用法用量】成人骨关节炎：推荐剂量为200mg，每日1次或分2次口服。
临床研究中也曾用至每日400mg的剂量。
关节炎类风湿关节炎：推荐剂量为100mg或200mg，每日2次。
临床研究中的剂量曾用至每日800mg。
老年人：不必调整剂量。
肝功能损伤患者：轻至中度肝功能损害患者无需调整剂量，对于重度肝功能损害患者无临床使用经验。
肾功能损伤患者：轻至中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于重度肾功能损害患者无临床使用经验。
儿童：塞来昔布没有在18岁以下人群中进行过临床研究。
【不良反应】在对照临床试验中报告的不良反应按发生率分类为：>1%，但等于或少于安慰剂组：中枢神经系统：头痛。
胃肠道：便秘、恶心。
其他：关节痛、腰背痛、失眠、肌痛、外周痛、瘙痒。
>1%，发生率高于安慰剂组(括号内%为高于安慰剂组的百分数)：中枢神经系统：眩晕(0.4%)。
胃肠道：腹痛(1.8%)、腹泻(2.3%)、消化不良(2.2%)、胀气(1.2%)、牙齿疾病(0.1%)、呕吐(0.6%)。
呼吸道：支气管炎(0.2%)、咳嗽(0.7%)、咽炎(1.2%)、鼻炎(0.6%)、鼻窦炎(0.1%)、上呼吸道感染(0.2%)。
其他：意外受伤(0.4%)、过敏加重(0.2%)、流感样症状(0.4%)、外周水肿(0.4%)、皮疹(0.1%)、尿道感染(0.2%)。
在超过3000病人年的临床研究中，未证实本品与致命的、严重的或罕见的不良反应有因果关系。
【禁忌】对本产品中任何成份过敏者。
已知对磺胺过敏者。
【注意事项】塞来昔布含有磺胺基团。
临床研究中，哮喘患者服用本品后未发生支气管痉挛，但由于未在阿司匹林或其他非甾类抗炎药诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者中评估本品，因此，尚未有研究资料以前，此类患者应避免服用本品。
西乐葆的功能主治及用法是什么
西乐葆的功能主治及用法是什么西乐葆简介西乐葆是一种中草药，被广泛应用于传统中医药中。
它具有许多功能主治，并且被认为非常安全和有效。
本文将介绍西乐葆的主要功能、主治以及常见的用法。
功能主治以下是西乐葆的主要功能主治：1.缓解疲劳：西乐葆被广泛用作一种自然的兴奋剂，可以帮助人们恢复精力和缓解疲劳。
2.增强免疫系统：研究表明，西乐葆具有增强免疫系统的作用，可以提高人体对疾病的抵抗力。
3.抗炎作用：西乐葆含有丰富的抗氧化物质，可以减少炎症反应，缓解因炎症引起的疼痛和不适。
4.促进消化：西乐葆可以促进胃肠道蠕动，改善消化功能，并缓解胃部不适和消化不良。
5.改善睡眠质量：西乐葆被认为具有镇静和放松的效果，可以帮助改善睡眠质量，缓解失眠问题。
常见用法以下是西乐葆的常见用法：1.茶剂：将西乐葆的干燥叶片加入沸水中，浸泡5-10分钟后饮用。
这是最常见的使用方法，有助于快速吸收草药的营养成分。
2.丸剂：西乐葆也可以制成丸剂，便于携带和服用。
按照医生或药剂师的指示使用。
3.粉末：将西乐葆的干燥叶片研磨成粉末，可以加入食物或饮料中食用。
这种用法适用于那些不喜欢喝茶的人。
4.膏体：西乐葆也可以制成膏体，可以直接涂抹在皮肤上。
这种用法常用于缓解皮肤炎症或其他皮肤问题。
注意事项在使用西乐葆之前，请注意以下事项：1.儿童、孕妇和哺乳期妇女应在医生的指导下使用西乐葆。
2.如果您有任何慢性疾病或正在服用其他药物，请在使用西乐葆之前咨询医生的建议。
3.请按照药剂师或医生的指示正确使用西乐葆。
4.如果出现任何不适或过敏反应，请停止使用西乐葆，并尽快咨询医生。
结论西乐葆是一种安全有效的中草药，具有多种功能和主治。
它可以帮助缓解疲劳、增强免疫系统、抗炎作用、促进消化和改善睡眠质量。
你可以通过茶剂、丸剂、粉末或膏体等不同的用法来使用西乐葆。
然而，在使用之前，请注意事项并在必要时咨询医生的建议。
西乐葆
未用药 低剂量短疗程 低剂量长疗程 高剂量短疗程 高剂量长疗程
未用药
低剂量长疗程
高剂量长疗程
核心结果核心结果-4
不同种类NSAIDs 的 UGIB风险 不同种类 NSAIDs的UGIB 风险 NSAIDs 25 20 15 10 5 0 未用药 萘普生 酮洛芬 吡罗昔康 联合用药 未用药 布洛芬 萘普生 双氯酚酸 酮洛芬 消炎痛 吡罗昔康 阿扎苯酮 联合用药
核心结果核心结果-5
不同种类剂量NSAIDs的 UGIB风险 不同种类剂量 NSAIDs的UGIB 风险 NSAIDs 16 14 12 10 8 6 4 2 0 未用药 布洛芬 萘普生 双氯酚酸 消炎痛 低剂量 高剂量
研究结论
• 在所有非甾体类抗炎药的风险对比中，高剂量比 在所有非甾体类抗炎药的风险对比中， 低剂量的风险更高。 低剂量的风险更高。 • 使用阿扎苯酮和吡罗昔康的风险最高。其它非甾 使用阿扎苯酮和吡罗昔康的风险最高。 布洛芬、萘普生、 体抗炎药 (布洛芬、萘普生、双氯芬酸 、酮络芬 消炎痛)与相对风险较低。 、消炎痛)与相对风险较低。 • 对于合并UGIB其他危险因素,包括老年、吸烟史、 对于合并UGIB其他危险因素,包括老年、吸烟史、 UGIB其他危险因素 消化性溃疡和使用皮质激素治疗或抗凝治疗者， 消化性溃疡和使用皮质激素治疗或抗凝治疗者， 非甾体类抗炎药应用更应谨慎。 非甾体类抗炎药应用更应谨慎。
相对风险与各种风险因素(1) 相对风险与各种风险因素(1)
不同年龄UGIB 风险 不同年龄 UGIB风险 UGIB 6 5 4 3 2 1 0 25-49 50-59 60-69 70-80
0.4 0.2 0 男性 女性 1 0.8 0.6 不同性别UGIB风险 不同性别 UGIB风险 UGIB
塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用
塞来昔布(西乐葆)的临床药理及临床应用摘要】目的：探讨塞来昔布（西东葆）的药理及临床应用。
方法：对塞来昔布（西东葆）的药理作用，临床应用及药物相互作用进行分析。
结果：塞来昔布（西东葆）用于缓解骨关节炎症状和体征；用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征；作为常规疗法的一项辅助治疗，可减少家族性腺瘤息肉(FAP)患者的腺瘤性结直肠息肉的数目。
结论：塞来昔布虽有减少息肉数目的效果，但因长期服用伴随的严重不良反应，目前仍只作为FAP的辅助治疗。
【关键词】塞来昔布（西东葆）；药理作用；临床应用；药物相互作用【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）01-0067-02塞来昔布(西乐葆)是新近开发的特异性COX-2抑制剂。
口服生物利用度约为99%，3h内血药浓度达峰值，高脂饮食延缓其吸收。
消除t1/2约为10h。
能随乳汁分泌，经肝脏代谢灭活后经粪便和尿液排出体外。
其对COX-2的选择性是COX-1的375倍[1]。
疗效与萘普生、双氯芬酸、布洛芬相当。
推荐剂量为：100～200mg，2/d。
短期应用无胃肠道反应报道。
长期应用是否能保持疗效而无胃肠道毒性，尚有待于进一步验证。
对磺胺药过敏者禁用。
1.药动学塞来昔布(西乐葆本药在空腹给药时吸收良好。
空腹状态下，口服单剂量塞来昔布后约2～3小时可达到最高血药浓度(Cmax)。
多剂量给药后，5天内可达到稳态血药浓度水平。
与高脂食物同时给药，将延迟1～2小时到达 Cmax。
本药与抗酸剂(铝剂和镁剂)同服，其血药浓度会降低，Cmax下降37%而AUC下降10%。
塞来昔布胶囊剂量高至200mg每日两次时，服药时间不受进食时间的影响，高剂量400mg每日两次时，应与食物同服。
在治疗剂量下，塞来昔布的血浆蛋白结合率约为97%，并不优先于红细胞结合。
稳态血药浓度水平时表观分布容积(Vss/F)为400L，提示塞来昔布在组织中广泛分布。
塞来昔布主要经细胞色素P450 2C9代谢，原形药具有药理活性，代谢产物没有抑制COX-1或COX-2的活性。
西乐葆
【西乐葆药品名称】商品名称：西乐葆通用名称：塞来昔布胶囊英文名称：Celecoxib Capsules汉语拼音：Sailaixibu Jiaonang【西乐葆成份】西乐葆主要成份为塞来昔布。
【西乐葆性状】本药为口服硬胶囊，除活性成分外，尚含有一水乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
【西乐葆药理作用】塞来昔布是具有独特作用机制的新一代化合物，即特异性抑制环氧化酶-2。
炎症刺激可诱导环氧化酶-2（COX-2）生成，因而导致炎性前列腺素类物质的合成和聚积，尤其是前列腺素E2，可引起炎症、水肿和疼痛。
而塞来昔布可通过抑制环氧化酶-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。
体外及体内试验表明，塞来昔布与基础表达的环氧化酶-1（COX-1）的亲和力极弱，治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。
因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾等组织中。
临床资料有关COX-2特异性的生物学术语的定义目前已有统一标准，它包括需要证实无COX-1型不良反应的发生，尤其是无药物导致的胃、十二肠溃疡和严重的上消化道不良反应（出血、穿孔、幽门梗阻），并且没有COX-1抑制血小板聚集活性的降低。
基于上述标准，临床上西乐葆的特异性在对照临床试验中得到了证实，这些临床试验包括治疗时间长达6个月的对照临床试验，及总数超过3000病人年的进一步的开放临床试验。
西乐葆严重上消化道并发症（出血、穿孔、幽门梗阻）的发生率与安慰剂组相比无显著性差异，与其他非特异性COX抑制剂相比，其发生率减少约为8倍。
在5个随机双盲对照试验中，对4000多例患有骨关节炎及类风湿关节炎的患者用内窥镜检查，比较西乐葆与安慰剂组，以及非特异性COX-1/COX-2抑制剂组的溃疡发生率，结果表明，西乐葆的溃疡发生率与安慰剂组相比无显著差异，在50-400mg，一天2次用药的剂量范围内，溃疡发生率与西乐葆应用剂量无关，且比非特异性COX-2/COX-2抑制剂小3-4倍。
塞来昔布(西乐葆)说明书
通用名称：塞来昔布胶囊英文名称：Celebrex (Celecoxib Capsules)商品名称：西乐葆塞来昔布在决议使用本品前，应仔细斟酌本品和其他治疗选择的潜在好处和风险.依据每例患者的治疗目的，在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见【注意事项】-警告）.1）用于缓解骨关节炎的症状和体征.2）用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征.3）用于治疗成人急性疼痛.（见【临床试验】）4）作为通例疗法（如：内镜监测，手术）的一项帮助治疗，可削减家族性腺瘤息肉（FAP）患者的腺瘤性结直肠息肉的数目.今朝尚不清楚FAP患者腺瘤性结直肠息肉数目削减的临床益处.停用本品后其治疗效果是否能维持还不明白.尚无本品治疗FAP患者超出6个月的疗效和平安性的研究（见【临床试验】、【注意事项】-警告和注意事项）.规格:用法用量:在决议使用本品前，应仔细斟酌本品和其他治疗选择的潜在好处和风险.依据每例患者的治疗目的，在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见【注意事项】-警告）.骨关节炎和类风湿关节炎，依据个别情况决议本品治疗的最低剂量.进食的时间对此使用剂量没有影响.骨关节炎：本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg，每日一次口服或1OOmg每日两次口服.类风湿关节炎：本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为1OOmg至200mg，每日两次.急性疼痛：推荐剂量为第1天首剂400mg，需要时，可再服200mg；随后依据需要，每日两次，每次200mg.家族性腺瘤息肉（FAP）： FAP患者在接收本品治疗时，应持续其通例的治疗.用于FAP患者削减腺瘤性结直肠息肉数目治疗时，推荐剂量为口服400mg （200mg胶囊两粒）每日两次，与食物同服.特殊人群肝功效受损患者：中度肝功效损害患者（Child-Pugh II级）本品的每日推荐剂量应削减大约50%.不建议严重肝功效受损患者使用本品（见[药代动力学]-特殊人群）.在临床对比研究中，已有大约4250例骨关节炎（OA）患者，2100例类风湿关节炎（RA）患者和1050例术后疼痛患者接收本品治疗.其中超出8500例患者接收的每日总剂量达200mg（1OOmg每日两次或200mg每日一次）或更高，包含400多例患者接收每日总剂量达800mg（400mg每日两次）.约有3900例患者接收上述剂量6个月或6个月以上，其中约2300例患者达一年或一年以上，124例达2年或2年以上.关节炎上市前的临床对比研究中的不良事件：在有安慰剂或阳性药物对比的12项临床研究中，不良事件导致的停药率在塞来昔布胶囊组是7.1%，在安慰剂组为6.1%.本品组最罕有的因不良事件而停药的原因是消化不良和腹痛（在接收本品治疗的患者中分离为0.8%和0.7%）.安慰剂组0.6%的患者因消化不良而退出研究，因腹痛退出的患者也为0.6%.关节炎对比研究中塞来昔布胶囊治疗组产生率大于2%的不良事件表3显示了在骨关节炎（OA）或类风湿关节炎（RA）患者中进行的12个含安慰剂和/或阳性药物组的临床对比研究中所有塞来昔布胶囊治疗组产生率大于2%的不良事件（不管是否与治疗有无因果关系），由于这12项试验的研究期限不合，这些试验中的患者使用药物的时间不合，所以从这些百分数中不克不及得到累积产生率.以下为不管是否与治疗有因果关系，产生率小于2%（0.1-1.9%）的不良事件（患者服用塞来昔布胶囊100-200mg每日两次或200mg每日一次）胃肠道系统：便秘、憩室炎、吞咽艰苦、打嗝、食道炎、胃炎、胃肠炎、胃食管反流、痔疮、裂孔疝、黑粪症、口干、口腔炎、里急后重、牙齿不适、吐逆心血管系统：高血压加重、心绞痛、冠状动脉病变、心肌梗塞全身性：敏感症加重、过敏反响、衰弱、胸痛、非特定囊肿、全身水肿、面部水肿、疲惫、发烧、面部潮红、伤风样症状、疼痛、周围疼痛免疫系统疾病：单纯性疱疹、带状疱疹、细菌沾染、真菌沾染、软组织沾染、病毒沾染、念珠菌病、生殖系统念珠菌病、中耳炎中枢周围神经系统：腿抽筋、张力亢进、感到迟钝、偏头痛、神经痛、神经病、感到异常、眩晕女性生殖系统：乳腺纤维腺瘤、乳腺肿瘤、乳房痛、痛经、月经失调、阴道流血、阴道炎男性生殖系统：前列腺疾病听力和前庭：失聪、听力失常、耳痛、耳鸣心率和心律：心悸、心动过速肝胆系统：肝功效异常、ALT升高、AST升高代谢和营养：BUN升高、CPK升高、糖尿病、高胆固醇血症、高血糖症、低钾血症、F非蛋白氮增肌酐增高、碱性磷酸酶增高、体重增加肌肉骨骼：关节痛、关节病、骨病、意外骨折、肌痛、颈项强直、滑膜炎、腱炎血小板（出凝血）淤癍、鼻出血、血小板增多精力病学：厌食、焦炙、食欲增强、忧郁症、神经质、嗜睡血液系统：贫血呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、支气管痉挛恶化、咳嗽、呼吸艰苦、喉炎、肺炎皮肤及其从属器：秃发、皮炎、指甲病变、光敏反响、瘙痒症、红斑皮疹、斑丘疹、皮肤病变、皮肤干糙、多汗、风疹给药部位病变：蜂窝组织炎、接触性皮炎、注射部位反响、皮肤结节特殊感到：味觉错乱泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿艰苦、血尿、尿频、肾结石、尿失禁、泌尿道沾染视力：视觉隐约、白内障、结膜炎、眼睛痛、青光眼以下为不管是否与治疗有因果关系，产生率＜0.1%的其它异常罕有的严重不良反响（在服用本品患者中，下列严重不良事件少少产生.仅见于上市后病例报导的用斜体字暗示.）心血管系统：晕厥、充血性心衰、心室发抖、肺栓塞、脑血管意外、外周坏疽、血栓性静脉炎、脉管炎、深静脉血栓胃肠道系统：小肠梗阻、肠穿孔、胃肠道出血、出血性大肠炎、食道穿孔、胰腺炎、肠梗阻肝胆系统：胆石症、肝炎、黄疸、肝衰竭血液和淋巴系统：血小板削减、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞性贫血、白细胞削减代谢：低血糖、低钠血症神经系统：无菌性脑膜炎、共济失调、自杀、味觉减退、嗅觉丧失、致死性颅内出血（见【药物相互作用】-华法林）肾脏：急性肾衰、间质性肾炎皮肤：多型红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、毒性表皮坏死全身性：脓毒血症、猝死、过敏反响、血管性水肿长期、安慰剂对比腺瘤息肉预防研究中的不良反响：在APC和PreSAP两项临床研究中，塞来昔布用量为400 mg/日至800mg/日，用药时间长达3年.见：特殊研究-腺瘤息肉预防研究部分不良反响的产生率高于上市前的关节炎临床研究（治疗持续12周；拜见塞来昔布关节炎上市前临床对比研究的不良事件）.比较上市前的关节炎临床研究，塞来昔布治疗产生率较高的不良反响如下：在长期腺瘤息肉预防研究中，塞来昔布治疗组以下不良反响的产生率在0.1%--1%之间，高于安慰剂组.同时，这些不良反响在上市前的关节炎对比研究中未被报导，或在上市前的关节炎对比研究中的产生率较低.神经系统异常：脑梗塞眼异常：玻璃体漂浮物、结膜出血耳及内耳异常：内耳炎心脏异常：不稳定性心绞痛、主动脉瓣封闭不全、窦性心动过缓、心室肥大血管异常：深静脉血栓生殖系统和乳房异常：卵巢囊肿实验室检讨异常：血钾、血钠浓度升高、血睾丸酮浓度下降损伤，中毒及操纵并发症：上髁炎、肌腱断裂CLASS研究中的平安性数据：血液系统的事件：在该项研究中（见特别研究-CLASS），服用本品400mg每日两次（分离是骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）推荐剂量的4倍和2倍，是FAP 的同意剂量）的患者通过复查确定有临床意义的血红蛋白下降（＞2 g/dL）的产生率低于服用双氯芬酸75mg每日两次或布洛芬800mg每日三次的患者，分离为0.5%、1.3%和1.9%.无论是否同时服用ASA本品不良事件的产生率均较低.（见【药理毒理】-血小板）.退出研究/严重不良事件（SAE）：第9个月服用本品、双氯芬酸和布洛芬的患者由于不良事件（AE）退出研究的Kaplan-Meier累积率分离为24%、29%和26%.三个治疗组之间严重不良事件（SAE，例如：导致住院、威胁生命或其他的有医学意义的情况）的产生率，无论是否与药物有因果关系均无差别，分离为8%、7%和8%.镇痛和痛经研究中的不良事件：在镇痛和痛经研究中大约有1700例患者接收本品治疗.口腔手术后疼痛研究中的所有患者接收单剂量研究药物.在原发性痛经和骨科手术后疼痛研究中使用本品的剂量最高达600mg/天.在镇痛和痛经研究中不良事件的类型与关节炎研究中报导的相似.在口腔手术后疼痛研究中唯一增加的不良事件是拔牙后牙槽骨炎（干槽症）.家族性腺瘤息肉对比试验中的不良事件：入选随机、对比临床试验的83例家族性腺瘤息肉患者陈述的不良事件与在关节炎对比试验中陈述的相似.在FAP试验中陈述的唯一的新不良事件是肠吻合口溃疡（不斟酌因果关系），在58例既往有肠手术史的患者中不雅察到3例（一个是100mg每日两次，两个是400mg每日两次）.本品禁用于对塞来昔布过敏者.本品不成用于已知对磺胺过敏者.本品不成用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反响的患者.在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发的严重的（少少是致命的）过敏反响报导（见【注意事项】-警告-过敏反响和【注意事项】-注意事项-伴随哮喘）.本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见【注意事项】-警告）.本品禁用于有运动性消化道溃疡/出血的患者.本品禁用于重度心力弱竭患者.心血管风险针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的.所有的NSAIDs，包含COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险.有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大.胃肠道风险在使用所有非甾体抗炎药治疗进程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反响，其风险可能是致命的.这些不良反响可能伴随或不伴随警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反响史或严重的胃肠事件病史.既往有溃疡性结肠炎，克隆氏病的患者应谨严使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化.当患者服用该药产生胃肠道出血或溃疡时，应停药.老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反响的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的.警告心血管影响心血管血栓性事件针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的.在APC试验中，与安慰剂相比，本品400mg每日两次，心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险（RR）为3.4（95%CI：1.4-8.5），本品200mg每日两次的相对风险为2.5（95%CI： 1.0-6.4）（见特别研究-腺瘤息肉研究）.所有NSAIDs，包含COX-2选择性和非选择性药物，可能有相似的风险.有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者，其风险更大.为了使接收西乐葆治疗的患者产生心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量.即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的产生保持小心.应告诉患者严重心血管平安性的症状和/或体征以及如果产生应采纳的步调.患者应该小心诸如胸痛、气短、无力、言语暧昧等症状和体征，并且当有任何上述症状或体征产生后应该立时寻求医生帮忙.没有一致的证据证明，使用NSAID所增加的严重心血管血栓性事件的风险，会因同时服用阿司匹林而减轻.同时使用阿司匹林和本品使严重胃肠道事件的风险增加（见胃肠道警告-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险）.在两项大范围的、对比的临床试验中使用其它的COX-2选择性NSAID治疗CABG手术后前10-14天的疼痛，发明心肌梗塞和中风的产生率增加（见[禁忌]）.高血压和所有非甾体抗炎药（NSAIDs） -样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的产生率增加.服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些治疗的疗效.高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs）包含本品.在开端本品治疗和整个治疗进程中应亲密监测血压.CLASS试验中，使用本品、布洛芬和双氯芬酸治疗的患者高血压的产生率分离为2.4%、4.5%和2.5%（见特别研究-CLASS）.充血性心力弱竭和水肿一些服用非甾体抗炎药（NSAIDs）包含本品的患者出现液体潴留和水肿（见【不良反响】）.在CLASS研究中（见特别研究-CLASS），服用本品400mg每日两次（分离是骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）推荐剂量的4倍和2倍，是FAP 的同意剂量）、布洛芬800mg每日三次和双氯芬酸75mg每日两次的患者第9个月外周水肿的Kaplan-Meier累积率分离为4.5%、6.9%和4.7%.塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者.胃肠道（GI）影响一胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险：在使用所有非甾体抗炎药治疗进程中的任何时候．都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反响，其风险可能是致命的.这些不良反响可能伴随或不伴随警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反响史或严重的胃肠事件病史.每5例接收NSAID 治疗产生严重胃肠道不良事件的患者中仅有1例会出现症状.在CLASS试验中所有患者在第9个月庞杂性和症状性溃疡的产生率为0. 78%，小剂量阿司匹林组为2.19%.在第9个月，年纪大于和等于65岁患者的产生率为1.40%，同时服用阿司匹林的产生率为3. 06%（见特别研究-CLA．ss）.长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs），在治疗进程中产生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势.但是，即使短期治疗也不是没有风险.既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用非甾体抗炎药（NSAIDS）时应特别小心.既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用非甾体抗炎药（NSAIDs）产生胃肠道出血的危险性比没有这些危险因素的病人高10倍.增加使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者胃肠道出血危险的其他因素包含同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，吸烟，饮酒，老年和一般健康情况差.大部分致命的胃肠道事件的自发陈述产生在老年和衰弱的患者，因此治疗此类病人时应特别小心.为使潜在的胃肠道危险性最小化，尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量.医生和患者在本品治疗进程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持小心，如果疑惑产生严重胃肠道不良事件，应迅速开端其他的评价和治疗.对于高危的患者，应斟酌转换为不含非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗计划.肾脏影响长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害.肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起抵偿作用的患者.在这些患者中，使用NSAID会导致前列腺素生成的剂量依赖性削减，随之产生肾血流量削减，这将促成显著的肾脏失代偿.此类风险最高的患者是肾功效不全、心力弱竭、肝功效不全的患者，使用利尿剂和ACE抑制剂、血管重要素II受体拮抗剂的患者和老年患者.停用非甾体抗炎药（NSAIDs）后，通常可恢复至治疗前的状况.临床试验显示，本品对肾脏的影响与对比的非甾体抗炎药（NSAIDs）相似.进展期肾脏疾病在现有的对比临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用本品的资料.故不推荐在进展期肾脏患者中应用本品.如必须使用本品，建议亲密监测患者的肾功效.过敏反响与一般的非甾体类抗炎药物相同，在未服用过本品的患者中也可以产生过敏反响.上市后用药经验标明，服用本品的患者少少产生过敏反响和血管神经性水肿.本品不该用于有阿司匹林三联症的患者.这些症侯群特征性地出现在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉，或出现在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物后出现严重的，潜在致命的支气管痉挛的患者（见【禁忌】和【注意事项】-注意事项．伴随哮喘）.如产生过敏反响应进行急诊治疗.皮肤反响本品是一种磺胺类药物，可引起可能致命的、严重的皮肤不良反响，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）.这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现.应告诉患者严重皮肤反响的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反响的任何其他征象时，应停用本品.妊娠期在妊娠晚期应防止使用本品，因为这将导致胎儿动脉导管提前闭合.家族性腺瘤息肉（FAP）：本品用于FAP，尚未见其有下降胃肠道癌变的危险性或削减预防性结肠切除术或其它FAP所致的外科手术的需要.所以不克不及因FAP患者服用塞来昔布胶囊而转变其通例处理.特别是通例内镜检讨的频率不克不及下降；所需的预防性结肠切除术或其它FAP相关的外科手术不该延误.注意事项通常：本品不克不及用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏.骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素掌握的疾病的恶化.长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决议停药，则应逐渐减量.防止与其它非甾体抗炎药，包含选择性COX-2抑制剂归并用药.假定非沾染性疼痛与沾染归并存在时，本品减轻炎症懈弛解可能发烧的药理学特性会削弱这些阳性体征在诊断沾染上的价值.对肝脏的影响：在关于非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床研究中，多至15%服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高，约有1%的患者会出现显著的ALT或AST的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）.持续治疗下，这些实验室异常值可能进展、保持稳定或恢复正常.在非甾体抗炎药（NSAIDs），包含本品的治疗中，有罕有的严重肝脏反响的报导（见【不良反响】上市后用药经验），包含黄疸型和致命的迸发型肝炎，肝坏死和肝功效衰竭（有些将会致命）.在本品的对比临床研究中，肝脏实验室指标的临界增高的产生，在塞来昔布胶囊治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT或AST的升高，在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%.若服用本品的患者有提示肝脏功效不全的症状和/或体征，或有肝脏功效不全的实验室证据，应仔细监测肝脏功效恶化成长的证据.若症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表示（如：嗜酸细胞增多症，皮疹等）应停用本品.对血液系统的影响：使用本品治疗的患者中有时会出现贫血.在临床对比研究中，贫血的产生率在塞来昔布胶囊治疗组为0. 6%，在安慰剂组为0.4%.长期应用本品的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检讨血红蛋白和血细胞比容.按划定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数，凝血酶原时间（PT）或部分凝血活酶时间（PTT），不影响血小板集合（见[药理毒理]-血小板）.伴随哮喘：哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘.有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛.由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它非甾体类抗炎药物之间的交叉反响（包含支气管痉挛）已有报导，故本品不该用于此类型的阿司匹林过敏患者，在伴随哮喘的患者中应用本品也要谨严.患者须知：在开端本品治疗前和治疗进程中应按期告诉患者以下信息.1.本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，可能引起严重的心血管副作用，例如心肌梗塞或中风，这些副作用可能导致住院甚至死亡.虽然严重心血管事件的产生可能没有任何征兆，但是患者应该小心诸如胸痛、气短、无力、言语暧昧等症状和体征，并且当有任何上述症状或体征产生后应该立时寻求医生帮忙.（见【注意事项】-警告-对心血管影响）.2.本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，可能引起胃肠道不适，罕有而更严重的副作用如溃疡和出血，可能导致住院甚至死亡.虽然严重的胃肠道溃疡和出血的产生可能没有任何征兆，但是患者应小心溃疡和出血的症状和体征，在发明任何预示这些疾病的症状和体征包含腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时，应寻求医疗帮忙.应告诉患者随诊的重要性（见【注意事项】-警告-胃肠道（GI）影响．上消化道溃疡、出血和穿孔的风险）.3.应告诉患者，如果出现任何类型的皮疹，应立刻停药，并尽快与医生接洽.本品是一种磺胺类药物，可以引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）.所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药（NSAIDs）都可能产生这些反响.虽然严重的皮肤反响的产生可能没有征兆，但是患者应小心皮疹和水疱的症状和体征、发烧或过敏反响的其他体征如瘙痒，在发明任何征兆的症状或体征时，应寻求医疗帮忙.既往有磺胺过敏史的患者不该服用本品.4.患者应迅速向医生陈述无法说明的体重增加或水肿的症状和体征.5.应告诉患者预示肝脏毒性反响的症状和体征（如：恶心、疲惫、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“伤风样”症状）.如产生这些症状和体征，应停止用药，并立刻寻求治疗.6.应告诉患者过敏反响的症状和体征（如呼吸艰苦、颜面或喉部水肿）.如果产生这些症状或体征，应停止用药，并立刻寻求治疗（见【注意事项】-警告-过敏反响）.7.因为导致动脉导管提前闭合，在妊娠晚期应防止使用本品.8.应告诉家族性腺瘤息肉（FAP）患者，未证实本品能削减结直肠、十二指肠或其他FAP相关的癌症，或削减内窥镜监测、预防性或其它FAP相关手术的需要.所以FAP患者应在服用本品的同时持续其通例治疗.实验室检讨：因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下产生，医生应监测产生胃肠道出血的症状及体征.长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者，应按期进行全血细胞计数（CBC）和血生化检讨.如果肝功效或肾功效异常持续存在或加重，应停用本品.对比临床研究显示，接收本品治疗的患者中高氯血症的产生率高于使用安慰剂的患者.其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检讨异常包含低磷酸盐血症和BUN的升高.这些实验室检讨异常也见于在这些临床研究中接收非甾体抗炎药（NSAIDs）对比治疗的患者中.这些异常的临床意义尚未确定.致畸作用：妊娠期分级C级.在口服剂量150mg/kg/day时（按AUC0-24 计，吐露剂量约与。
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术后必然疼痛，术后必须镇痛 ——患者的认识，医生的认识
骨科医生容易忽视！
疼痛观察评估
3
疼痛患者的评估
• 观察
– 姿势与步态（异常步态） – 面部表情（疼痛） – 站立时躯干及四肢的位置 – 坐卧的方式与体位
• 体格检查
– 生命体征 – 肌肉骨骼系统 – 心血管系统 – 呼吸系统
……
4
术后疼痛——值得警惕！
Attur M,et al. Atrhritis & Rheumatism. 2011;63(7):1908-1917. 1. K. Pavelka, et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2009; 27: 958-963 2. Xenofon Baraliakos,et al. Arthritis Research & Therapy 2008, 10:R104 3. Maksymowych, W. P. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6:75–81.
李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版 杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.
选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症
花生四烯酸
COX-1 (结构酶)
PGs
COX-2 (炎症刺激诱导产生)
选择n性sC-NOSXA-2ID抑s制剂
评分8-10分
关节韧带重建，脊柱融合术， 椎板切除术等
骨肿瘤手术，关节置换术， 骨折内固定术，截肢术等
6
疼痛患者的鉴别
• 伴脊柱畸形——外伤性、先天性、结核 • 伴活动受限——急慢性损伤、强直性脊柱炎 • 伴发热——结核、化脓性脊柱炎和椎旁脓肿 • 伴腹胀腹痛——消化道溃疡、结肠炎、克罗恩病 • 伴尿频急痛——泌尿系感染、结石 • 伴月经、白带等异常——宫颈、盆腔、附件炎症或肿瘤 • 疼痛顽固，进行性加重——肿瘤
组织损伤2-4
花生四烯酸
炎症催是化疼痛的主激要活 原因1
COX-2
促炎细胞因子
(IL-6、IL-1β、TNF-α等)
PGs
PGE2
PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6: 白介素6； IL-1β: 白介素1β；TNF-α: 肿瘤坏死因子-α 1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23. 3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.
前列腺素在炎症过程中的重要作用
细胞质膜磷脂
HPETE3
花生四烯酸
趋化 作用
HETE3 5HETE
LTB4
收缩血管 支气管痉挛
通透性↑
5HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4
抑制血小 板聚集， 血管扩张
PGG2
PGH2
血管收缩， 血小板聚集
PGI2
TXA2
PGD2、PGE2、PGF2
血管扩张 水肿加剧 痛觉过敏
药品知识讲座▬西乐葆
WHO疼痛治疗原则
• 1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1
第三阶段 重度疼痛
VAS：7-10
第二阶段 中度疼痛
VAS：4-6
强阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs )+/-辅助药物
3
弱阿片类药物+/-非阿片类药物 (如NSAIDs)+/-辅助药物
• 炎症的病理生理过程
– 通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应 – 但是有的时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击
㈠保护性代偿性： • 充血可稀释、杀伤和包 围损伤因子； • 增生可使炎症局限化， 并修复破坏的组织等。
㈡病理过程： • 局部组织损伤：局部血液循环障碍和 炎症反应产物共同作用，造成局部组 织变性和坏死； • 血管反应：造成组织间水肿、或在浆 膜腔造成积液； • 组织增生：增生可发生粘连、阻塞等
李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版
13
炎症与患者关节功能关系密切 过度炎症可加重患者关节结构损伤导致功能丧失
•炎症反应增加OA患者的疼痛程度和病情进展风险 •OA患者软骨体积随血清IL-6水平的增高呈显著减少趋势。
•炎症导致AS患者结构破坏、功能丧失 •炎症反应参与了AS的新骨形成
• 1 器质性问题（Organic disorder）
术后并发症
• 感染 • 栓塞
心
环
• 血肿
理
境
• 骨筋膜室综合征
• ……
• 2 心理问题
生
• 3 环境问题
理
5
常见骨科手术的术后疼痛程度
疼痛程度
骨科手术类型
轻度疼痛
评分1-3分
关节清洗术，局部软组织手 术，内固定取出等
中度疼痛
评分4-7分
重度疼痛
7
围手术期镇痛新模式、新理念
多模式
超前
个体化
扬长避短 相得益彰
防患未然 因人而异 未雨绸缪 对症下药
邱贵兴等,《中华骨科杂志》.2008(1):78-81
8
扬汤止沸 釜底抽薪
阿片类药物
阻止疼痛的神经传导
NSAIDs
消除导致疼痛的炎症 因子
炎症是疼痛的根本原因
• 组织损伤后局部组织产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1 • PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1
2
第一阶段 轻度疼痛
VAS：0-3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物
1
• 国外学者建议在对骨科疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照疼痛评估的 结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2
1. Joseph Ming Wah Li,et al. Med Clin N Am 92(2008)371-385 2. 魏显招等，《药学实践杂志》，2008(26)6:401-404
炎症概述
• 炎症定义
– 炎症是具有血管系统的动物针对损伤因子所发生的复杂的防御反 应。血管反应和渗出是炎症反应的中心环节。
• 炎症的局部表现和全身反应
– 局部反应：红、肿、热、痛、功能障碍 – 全身反应：发热、不适、疲乏等
李玉林. 病理学.人民卫生出版社. 2010年3月第7版
过度炎症反应是有害的