天然植物提取车间CIP方案设计分析

污垢之间的化学反应，以及受热后的表面污 垢本身所发生的反应；而后者的存在往往加 剧了清洗过程的难度。此外，无机盐沉淀、 糖的焦化反应、脂肪的聚合反应和蛋白质的 变性作用亦是在清洗过程中会经常发生的现 象。清洗过程的关键参数一般是活性剂的浓 度、温度、机械力以及作用时间，所有的这 些参数均相互关联，也就是说当其中一个参 数发生改变时，为了达到同样的清洗效果， 往往需要同时改变其它相关参量。比如降低 活性剂的浓度， 往往需要更高的清洗液温度， 更强的机械冲刷力和更久的作用时间。 但是， 并不是说上述参数量值越大，其结果就会令 人满意。相反，过于强劲的作用效果，会增 加设备表面被腐蚀的风险，并且会额外增加 不必要的能源费和停工时间。 2.1 污垢的分类和形成机理 原材料、外来物和生产设备中的沙粒， 在一定的环境因素诱导下，以液滴、干化薄 膜或产品共析出物（如受热易发生沉淀的蛋 白质、脂肪、无机盐和其它材料）的形式逐 渐累积成一层污垢。比如，在乳品业，加热 牛奶的沉淀物主要是一种酪蛋白酸盐和磷酸 钙的混合物，这种沉淀是来自于牛奶中的脂 肪、蛋白质和其它成分，以及水的硬化成分 和清洗剂的组分在持续过度加热的情况下而 逐渐形成的。污垢结构与一定的操作因素有 关，如生产过程中的过度受热现象和清洗过 程中误用清洗剂。在管道中的冷牛奶残留污 垢往往是一层有机物薄膜，而在蒸发器中的 牛奶留下的污垢则往往是无机盐的形式。这 种污垢组分和形式上的差异说明了需要采用 一定的清洗剂来进行清洗每个特定案例。 结垢的过程可视为是一种颗粒沉积和 移除的动态平衡过程，该过程包括：污渍的 输送至设备表面，然后吸附在表面上，同时
力学模型[3]，清洗过程的快慢可用Arrhenius 活化能来表征，其值与温度有关，而清洗过 程的进度则取决于作用时间。流体机械作用 则主要取决于流体的速度和压力，适当强度 的流体机械作用力，往往可以强化CIP清洗 过程，从而提高清洗效率。 不同的清洗模式可以在不同的作用力 下进行污垢的清除。比如，对于一个典型的 “ 水洗 → 碱洗 → 水洗 → 酸洗 → 水洗 ” 清洗模 式， 水洗过程主要是单一的流体机械力作用， 而碱洗和酸洗过程，则可以有化学、动力学 和机械 等 3 种方式协同作用。 B ird [ 4 ] 和 Gillham[5]等相继报道，乳蛋白污垢的清洗过 程由 3 个阶段，分别是加速期、平稳期和衰 退期（如图 4 所示） 。加速期阶段，在稳定的 CIP 清洗液流量下，主要发生扩散（OH−从 母液迁移至沉淀物表面并扩散到膨胀的污垢 层）和反应作用（OH−与未膨胀的污垢发生 反应，使得污垢发生膨胀，易于被流体剪切 力作用而除去） ， 并决定着清洗速度； 平稳期， 持续时间较短， 但大部分污垢在此阶段去除， 对污垢和清洗液界面温度（其活化能大约为 50 kJ/mol）比较敏感，对清洗液和外部质量
部分污渍又被吹起而带走；继续沉积在设备 表面的污渍经过陈化作用，其结构和性质， 甚至组分均发生变化。结垢形成的各种机理 可描述如下[1]： (1) 反应过程：污渍的产生起源于流体组分 间的相互作用。 (2) 附着作用：形成的污渍附着在设备表面 上并沉积下来。 (3) 沉淀或结晶作用：沉积下来的污渍在一 定条件下产生沉淀或晶化反应。 (4) 凝固作用：如淀粉等物料在生产过程中 发生固化而沉淀下来。 (5) 颗粒化作用：如蛋白质团聚体等从母液 中通过吸附作用沉淀在设备表面。 (6) 腐蚀作用：由于设备表面的腐蚀而产生 污垢。 具体的污垢形成过程可以有上述的一 个或多个机理所致。结垢现象的严重程度取 决于沉淀物的性质，并且影响到了清洗过程 的难易度。比如低粘性颗粒，其附着力往往 不强，因此可以用冷水冲洗除去。对于某些 沉淀物，则需用热水清洗，以提高其溶解度 而被除去。 如果污垢附着力很强或硬度很大， 则往往需要一定的清洗剂，如酸、碱、表面 活性剂等通过化学作用来进行清洗。 2.2 CIP 清洗机理 研究发现[2]，清洗过程中必须克服污垢 间的凝聚力以及污垢和表面间的附着力。一 般来说，清洗过程中可以通过下述作用力来 实现（如图3所示 ）： 流体机械剪切作用：有些污垢可以通过 流体的剪切力来完成清洗任务。但必须 注意到随着老化作用的进行，污垢结构 可能会发生变化，比如受热、风干、或 水扩散进污垢内部。 扩散－反应作用：如脂肪的皂化、乳化
和溶化等化学反应过程。 溶解作用：比如用酸来溶解无机盐，用 碱来溶解蛋白质，用水来溶解糖。通过 溶解动力学或热力学，清洗过程受传质 速度的影响。 污垢本体凝聚力的失效：通过瓦解污垢 内部的凝聚力作用， 从而使其变得疏松。 表面附着里的失效：通过削弱污垢和表 面间的附着力，将瓦解的污垢碎片从表 面去除。
天然植物提取车间 CIP 方案设计分析
摘 要：在天然植物提取领域，随着生产自动化程度的日益提高，CIP 清洗系统成为提取 车间的一个不可或缺的关键部分。本文从 CIP 清洗的基本原理出发，总结并阐发了 CIP 清 洗过程的 Chemical-Kinetic-Dynamical Model (CKDM)新机理，接着介绍了目前天然植物提 取车间的常见 CIP/WIP 清洗方式。根据 ISPE 编写的原料药生产指导书和 2010 版 GMP 在 中药制剂方面的要求 论述了提取生产 CIP 方案设计要点，并作了简要的设计案例分析。 关键词：天然植物，提取车间，CIP 如今的天然植物提取领域，在需求量和 药品生产质量管理规范的双重驱动下，诸多 生产商纷纷淘汰原先的落后装备，开始引进 自动化程度较高的生产线。因此，自动化、 管道化生产逐渐成为一种发展的必然趋势， 这种生产设备有许多优势。首先，自动化生 产解放了人的双手，从而可大幅度减少人工 参与，降低生产管理难度和人力成本；程序 化的生产线具有强大的计量、计算、监测和 调控功能，得到的产品质量比较稳定，并有 可重复性；自动化的生产可以达到很高的设 备使用效率，从而提高生产的灵活性，成本 降低；自动化的生产过程可以精确控制，避 免不必要的能源浪费；自动化控制系统可以 方便的进行工艺优化，记录和传输生产和工 艺的数据，实现生产的信息化和现代化；管 道化的生产系统具备密闭性，对生产环境的 洁净程度要求低，同时可保证生产过程的卫 生性，符合 GMP 要求的趋势。 然而，在药品生产过程中，清洗环节始 终是必备要素。生产结束后，残液和/或残渣 非常易于沉积在设备和管道表面，如图 1 所 示。这一层表面污垢可降低换热设备的使用 效果，增加不必要的能源需求，同时也给微 生物提供了滋生温床。面对高度管道化的生 产线，原先以人工为主导的清洗方式开始无 法实现彻底清洗，更不能满足日益苛刻的产 品生产质量管理要求。因此，在引入自动化 生产线的同时，需要考虑使用一种可以实现 在线自动化清洗的系统。在上世纪 50 年代， CIP 清洗概念首先在牛奶生产线的管道清洗 中被成功应用，随后逐渐在乳品、饮料、啤 酒、食品和药品生产过程中得以发扬光大。 应用 CIP 清洗技术，可以在线清洗设计良好 的生产设备，提高产品质量，并大幅节约在 清洗方面所消耗的能源、 水、 清洗剂和时间， 从而降低了生产成本，减轻了环保的压力。 不过，在天然植物提取生产设备的清洗过程 中，需要辅以 CIP/WIP 清洗，以高效率、可 验证的方式进行设备、零部件和管道清洗。 不过， CIP 清洗系统的投资成本一般比较高， 需要精心规划和设计，以达到到良好的应用 效果。 本文从 CIP 清洗的基本原理出发，总结 并阐发了 CIP 清洗过程的 Chemical-KineticDynamical Model (CKDM) 新模型，接着介 绍了目前天然植物提取车间的常见 CIP/WIP 清洗方式，提出了良好 CIP 方案设计策略和 准则。 最后， 根据作者的 CIP 方案设计经验， 详细论述了提取生产 CIP 方案设计要点，并 作了简要的设计案例分析。
图 3 清洗过程不同作用力下表面去污过程 示意图 因此， 通过对上述清洗过程的详细分析， 可以将CIP清洗过程看成是清洗液对设备表 面污垢的强力攻击，这种攻击力可以是流体 本身的机械作用、清洗液的化学反应作用和 除垢动力学作用，即可以表述为ChemicalKinetic -Dynamical Model (CKDM)模型。在 该模型中，化学作用主要取决于清洗剂的活 性成分的化学反应，应根据污垢性质选择合 适的清洗剂，保证清洗过程有去污能力。动 力学作用主要取决于清洗液的温度和作用时 间，许多污垢的清洗过程符合零级或一级动 传递过程（主要取决于湍动程度 Re0.20~0.35） 则不太敏感，说明此时动力学作用起主导地 位； 而在衰退期， 主要受清洗液的机械作用， 图4 CIP清洗过程速度随时间的变化示意图
而当清洗液温度超过某一阈值后，其变化对 于清洗速度影响甚微。
有提取罐、浓缩器、球形浓缩罐、蒸馏罐、 冷藏/沉淀罐、 真空干燥箱、 带式真空干燥机、 喷雾干燥器、流化床干燥器、配液罐、储罐、
3.良好 CIP 方案设计策略和准则 根据 ISPE 编写的原料药生产指导书
[7] [6]
过滤/沉降式离心机、过滤装置和精馏塔等。 图 5 为两个典型中药生产工艺流程。
(7) 自动化程度高，可编制一套程控化的清 洗方案; (8) 环境友好，清洗废液可实现达标排放； (9) 可以清洗无法人工清洗到的地方； (10) 可实现真正意义上的密闭化生产，提高 产品质量。 与 CIP 相对应的是 COP 清洗。所谓 COP(Clean-out-of-Place)，即离线清洗，是指 图 1 残渣在设备/管道表面形成的污垢 将设备从系统拆下进行人工清洗和漂洗的方 法。 COP 系统有一定的操作规程和自动控 1. CIP 概念 CIP (Clean-In-Place)， 即在位清洗, 是指 不拆卸设备或元件、在密闭的条件下, 用一 定温度和浓度的清洗液对清洗装置加以强 力作用, 使与产品接触内部表面如罐体、工 艺设备、管道等得到洗净的方法。CIP 清洗 过程中，需要用动力能（清洗液湍动程度） 、 热能（温度）和化学能（反应）等其中 1 种 或几种能量来除去残留污渍， 能量需求总量 取决于清洗时间的长短和污垢的物理化学 性质。 CIP 清洗过程通常需要一个可自动执行 的清洗程序，清洗液流经需清洗设备或管 道， 以除去其表面的污渍， 实现清洗的目的。 其清洗结果具有可重复性， 并且是可以被验 证的。此外，CIP 清洗技术具有如下优点： (1) 通过简单的清洗参数调控，实现安全和 可重复的清洗结果； (2) 有效清除产品残留，避免批次之间的交 叉污染； (3) 符合 GMP 要求，实现清洗工序的验证； (4) 可节省清洗剂、水，降低生产成本； (5) 与人工比，能保证操作的安全性，防止 误操作； (6) 减少劳动强度，提高设备效率，并缩短 停工时间； 图 2 COP 清洗辅助工具 2. CIP 清洗原理 清洗过程通常涉及清洗液和设备表面 制要求，使最终结果能够达到 GMP 级别的 验证。 CIP 和 COP 是可以被接纳的两类清洗 方式，在 CIP 不能完全实现的情况下，可以 用 CIP 方法作为补充。美国 3-A 标准中关于 CIP 和 COP 的相关规定如下： B1.1 CIP 清洗： 为了将固体物从接触产 品的表面去除，通过管道循环、喷射冲洗或 化学去污剂等手段， 最后用清水将这些表面 漂洗干净。 那些不能实现 CIP 清洗的设备部 件可从其设备中拆下进行人工清洗。 B1.2 手动 COP 清洗。在设备被部分或 全部拆除的情况下将固体物从产品接触表面 去除。清洗除去固体物时用到化学溶液或漂 洗用的清水，亦可用刷子、非金属的垫子和 刮刀等辅助工具（如图 2 所示） ，或者用带 循环泵的清洗管通过高压或低压软管来进行 辅助清洗，或者是在超声波清洗槽中进行清 洗。