中国抗生素合理应用(全)
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– 感染加 – 2 SIRS 诊断标准
多器官功能不全综合症 (MODS)
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染：一个复杂的疾病
Chest. 1992;101:1644-55. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
全身性感染: 与其它主要疾病相比
严重感染的发病率
300 250
严重感染的死亡率
250,000 200,000
Deaths/Year
Cases/100,000
200 150 100 50 0 AIDS* Colon Breast CHF† Severe Cancer§ Sepsis‡
150,000 100,000 50,000 0
AIDS* Breast AMI† Cancer§ Severe Sepsis‡
Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Emergency Medicine【粉乖留爪】 Dep. of‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001
ACCP/SCCM 联席会议定议
•
感染
– 对微生物的炎症反应, 或 – 微生物对正常无菌组织的 入侵
•
严重感染(severe sepsis)
– 全身性感染 – 器官功能不全
•
全身炎症反应综合症 (SIRS)
– 体温、呼吸、脉搏及血像
•
感染性休克
– 全身性感染 – 扩容后仍低血压
•
•
全身性感染(sepsis)
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染的演变过程
SIRS
感染/创伤
全身性 严重感染 MODS 感染
具有二项以上下列临床表现： •体温 ≥38oC or ≤36oC •心率 ≥90 次/分 •呼吸频率≥20次/分 •白细胞计数 ≥12,000/mm3 或 ≤4,000/mm3 或幼粒细胞>10%
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染的概述
按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection)
全身性感染是感染引起的全身炎 症反应综合征(1992年)
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染--发展趋势
人口老龄化（不仅限于西方国家）
医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
急诊科
抗生素的合理应用
PUMC Hospital
内容
• • • • • • • 感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
感染引起的SIRS
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
器官功能不全的表现
神志改变 昏迷 精神异常
心动过速 低血压 CVP PAOP
呼吸急促 PaO2 <70 mm Hg SaO2 <90% PaO2/FiO2 300
少尿 无尿 血肌酐
流行病学调查
非心脏ICU患者的首要死亡原因 年死亡率与心肌梗塞相同 在美国人口的所有死因中居第11位 每年约750,000例严重感染 发病率：3/1000 每年死亡者超过225,000例 死亡率：约30％ 常见的致死率高的临床综合征
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
严重感染*
2001
2025
2050
年 *Angus DC. Crit Care Med. 2001
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
人口数/1,000
PUMC Hospital
全身性感染的相关概念进展
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
时间依赖型抗生素
浓度依赖型抗生素
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
第一大类：时间依赖杀菌作用
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and
Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds.
PUMC Hospital
合理使用抗生素的概念
合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用 抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使 用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重 症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的 抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症
T>MIC
时间 给药间隔
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
b-内酰胺类：
血药浓度高于MIC时间最主要参数
给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%－起效 T>MIC> 40~50%—保证有效细菌清除
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染：不仅仅是炎症反应
• 全身性感染:
– 确认或怀疑有感染 – 2个或多个 SIRS 标准
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
严重感染
•
严重感染: 全身性感染伴有1个 以上器官功能不全
– – – – – – – 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
黄疸 肝酶 白蛋白 PT
血小板 PT/APTT D-dimer
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
严重感染的常规治疗
•
感染源的控制
•
•
镇静/止痛
营养支持
•
•
抗菌素
循环支持
•
•
血制品
其它
•
•
机械通气
肾脏替代治疗
Wheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗生素使用理想目标
1. 有效控制感染，达到最佳疗效；
2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 4. 避免导致病人体内正常菌群失调； 5. 选药、给药途径、给药方式合理。
†National
PUMC Hospital
严重感染：临床的重大挑战
目前
1,800,000 1,600,000
将来
600,000
严重感染例数 美国人口
500,000
全身性感染例数
全美 每年>750,000例
1,400,000
1,200,000 1,000,000 300,000 800,000 600,000 400,000 100,000 200,000 200,000 400,000
PUMC Hospital
抗菌药物合理应用的药效学考虑
药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型)
参 数 药 物
高于 MIC 时 (T>MIC) 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr AUC/MIC 峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮
•T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 •24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 •峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
SIRS
•
SIRS: 2个以上下述条件 – 体温 38°C 或36°C – HR 90 – 呼吸20/min – WBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or >10% 未成熟中性粒细 胞
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
目前临床抗生素使用情况
• 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗 菌药物，药物资源浪费巨大
• 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学， 随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程， 使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 • 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重 要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社 会造成危害
持续后效应-无或轻、中度
b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)， 克林和大环(红、克)、四环、链、万古
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和
杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参 数
PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间 Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
100 80
青霉素 有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
60
头孢菌素
40
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
第二大类：浓度依赖杀菌作用药物
持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及 杀菌范围也越大
24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC
是疗效相关的主要参数
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
Βιβλιοθήκη Baidu
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素 • T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔
时间的比值，即 T>MIC% =
浓度
T>MIC
给药间隔
MIC90
PUMC Hospital
全身性感染是多脏器功能障碍综合征
(MODS)的重要原因。
1982至1999年间，北京协和医院ICU收
治3760名危重病患者，其中MODS
800余名，由严重感染诱发者占 60%。
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
多器官功能不全综合症 (MODS)
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染：一个复杂的疾病
Chest. 1992;101:1644-55. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.
全身性感染: 与其它主要疾病相比
严重感染的发病率
300 250
严重感染的死亡率
250,000 200,000
Deaths/Year
Cases/100,000
200 150 100 50 0 AIDS* Colon Breast CHF† Severe Cancer§ Sepsis‡
150,000 100,000 50,000 0
AIDS* Breast AMI† Cancer§ Severe Sepsis‡
Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Emergency Medicine【粉乖留爪】 Dep. of‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001
ACCP/SCCM 联席会议定议
•
感染
– 对微生物的炎症反应, 或 – 微生物对正常无菌组织的 入侵
•
严重感染(severe sepsis)
– 全身性感染 – 器官功能不全
•
全身炎症反应综合症 (SIRS)
– 体温、呼吸、脉搏及血像
•
感染性休克
– 全身性感染 – 扩容后仍低血压
•
•
全身性感染(sepsis)
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染的演变过程
SIRS
感染/创伤
全身性 严重感染 MODS 感染
具有二项以上下列临床表现： •体温 ≥38oC or ≤36oC •心率 ≥90 次/分 •呼吸频率≥20次/分 •白细胞计数 ≥12,000/mm3 或 ≤4,000/mm3 或幼粒细胞>10%
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染的概述
按传统习惯，全身性感染指“弥 散性感染”（disseminated infection)
全身性感染是感染引起的全身炎 症反应综合征(1992年)
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染--发展趋势
人口老龄化（不仅限于西方国家）
医疗水平提高，生命支持治疗发展 免疫功能低下（肿瘤治疗、器官移植） 介入性技术和装置推广应用 细菌耐药性与院内感染增多
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
急诊科
抗生素的合理应用
PUMC Hospital
内容
• • • • • • • 感染的有关概念 抗生素的分类 时间依赖型抗生素的药动学/药效学参数 临床常见抗生素的药动学/药效学参数 目前临床上抗生素的给药方式 不规范的给药方式所导致的后果 急诊科抗生素的合理应用
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
感染引起的SIRS
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
器官功能不全的表现
神志改变 昏迷 精神异常
心动过速 低血压 CVP PAOP
呼吸急促 PaO2 <70 mm Hg SaO2 <90% PaO2/FiO2 300
少尿 无尿 血肌酐
流行病学调查
非心脏ICU患者的首要死亡原因 年死亡率与心肌梗塞相同 在美国人口的所有死因中居第11位 每年约750,000例严重感染 发病率：3/1000 每年死亡者超过225,000例 死亡率：约30％ 常见的致死率高的临床综合征
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
严重感染*
2001
2025
2050
年 *Angus DC. Crit Care Med. 2001
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
人口数/1,000
PUMC Hospital
全身性感染的相关概念进展
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
时间依赖型抗生素
浓度依赖型抗生素
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
第一大类：时间依赖杀菌作用
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and
Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds.
PUMC Hospital
合理使用抗生素的概念
合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用 抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使 用抗生素的基本原则 。 首先要掌握抗生素的抗菌谱 根据致病菌的敏感度选择抗生素 根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重 症深部感染选择抗菌作用强，血与组织浓度均较高的 抗生素 根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素 严格掌握适应症
T>MIC
时间 给药间隔
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
b-内酰胺类：
血药浓度高于MIC时间最主要参数
给药间期并不需要都超过MIC T>MIC>30~40%－起效 T>MIC> 40~50%—保证有效细菌清除
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
全身性感染：不仅仅是炎症反应
• 全身性感染:
– 确认或怀疑有感染 – 2个或多个 SIRS 标准
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
严重感染
•
严重感染: 全身性感染伴有1个 以上器官功能不全
– – – – – – – 心血管 肾脏 呼吸 肝 血液 CNS 无法解释的代谢性酸中毒
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.
黄疸 肝酶 白蛋白 PT
血小板 PT/APTT D-dimer
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
严重感染的常规治疗
•
感染源的控制
•
•
镇静/止痛
营养支持
•
•
抗菌素
循环支持
•
•
血制品
其它
•
•
机械通气
肾脏替代治疗
Wheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗生素使用理想目标
1. 有效控制感染，达到最佳疗效；
2. 有效预防和减少抗生素的毒副作用； 3. 剂量和疗程合理，防止产生耐药菌株； 4. 避免导致病人体内正常菌群失调； 5. 选药、给药途径、给药方式合理。
†National
PUMC Hospital
严重感染：临床的重大挑战
目前
1,800,000 1,600,000
将来
600,000
严重感染例数 美国人口
500,000
全身性感染例数
全美 每年>750,000例
1,400,000
1,200,000 1,000,000 300,000 800,000 600,000 400,000 100,000 200,000 200,000 400,000
PUMC Hospital
抗菌药物合理应用的药效学考虑
药动学/药效学参数与抗菌效力(动物模型)
参 数 药 物
高于 MIC 时 (T>MIC) 青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林 24hr AUC/MIC 峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮
•T>MIC:血浆浓度高于细菌MIC值的时间 •24hrAUC/MIC:24小时浓度时间曲线下面积与MIC比值 •峰值/MIC：血浆峰浓度与MIC比值
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
SIRS
•
SIRS: 2个以上下述条件 – 体温 38°C 或36°C – HR 90 – 呼吸20/min – WBC 数 12,000/mL or 4,000/mL or >10% 未成熟中性粒细 胞
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
目前临床抗生素使用情况
• 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗 菌药物，药物资源浪费巨大
• 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学， 随意制订给药剂量、途径、分配方案和疗程， 使很多抗菌药物没有发挥应有的作用 • 抗菌药物滥用，不但是造成医药费用增加的重 要原因，同时还可引发大量耐药菌产生，对社 会造成危害
持续后效应-无或轻、中度
b -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)， 克林和大环(红、克)、四环、链、万古
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和
杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（T>MIC)是与临床疗效相关的主要参 数
PAE(post-antibiotic effect) ： PAE也称抗生素作用后效应：是指在体外经短时间接触药物后细菌延迟再生长的时间 Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
100 80
青霉素 有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
60
头孢菌素
40
PUMC Hospital
抗菌药物－按杀菌活性分类
第二大类：浓度依赖杀菌作用药物
持续后效应 氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及 杀菌范围也越大
24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC
是疗效相关的主要参数
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
抗菌药物在体内起效的过程
剂量 药动学 药效学 起效
• • • • • Free
溶解 吸收 分布 代谢 排泄
Βιβλιοθήκη Baidu
• 时间依赖杀菌 • 浓度依赖杀菌 • 抗生素后效应
• 细菌数量 • 死亡率 • 症状和体征的识 别
浓度
MIC
Total 时间
抗菌药物在体内的作用主要决定 于药代动力学和 MIC.
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素 • T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间 • T>MIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔
时间的比值，即 T>MIC% =
浓度
T>MIC
给药间隔
MIC90
PUMC Hospital
全身性感染是多脏器功能障碍综合征
(MODS)的重要原因。
1982至1999年间，北京协和医院ICU收
治3760名危重病患者，其中MODS
800余名，由严重感染诱发者占 60%。
Dep. of Emergency Medicine【粉乖留爪】
PUMC Hospital