硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习论文
本妥昔单抗单药及联合化疗治疗复发难治淋巴瘤效果分析
本妥昔单抗单药及联合化疗治疗复发难治淋巴瘤效果分析复发难治淋巴瘤（RRCL）是指化疗后疾病进展或复发、或对化疗反应不佳的患者。
对于这类患者，传统的化疗方案已经无法有效缓解疾病进展，并且可能会带来较大的副作用。
因此，研究新的治疗方法对于提高RRCL患者的疗效至关重要。
本文将重点分析本妥昔单抗作为单药或联合化疗治疗RRCL的效果。
本妥昔单抗（Brentuximab vedotin）是一种针对CD30阳性淋巴瘤的抗体药物。
它通过靶向淋巴瘤细胞表面的CD30抗原，释放细胞毒素，进而诱导细胞凋亡。
从临床试验的结果来看，本妥昔单抗作为单药治疗RRCL的有效性已经得到证实。
一项针对RRCL患者的临床试验显示，本妥昔单抗单药治疗的总缓解率为75%，其中完全缓解率为34%。
另一项针对晚期RRCL患者的试验显示，本妥昔单抗单药治疗的总缓解率为86%，其中完全缓解率为38%。
这些结果表明，本妥昔单抗单药治疗对RRCL患者具有显著的疗效。
此外，将本妥昔单抗与化疗药物联合应用也是一种常见的治疗方法。
针对RRCL患者的一项临床试验显示，本妥昔单抗与多柔比星（doxorubicin）、布莱柏霉素（bleomycin）、长春新碱（vinblastine）、达卡巴嗪（dacarbazine）联合化疗，其完全缓解率为68%，总缓解率为98%。
这证实了本妥昔单抗与化疗药物联合应用的疗效优势。
另外，一项针对RRCL患者的回溯性研究表明，将本妥昔单抗与氯布芝（chlorambucil）或苯丁酸氮芥（nitrogen mustard）联合应用的患者，其总缓解率为76%，其中完全缓解率为44%。
这说明本妥昔单抗与传统化疗药物联合应用在RRCL治疗中也具有良好的疗效。
尽管本妥昔单抗作为单药或联合化疗治疗RRCL的疗效已经得到证实，但是副作用也是不可忽视的。
常见的副作用包括发热、乏力、恶心和呕吐等。
因此，在使用本妥昔单抗治疗RRCL时，医生需要谨慎权衡其疗效和副作用之间的平衡。
利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤
利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗非霍奇金淋巴瘤钱海洪;孟海萍;速凤媛;蔡苏玲;杨亚平;马玉荣;王华;王四明【摘要】目的:观察用利妥昔单抗联合CHOP化疗方案和单用CHOP化疗方案治疗B细胞系CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者的疗效及不良反应.方法:共23例B细胞系非霍奇金淋巴瘤患者,11例(R-CHOP组)采用利妥昔单抗联合CHOP化疗方案,12例(CHOP组)单用CHOP化疗方案.结果:在R-CHOP组中,完全缓解(CR)7例,部分缓解(PR)2例,有效率为81.8%;在CHOP组中,CR 2例,PR 3例,有效率为41.7%,两组有显著差异(P<0.05).胃肠道反应的发生率R-CHOP组为18.2%,CHOP组为16.7%,两组无显著差异(P>0.05);白细胞减少的发生率R-CHOP组为36.4%,CHOP组为41.7%,两组无显著差异(P>0.05);发热的发生率R-CHOP组为45.5%,CHOP组为8.3%,两组有显著差异(P<0.05).结论:用利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞系CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者疗效较好;化疗最明显的不良反应是发热,患者可以耐受,它可以做为临床一线治疗方案.【期刊名称】《中国临床医学》【年(卷),期】2010(017)003【总页数】2页(P392-393)【关键词】利妥昔单抗;非霍奇金淋巴瘤;化疗【作者】钱海洪;孟海萍;速凤媛;蔡苏玲;杨亚平;马玉荣;王华;王四明【作者单位】昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100;昆明医学院第六附属医院肿瘤科,云南玉溪,653100【正文语种】中文【中图分类】R733.1我国恶性淋巴瘤的患病率在常见肿瘤中占第9位,其中 90%为非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin′s lymphoma,NHL)。
硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习
出对 套细 胞 淋 巴瘤 的 良好 效果 。 着 对 用药 后 第 ３天脾 脏 及 肿 大淋 巴结 即开 始 新型的蛋 白酶体抑制剂硼替佐米被用来 随 蛋 白酶 体抑 制 剂 的 深 入研 究 ， 以硼 替 佐 缩 小 。３月 ｌ ６臼复 查 示 ： 肋 下 ３ｃ 治 疗 血液 系统 恶 性 肿 瘤 ， 脾 ｍ， 尤其 是 多 发性 米 为主 的联合 化 疗 目前 成 为 国际研 究 的 全 身 淋 巴 结较 治疗 前 缩 小 。肺 部 Ｃ Ｔ提 骨 髓 瘤及 非霍 奇 金 淋 巴瘤 ， 并获 得 良好
１日、Ｏ月 ９日 、Ｏ ７ ２月 １日及 ｌ ２Ｏ 年 平均 生 存 期 为 ２ ３年 。 疾 病 目前 尚不 状 生 长 ， ～ 该 考虑 Ｂ细胞 性 淋 巴瘤 累及 骨 髓 。 月 ｌ
能完 全 治 愈 ， 统 的 以 Ｃ Ｏ 传 Ｈ Ｐ方案 为主 免疫 分 型 ：Ｃ （ ） Ｄ。（ 、Ｃ ９月 ６日各 巩 固化 疗 １ ， 今 存 活 。 Ｄ， ＋ 、Ｃ ， ＋） Ｄ 次 至 化疗 ， 然 有 较 高 的缓 解 率 但 也 存在 较 （ ） Ｃ ：（ 细 胞 为主 ， 常 细胞 占 虽 ＋ 、 Ｄ ： ＋） 异
淋 巴瘸 。染 色 体 ＦＳ （ ｌ ｌ）； ＩＨ ｔ １； ４＿ 免疫 疫组 化 示 ： Ｃ （ｌ ｌ） ＋） ｃｃｉＤ 细胞 淋 巴瘤 患 者 ，总 体 缓解 率 为 ４ ％ ， 卜 Ｐ Ｒ ｔ１ ；４ （ ，ｙｌ ｌ ｎ ｌ
高 的复 发 率 。 替佐 米 是 一 种 新 型 的蛋 ｃ （ 细胞 ６ ． ％。考虑淋 巴瘤 复 硼 Ｄ ，＋） ９７ ９ 白酶体 抑 制 剂 ，目前 广 泛 的 运 用 于 治疗 发 。 ２ ０ 年 ８月 ３ 于 ０７ Ｏ日开 始 给 予硼 替
２ 讨论 ຫໍສະໝຸດ 淋 巴瘤 的 发病 率 在我 国呈逐 年 上升
复发难治套细胞淋巴瘤的治疗
㊃专题㊃基金项目:江苏省盐城市科技局项目地西他滨对耐伊马替尼的慢性髓系白血病的作用和机制(Y K 2017004);江苏省卫计委 科教强卫工程青年医学人才 计划项目通信作者:徐浩,E m a i l :x h x u h a o 2008@163.c o m 复发难治套细胞淋巴瘤的治疗苗雨青,徐 浩(盐城市第一人民医院血液科,江苏盐城224000) 摘 要:套细胞淋巴瘤(M C L )是一类以老年发病㊁临床表现多样化的侵袭性的B 细胞非霍奇金淋巴瘤,一旦复发无标准治疗可参考㊂许多新型药物使复发难治的M C L 的预后得到改善㊂本文对近几年的新药作一综述,供临床参考㊂关键词:淋巴瘤,膜细胞;B 细胞受体;新型药物;预后中图分类号:R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0514-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.006T r e a t m e n t o f r e l a p s e do r r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a M i a oY u q i n g,X uH a o D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,T h eF i r s tR e n M i n H o s p i t a l o f Y a n c h e n g ,Y a n c h e n g 224000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :X u H a o ,E m a i l :x h x u h a o 2008@163.c o m A B S T R A C T :M a n t l e c e l l l y m p h o m a (M C L )i sa na g g r e s s i v eB -c e l ln o n -H o d g k i n 'sl y m p h o m a w i t hav a r i e t y o f c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s i nt h ee l d e r l y .A t p r e s e n t ,t h e r e i sn os t a n d a r ds p e c i f i ct r e a t m e n t f o rt h er e l a ps e d p a t i e n t s .R e c e n t l y ,s e v e r a l n e wd r u g sh a v eb e e nd e v e l o p e d ,w h i c hc a n i m p r o v e t h e p r o g n o s i so f r e l a p s e da n dr e f r a c t o r y M CL .T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h en e wd r u gs t h a t h a v eb e e n i n t r o d u c e d t o t h e t r e a t m e n t o f t h e s e p a t i e n t s i n r e c e n t y e a r s .K E Y W O R D S :m a n t l e c e l l l y m p h o m a ;Bc e l l r e c e p t o r ;n e wd r u g s ;p r o gn o s is 徐浩,主任医师,科主任㊂江苏省医学会血液学分会委员,江苏省医师协会血液科医师分会委员,江苏省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员,江苏省研究型医院协会C A R T 专委会委员,盐城市医学会内科学分会委员,盐城市医学会血液学分会主任委员,南通大学兼职教授㊂获盐城市科技进步奖4项㊁新技术引进奖4项㊂擅长造血系统肿瘤(白血病㊁骨髓增生异常综合征㊁淋巴瘤㊁多发性骨髓瘤)㊁再生障碍性贫血㊁免疫性血小板减少症等的现代诊断和治疗及造血干细胞移植技术,在血液病诊疗方面有较高的专业技术水平和丰富的临床经验㊂目前研究方向:血液肿瘤靶向治疗及造血干细胞移植治疗恶性血液病㊂参编专著2部㊁在核心期刊上发表论文30余篇㊂套细胞淋巴瘤(M C L )是一种进展迅速的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(N H L ),在西方国家发病率为2%~6%,亚洲国家发病率低于西方国家,该病以细胞周期蛋白D 1的过度表达为特征,预后不佳[1]㊂M C L 总体预后不佳,尚无治愈性治疗方案,也无明确的后续治疗方案㊂目前临床上对于年轻患者,最常用的治疗方法是使用含利妥昔单抗和阿糖胞苷的强化学免疫治疗方案,如R -h y p e r -C V A D /MA 方案(美罗华联合环磷酰胺㊁长春地辛㊁阿霉素及地塞米松与大剂量阿糖胞苷+甲氨喋呤)等,随后是自体造血干细胞移植和维持利妥昔单抗的巩固疗法;对于老年或者体弱患者,使用化学免疫治疗诱导和利妥昔单抗维持疗法[2]㊂M C L 是所有N H L 中预后最差的亚型之一,目前尚不能治愈,一线治疗缓解维持时间短,复发率高,中位生存期仅3~4年,部分患者在诊断后6个月之内死亡,M C L 患者总体预后差,仅8%左右的患者可生存10年以上[1]㊂复发/难治性M C L (R R -M C L )仍是治疗难题,复发是指经过正规治疗病情得到缓解,一段时间后病情再次进展㊂难治是指对初始治疗反应差或无反应㊂M C L 患者年龄较大,一旦复发,难以忍受强的化疗,治疗复发患者通常比一线治疗缓解率低,二线治疗后缓解持续时间(D O R )比初始治疗更短,中位生存期1~2年[3]㊂近年来随着伊布替尼㊁来那度胺等靶向治疗药物的应用,M C L 患者在D O R 和生存期上有所改善,但患者仍旧不可避免复发㊂许多靶向药物被美国食品与药品管理局(F D A )批准用于R R -M C L 患者的治疗[4],M C L 患者预后相对之前有所改善,并且从强化疗向无化疗时代转变㊂本文就近几年在国内可采取的新治疗作一综述㊂见表1㊂㊃415㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.表1 复发难治的套细胞淋巴瘤的治疗方案方案文献年限入组数量(例)O R R (%)C R (%)硼替佐米(1.3m g /m 2,第1㊁4㊁8㊁11天);每21天1周期2009年(B e r n s t e i n 等[5-6])141338硼替佐米(1.6m g/m 2d 1/d 8)+C H O P ;每21天1周期2015年(F u r t a d o 等[8])238335利妥昔单抗(375m g /m 2,d 1)+硼替佐米(1.3m g/m 2,第1㊁4㊁8㊁11天)+地塞米松(40m g 第1至4天);每21天1周期2011年(L a mm 等[9])1681.343.8来那度胺(25m g /d ,1~21天);每28天1周期2017年(W i t z i g 等[14])2063311利妥昔单抗(375m g /m 2,d 1)+来那度胺((20m g/m 2,d 1~21));28天1周期2012年(W a n g等[16])44 57 36 伊布替尼(560m g/d );一直到病情进展2017年(R u l e 等[19])3706620伊布替尼(560m g /d )+苯达莫司汀(90m g/m 2,d 1/d 2)+利妥昔单抗(375m g/m 2,d 1);28天1周期;6周期后伊布替尼维持到进展2015年(M a d d o c k s 等[23]) 17 9476伊布替尼(560m g /d )加利妥昔单抗(375m g /m 2,第1疗程每周1次;第3~8疗程第1天;后每2疗程用1次,共2年)2016年(W a n g 等[24])50 88 44 伊布替尼(560m g /d )㊁来那度胺(15m g/d )和利妥昔单抗(第一疗程静脉滴注375m g /m 2每周1次或皮下注射1400m g,然后每8周注射1次);每28天1周期2018年(J e r k e m a n 等[25])5076 56 A c a l a b r u t i n i b (100m g 每日2次)2018年(W a n g 等[26])1248140V e n e t o c l a x (800m g;每日1次)2017年(D a v i d s等[27])287521V e n e t o c l a x +伊布替尼(伊布替尼560m g/d ,4周后加用v e n e t o c l a x ,剂量从50m g /日增至400m g/日)2018年(T a m 等[28])23例R R -M C L ;1例初诊M C L71(16周)62 注:C H O P 方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)1 硼替佐米为主的方案硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,它选择性作用于泛素蛋白酶体途径,从而使许多细胞内蛋白质降解,从而具有抗增殖和抗肿瘤活性㊂2006年,硼替佐米被批准用于治疗R R -M C L ,并且在2014年被批准用于治疗初诊M C L ㊂1.1 单用硼替佐米 一项2期临床研究评估了硼替佐米治疗R R -M C L 患者的总体反应率(O R R )㊁D O R ㊁疾病进展时间(T T P )㊁总生存率(O S )和安全性[5-6]㊂共入组155例患者,先前治疗的中位数是1(1~3)个疗程㊂141名可评估患者的O R R 为33%,其中完全缓解(C R )/未确认的C R (u C R )为8%,中位无进展生存期(P F S )为6.5个月,中位O S 为23.5个月㊂整个治疗过程中,最常见的3级或更高的不良事件是周围神经病变(13%)㊁疲劳(12%)和血小板减少(11%)㊂其中12例死于使用最后一剂硼替佐米的28天内,其中4例考虑与硼替佐米相关,3例为非中性粒细胞减少性败血症,1例为呼吸衰竭㊂1.2 硼替佐米联合治疗 由于硼替佐米在M C L 一线治疗中疗效确切[7],一项多中心㊁二期研究[8],将复发的M C L 患者随机分组,一组接受C HO P 方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松),另一组接受硼替佐米(第1天和第8天)加C HO P ㊂研究发现加入硼替佐米相对于单纯C HO P 组,可改善O R R(83%v s48%)㊁C R 率(35%v s22%)㊁中位P F S (16.5个月v s8.1个月)和中位O S (35.6个月v s 11.8个月)㊂尽管硼替佐米的加入改善了患者的O S(P <0.01),但发生3/4级中性粒细胞减少患者增多(30%v s 20%),发热性中性粒细胞减少症也明显增多(39%v s17%)㊂L a mm 等[9]联合使用硼替佐米㊁利妥昔单抗及地塞米松治疗16例R R -M C L ,结果显示O R R 为81.3%,C R 为43.8%,中位P F S 和O S 分别为12.1和38.6个月,大于2级的不良事件包括血小板减少(37.5%)㊁疲劳(18.8%)和周围神经病变(12.5%)㊂2例患者因3级神经病变而停用了硼替佐米㊂硼替佐米联合利妥昔单抗和地塞米松治疗R R -M C L 具有良好疗效并且毒性可控,可作为临床治疗方案选择之一㊂2 苯达莫司汀为主的方案苯达莫司汀是一种新型的烷基化剂,与美罗华具有协同作用,已被列入美国国家综合癌症网络(N C C N )指南M C L 的一线治疗方案㊂一项3期临床试验[10],比较了苯达莫司汀联合利妥昔单抗(B R )(n =274;其中261例可评估)和C HO P 联合利妥昔单抗(R -C HO P )(n =275;其中253例可评估)作为治疗懒惰N H L 和M C L 的一线药物,中位随访时间为45个月,两组中位P F S 分别为69.5个月与31.2个月㊂随后F l i n n 等[11]在B R I G H T 研究中,随机比较了B R (n =224)与R -C HO P /C V P (环磷酰胺+长春新碱+强的松)(n =223)治疗惰性N H L 或M C L 的疗效和安全性,O R R 分别为97%和91%,C R 分别为31%和25%㊂接受B R 治疗的患者呕吐㊁药物超㊃515㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.敏反应㊁周围神经病变/感觉异常和脱发的发生率显著高于接受R-C HO P/C V P治疗的患者(P< 0.05),但是均可耐受㊂这些数据表明,B R在临床反应方面不劣于标准治疗,且具有可接受的安全性㊂C h e n等[12]研究发现与R-h y p p r-H C V A D/MA方案相比,B R对年轻患者的移植前诱导方案具有相似的疗效,可获得较好的缓解,动员成功率较高㊂在R R-M C L中,M a d d o c k s等[13]研究伊布替尼联合B R的治疗方案,其O R R率为94%,C R率为76%㊂以上研究均证明B R方案是一个高疗效㊁不良反应可接受的治疗方案,值得临床广泛应用,但是国内苯达莫司汀尚未上市㊂3来那度胺为主的方案来那度胺系免疫调节药物,具有抗细胞增殖活性㊁直接细胞毒性及免疫调节等作用,已广泛应用于恶性血液病的治疗㊂近几年来,来那度胺单药或联合应用于M C L,均取得了明显的临床疗效㊂见表1㊂3.1来那度胺单独用药 W i t z i g等[14]报道,使用来那度胺单药治疗(25m g/d,1~21天,28天1个周期)206例中位年龄为67岁(63%ȡ65岁)的R R-M C L患者,91%为Ⅲ/Ⅳ期,50%之前使用过4种治疗方案,O R R为33%,其中11%达C R㊂来那度胺治疗反应快(平均反应时间为2.2个月),疗效持久(平均D O R为16.6个月);其主要不良反应为骨髓抑制,但是具备可控性㊂E v e等[15]使用同等剂量的来那度胺治疗26例R R-M C L,结果显示O R R为31%,并提出女性M C L患者对来那度胺的敏感性高于男性(P=0.02)㊂3.2来那度胺联合其他药物治疗利妥昔单抗和来那度胺联合治疗M C L显示了较好的应用前景㊂W a n g等[16]报道了44名R R-M C L患者接受利妥昔单抗(375m g/m2,第1天,28天1个周期)和来那度胺(20m g/d,1~21天,28天1个周期)的联合治疗,其中25名(57%)患者取得O R R,16名(36%)C R,9名(20%)达部分缓解(P R),D O R为18.9个月,中位P F S为11.1个月,中位O S为24.3个月㊂该研究证明口服来那度胺联合利妥昔单抗对R R-M C L患者具有良好的耐受性和有效性㊂M C L-004研究[17]报道了使用来那度胺治疗伊布替尼失败或不耐受的R R-M C L患者的预后㊂该研究共入组58名患者,中位年龄为71岁(50~89岁),13名接受了来那度胺单药治疗,11名接受了来那度胺加利妥昔单抗治疗,34名接受了来那度胺加其他治疗㊂88%的患者接受过3次以上其他方案治疗㊂使用2周期来那度胺后,17名(29%)患者获得O R R,其中8例达C R,9例达P R,平均D O R为20周㊂该研究提示以来那度胺为基础的方案治疗既往伊布替尼治疗失败的R R-M C L 患者,有效且不良反应可耐受㊂4B T K抑制剂B细胞受体信号通路的持续激活对M C L的发病至关重要㊂伊布替尼与B T K活性位点A T P结合域中的半胱氨酸残基(c y s-481)以有效的共价方式结合㊂这种结合抑制恶性B细胞内的B细胞受体信号通路,进而导致细胞的生长㊁增殖㊁存活㊁黏附和迁移能力减弱,为伊布替尼用于M C L打下基础[18]㊂4.1单用伊布替尼R u l e等[19]汇集了P C Y C-1104[20](n=111),S P A R K[21](n=120)和R A Y[22](n=139)3项关于单用伊布替尼治疗R R-M C L的研究数据,中位年龄为67.5岁㊂研究发现P C Y C-1104㊁S P A R K和R A Y的试验结果相似: O R R分别为68%㊁63%和72%;中位P F S分别为13.9个月㊁10.5个月和14.6个月;中位O S分别为22.5个月㊁25.4个月和未达到;18个月时的估计O S 分别为58%㊁61%和58%㊂P C Y C-1104㊁S P A R K和R A Y的平均随访时间分别为15.5个月㊁14.9个月和20个月㊂3项研究汇总显示,370例患者的O R R为66%,其中C R20%,P R46%,P F S为12.8个月,平均O S为25.0个月㊂该研究提示伊布替尼对于R R-M C L是一个不良反应可控的有效治疗方案㊂4.2伊布替尼联合其他药物治疗 R u l e等[19]汇总分析发现,使用伊布替尼时,D O R与其治疗后患者病情获得缓解的程度密切相关㊂如果患者能获得C R,随访2年,70%患者为P F S,O S为90%㊂因此,为获得更深的缓解率,支持伊布替尼联合其他方案治疗㊂在R R-M C L中,M a d d o c k s等[23]研究伊布替尼联合B R的治疗方案,其O R R为94%,C R为76%;W a n g等[24]报道伊布替尼加利妥昔单抗治疗R R-M C L的O R R为88%,C R为44%㊂一项2期临床试验研究显示[25],伊布替尼㊁来那度胺和利妥昔单抗三药联合方案在50例R R-M C L患者表现出高效性㊂该研究中位随访时间17.8个月,38例(76%)患者获得缓解,其中包括28例(56%)达C R,10例(20%)达P R㊂因此,临床上如果患者能够耐受,建议伊布替尼联合其他药物治疗,以获得更深的缓解,延长无病生存期㊂4.3第二代B T K抑制剂-A c a l a b r u t i n i b虽然伊布替尼已被证明是治疗R R-M C L患者的有效药物,且耐受性良好,但部分患者因为心脏毒性和出血等,需要中断治疗㊂第二代B T K抑制剂具有类似的疗效,但毒性轻微,为R R-M C L患者提供了一个可行的治㊃615㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.疗方案㊂一项2期临床试验研究显示[26]口服A c a l a b r u t i n i b(100m g,每日2次)治疗124例R R-M C L,81%的患者获得反应,其中40%患者获得C R,不良反应轻微㊂5V e n e t o c l a x5.1单用V e n e t o c l a x B细胞淋巴瘤因子-2(B C L-2)在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性形成相关㊂V e n e t o c l a x是靶向B C L-2的抑制剂㊂D a v i d s等[27]使用V e n e t o c l a x治疗28例R R-M C L,结果显示最佳剂量为每日口服800m g,直到病情进展,O R R为75%,其中21%达C R,中位P F S为14个月,不良反应轻微,均能耐受㊂V e n e t o c l a x作用独特,不良反应轻微,这为V e n e t o c l a x与其他方案联合使用奠定了基础㊂5.2 V e n e t o c l a x+伊布替尼 B T K抑制剂(伊布替尼)和B C L-2抑制剂(v e n e t o c l a x)单药在治疗M C L 中均具有明显疗效,C R为21%左右㊂由于两者作用机制不同,T a m等[28]使用伊布替尼联合v e n e t o c l a x (伊布替尼560m g/d,4周后加用v e n e t o c l a x,剂量从50m g/d增至400m g/d)治疗23例R R-M C L和1例初诊M C L,一直服用到病情进展或者患者不能耐受为止㊂入组患者中,一半的患者有T P53的异常, 75%的患者有高风险的预后评分㊂服药16周时,使用P E T-C T评估,O R R为71%,C R为62%,D O R 为15个月㊂2例患者发生肿瘤细胞溶解综合征㊂常见的不良反应为低级别,包括腹泻(83%)㊁疲劳(75%)和恶心或呕吐(71%)㊂因此,对于R R-M C L,联合使用伊布替尼与v e n e t o c l a x为不错的选择,值得临床推广㊂6嵌合抗原受体T细胞(C A R-T)治疗尽管硼替佐米㊁来那度胺和伊布替尼等新药在M C L治疗中得到成功的应用,但持续反应时间有限,患者最终仍会走向难治或者复发,且预后极差[1]㊂这些新药的发现和应用告诉我们,R R-M C L 治疗效果的进一步改善是可能的,而且迫切需要更为有效的新疗法㊂虽然异基因造血干细胞移植(a l l o-S C T)具有治愈淋巴瘤不同亚型患者的潜力,但移植相关的死亡率仍然很高,长期后遗症如慢性移植物抗宿主病(G V H D)可能对生活质量产生实质性的负面影响㊂C A R-T疗法的出现为复发难治的恶性血液病患者带来生机㊂研究者通过提取患者的一些T 细胞,用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞的特异性抗原,体外培养并激活C A R-T细胞,经过提纯㊁大量扩增后回输给患者㊂这些基因修饰的C A R识别特定的肿瘤相关抗原,摧毁靶细胞,从而达到治疗淋巴瘤的效果㊂针对C D19抗原C A R-T细胞疗法的出现为该类患者提供了新的治疗方法㊂据报道[29-30],C D19-C A R T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤O R R可达5%~83%,C R可达40%~58%㊂W a n g等[31]在2019美国临床肿瘤学会年会上报道,使用C A R-T细胞免疫治疗9例R R-M C L,中位年龄66岁,4例为母细胞/多形性M C L,8例K i67>30%,1例T P53突变,所有患者之前使用过中位5种治疗方案,并且都接受过伊布替尼治疗, O R R为78%㊂该研究虽然入组例数少,但疗效显著,值得临床推广,44%患者治疗后出现严重的不良事件,33%发生1级细胞因子风暴(C R S),没有发生神经毒性不良反应㊂随着新的治疗方案不断出现,R R-M C L患者的治疗应答以及预后在一定程度上得到改善,但是仍有部分患者在缓解后复发㊂伊布替尼治疗后的复发与不良预后有关,需要联合治疗以提高反应的深度和持续时间,对伊布替尼治疗后进展的患者也需要有效的治疗㊂C A R-T细胞免疫治疗为M C L提供了一个潜在的治疗方案,但是在R R-M C L中的数据有限,而且因其治疗毒性,大多数复发患者可能不是这种方法的候选者㊂因此,我们需要进一步根据M C L 患者的分子生物学特性发现更多有效的治疗方案,诱导更深的缓解,并利用风险分层工具定制个体化的治疗方法,最终不断使M C L患者获益㊂参考文献:[1]J a i nP,W a n g M.M a n t l e c e l l l y m p h o m a:2019u p d a t eo n t h ed i a g n o s i s,p a t h o ge n e s i s,p r o g n o s t i c a t i o n,a n d m a n a g e m e n t[J].A mJH e m a t o l,2019,94(6):710-725.[2] M a d d o c k sK.U p d a t eo n m a n t l ec e l l l y m p h o m a[J].B l o o d,2018,132(16):1647-1656.[3] N j u eA,C o l o s i a A,T r a s k P C,e ta l.C l i n i c a le f f i c a c y a n ds a f e t y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m p h o m a:as y s t e m a t i cl i t e r a t u r er e v i e w[J].C l i n L y m p h o m a M y e l o m aL e u k,2015,15(1):1-12.e7.[4] P a r r o t t M,R u l e S,K e l l e h e r M,W i l s o n J.A s y s t e m a t i cr e v i e w o f t r e a t m e n t s o f r e l a p s e d/r e f r a c t o r y m a n t l e c e l ll y m p h o m a[J].C l i nL y m p h o m aM y e l o m aL e u k,2018,18(1):13-25.e6.[5] F i s h e rR I,B e r n s t e i nS H,K a h l B S,e t a l.M u l t i c e n t e r.p h a s eⅡs t u d y o f b o r t e z o m i b i n p a t i e n t sw i t hr e l a p s e do r r e f r a c t o r ym a n t l e c e l l l y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2006,24(30):4867-4874.[6] G o y A,B e r n s t e i nS H,K a h l B S,e t a l.B o r t e z o m i b i n p a t i e n t sw i t hr e l a p s e d o rr e f r a c t o r y m a n t l ec e l ll y m p h o m a:u p d a t e dt i m e-t o-e v e n t a n a l y s e so f t h em u l t i c e n t e r p h a s e2P I N N A C L E㊃715㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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硼替佐米联合化疗治疗复发难治及高危儿童急性淋巴细胞白血病11例病例系列报告
作者单位㊀１北京大学人民医院儿科㊀北京，１０００４４；２北京大学首钢医院儿科㊀北京，１００１４４通讯作者㊀张乐萍，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｅｐｉｎｇ＠ｐｋｕｐｈ．ｅｄｕ．ｃｎ㊃论著㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２１．０２．００７硼替佐米联合化疗治疗复发难治及高危儿童急性淋巴细胞白血病１１例病例系列报告张智晓１㊀张永湛１㊀陆爱东１㊀吴㊀珺２㊀左英熹１㊀贾月萍１㊀丁明明１㊀张乐萍１㊀㊀摘要㊀背景㊀儿童复发／难治性急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）临床治疗较困难㊁预后差㊂硼替佐米联合化疗显示出一定的有效性，目前国内相关报道较少㊂目的㊀探讨硼替佐米联合化疗对复发难治及高危儿童ＡＬＬ的疗效及安全性㊂设计㊀病例系列报告㊂方法㊀纳入２０１７年９月至２０１９年９月北京大学人民医院儿科收治的接受硼替佐米联合化疗的复发难治及高危ＡＬＬ患儿，分析其临床特征㊁实验室检查㊁治疗情况和预后㊂主要结局指标㊀总反应率（ＯＲＲ）㊁２年无事件生存（ＥＦＳ）㊁总生存（ＯＳ）㊁不良反应㊂结果㊀１１例患儿纳入分析，男９例，女２例，诊断中位年龄１０（３ １５）岁㊂７例Ｔ⁃ＡＬＬ，２例Ｔ淋巴母细胞淋巴瘤Ⅳ期，２例Ｂ⁃ＡＬＬ㊂复发２例，难治４例，高危５例㊂经硼替佐米联合化疗１个疗程后，８例（Ｂ⁃ＡＬＬ１例，Ｔ⁃ＡＬＬ７例）治疗有反应，ＯＲＲ７２．７％㊂治疗前骨髓形态未缓解３例，部分缓解４例，治疗后完全缓解率８５．７％（６／７）；治疗前骨髓微小残留病（ＭＲＤ）阳性１０例，治疗后均有下降，其中１例ＭＲＤ转阴㊂不良反应总体可耐受，主要为骨髓抑制㊁感染㊁胃肠道反应㊁肝功能异常等，无化疗相关死亡病例㊂９例行异基因造血干细胞移植治疗，其中７例无病存活，２例死于移植后复发；２例患儿继续化疗，长期随访均死亡㊂中位随访时间１５（２ ２９）个月，２年ＥＦＳ为（４５．５ʃ１５）％，ＯＳ为（６３．６ʃ１４．５）％㊂结论㊀硼替佐米联合化疗是复发难治及高危ＡＬＬ患儿的一种有效㊁耐受性良好的治疗选择㊂关键词㊀急性淋巴细胞白血病；㊀儿童；㊀硼替佐米；㊀联合化疗Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ１１ｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ：ＡｃａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔＺＨＡＮＧＺｈｉｘｉａｏ１，ＺＨＡＮＧＹｏｎｇｚｈａｎ１，ＬＵＡｉｄｏｎｇ１，ＷＵＪｕｎ２，ＺＵＯＹｉｎｇｘｉ１，ＪＩＡＹｕｅｐｉｎｇ１，ＤＩＮＧＭｉｎｇｍｉｎｇ１，ＺＨＡＮＧＬｅｐｉｎｇ１（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４４，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｈｏｕｇａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１４４，Ｃｈｉｎａ）ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧＬｅｐｉｎｇ，ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｅｐｉｎｇ＠ｐｋｕｐｈ．ｅｄｕ．ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＴｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＬＬ）ｉｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔａｎｄｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｓｐｏｏｒ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｓｈｏｗｓｐｒｏｍｉｓｉｎｇｅｆｆｅｃｔ，ｂｕｔｔｈｅｒｅａｒｅｆｅｗｒｅｐｏｒｔｓｉｎＣｈｉｎａａｔｐｒｅｓｅｎｔ．ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬ．ＤｅｓｉｇｎＣａｓｅｓｅｒｉｅｓｒｅｐｏｒｔ．ＭｅｔｈｏｄｓＥｌｅｖｅｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬｗｈｏｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１７ｔｏＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｌａｂｏｒａｔｏｒｙｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．ＭａｉｎｏｕｔｃｏｍｅｍｅａｓｕｒｅｓＯｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅ（ＯＲＲ），２⁃ｙｅａｒｅｖｅｎｔ⁃ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ（ＥＦＳ），ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ．ＲｅｓｕｌｔｓＥｌｅｖｅｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｏｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ９ｍａｌｅｓａｎｄ２ｆｅｍａｌｅｓ，ｗｉｔｈａｍｅｄｉａｎａｇｅｏｆ１０（３⁃１５）ｙｅａｒｓｏｌｄ．Ｗｅｅｖａｌｕａｔｅｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ７ｃａｓｅｓｏｆＴ⁃ＡＬＬ，２ｃａｓｅｓｏｆＴｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａｓｔａｇｅＩＶ，２ｃａｓｅｓｏｆＢ⁃ＡＬＬ．Ａｍｏｎｇｔｈｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ２ｃａｓｅｓｏｆｒｅｌａｐｓｅ，４ｃａｓｅｓｏｆｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｄ５ｃａｓｅｓｏｆｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｄｉｓｅａｓｅ．Ａｆｔｅｒｏｎｅｃｏｕｒｓｅ，８ｃａｓｅｓｓｈｏｗｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｗｉｔｈａｎＯＲＲｏｆ７２．７％，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＢ⁃ＡＬＬ５０％（１／２）ａｎｄＴ⁃ＡＬＬ７７．８％（７／９）．Ｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ３ｃａｓｅｓｏｆｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｎｏｎ⁃ｒｅｍｉｓｓｉｏｎａｎｄ４ｃａｓｅｓｏｆｐａｒｔｉａｌｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ）ｒａｔｅｗａｓ８５．７％（６／７）．Ｂｅｆｏｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ，１０ｃａｓｅｓｗｅｒｅｐｏｓｉｔｉｖｅｆｏｒｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ（ＭＲＤ），ａｎｄａｌｌｄｅｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｏｆｗｈｉｃｈｏｎｅｃａｓｅｔｕｒｎｅｄｎｅｇａｔｉｖｅ．Ｔｈｅｍａｉｎａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｗｅｒｅｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｉｎｅｃａｓｅｓｗｅｒｅｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｅｖｅｎｏｆｗｈｉｃｈｓｕｒｖｉｖｅｄｗｉｔｈｏｕｔｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｗｏｏｆｗｈｉｃｈｄｉｅｄｏｆｒｅｌａｐｓｅａｆｔｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｗｏｃａｓｅｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｂｏｔｈｄｉｅｄａｔｔｈｅｌａｓｔｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐ．Ｔｈｅｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ⁃ｕｐｔｉｍｅｗａｓ１５（２⁃２９）ｍｏｎｔｈｓ，ｔｈｅ２⁃ｙｅａｒＥＦＳｗａｓ４５．５ʃ１５％，ａｎｄＯＳｗａｓ６３．６ʃ１４．５％．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｗｅｌｌ⁃ｔｏｌｅｒａｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄ，ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｏｒｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＡＬＬ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ；㊀Ｃｈｉｌｄｒｅｎ；㊀Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ；㊀Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）是儿童最常见的血液系统恶性疾病㊂目前儿童ＡＬＬ的治愈率已达９０％，但仍有１０％ ２０％的患儿出现复发或难治，预后不良［１］㊂复发难治的患儿很难耐受长期强烈的化疗，且目前尚无标准的挽救治疗方案，再诱导缓解率低，尤其对于复发难治的急性Ｔ淋巴细胞白血病（Ｔ⁃ＡＬＬ）的治疗方法非常有限㊂因此，积极寻找新的治疗手段是临床上的迫切需要㊂硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）作为第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，主要通过作用于泛素⁃蛋白酶体通路，抑制核转录因子ＮＦ⁃κＢ的激活，从而促进肿瘤细胞的凋亡，其不仅适用于多发性骨髓瘤㊁套细胞淋巴瘤等患者，在治疗ＡＬＬ方面也显示了一定的优势㊂研究表明，硼替佐米能够增强恶性肿瘤细胞对化疗的敏感性［２］㊂来自儿童白血病治疗进展（ＴＡＣＬ）的研究显示，硼替佐米联合标准再诱导化疗对复发ＡＬＬ患儿有效［３⁃４］㊂目前国内相关报道较少，本研究对北京大学人民医院（我院）儿科既往应用硼替佐米的病例进行回顾性分析，探讨其对复发难治及高危ＡＬＬ患儿的疗效㊂１㊀方法１．１㊀知情同意㊀本文患儿的治疗方案均取得家长的知情同意㊂１．２㊀研究对象㊀纳入２０１７年９月至２０１９年９月于我院儿科接受硼替佐米联合化疗的复发难治及高危ＡＬＬ连续病例㊂１．３㊀诊断标准㊀根据‘血液病诊断及疗效标准“［５］，按形态学⁃免疫学⁃细胞遗传学⁃分子生物学进行分型诊断㊂难治指经常规诱导方案２个疗程未达完全缓解（ＣＲ），复发指经常规诱导化疗达ＣＲ后骨髓中再现ＡＬＬ细胞＞５％或髓外浸润㊂１．４㊀治疗方案㊀硼替佐米１．３ｍｇ㊃ｍ－２，第１㊁４㊁８㊁１１ｄ静脉推注（自２０１９年１月１日起采用多发性骨髓瘤中优化的每周１次方案［６］）㊂联合化疗方案根据患儿既往治疗情况，选择ＣＡＭ（环磷酰胺㊁阿糖胞苷㊁６⁃巯基嘌呤）㊁甲氨蝶呤㊁去甲氧柔红霉素㊁异环磷酰胺等不同的化疗方案㊂治疗过程中记录患儿临床症状㊁体征，定期监测血常规㊁肝肾功能及外周血细胞数目及形态学等㊂１．５㊀疗效和不良反应评估㊀完成硼替佐米１个疗程后，当外周血ＷＢＣ数目恢复至接近正常时复查骨髓㊂比较患儿硼替佐米治疗前后骨髓细胞形态及免疫残留判断治疗效果㊂①ＣＲ：骨髓内原始细胞＜５％，无髓外病变，外周血细胞恢复（中性粒细胞绝对值ȡ１０００㊃μＬ－１，ＰＬＴȡ１００ˑ１０９㊃Ｌ－１）㊂②部分缓解（ＰＲ）：骨髓内原始细胞 ２０％㊂③未缓解（ＮＲ）：骨髓内原始细胞ȡ２０％㊂④微小残留病（ＭＲＤ）阴性：骨髓标本采用多参数流式细胞术检测＜０．０１％㊂⑤治疗反应：骨髓形态学ＣＲ且ＭＲＤ低于治疗前的基线水平且无髓外病灶进展判定为治疗有反应；骨髓形态学未ＣＲ或ＭＲＤ高于治疗前基线水平，或髓外病灶进展，判定为治疗无反应㊂总反应率（ＯＲＲ）定义：治疗有反应的人数占总人数的百分比㊂⑥不良反应评估：采用不良事件通用术语标准（ＣＴＣＡＥ）Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０进行分级㊂１．６㊀随访㊀通过电话及门诊随访患儿长期生存情况㊂本研究随访截止日期为２０２０年９月１日㊂无事件生存（ＥＦＳ）中的事件指治疗无反应㊁复发或死亡㊂总生存（ＯＳ）指从硼替佐米治疗开始至任何原因的死亡㊂１．７㊀临床资料截取㊀从我院病历资料中截取以下信息用于本文分析㊂①一般情况：性别，诊断时年龄；②临床资料：首发症状，首次血常规，肝㊁脾㊁淋巴结浸润情况；③辅助检查：骨髓形态学表现，免疫残留，融合基因及突变检测，染色体核型分析；④治疗：治疗方案，疗效评估，不良反应，移植状态；⑤随访㊂１．８㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２５．０软件进行统计分析㊂计数资料以例（％）表示；符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示㊂采用Ｋａｐｌａｎ⁃Ｍｅｉｅｒ生存分析评估患儿的ＥＦＳ和ＯＳ率㊂生存时间从硼替佐米治疗的时间开始计算㊂２㊀结果２．１㊀一般资料㊀１１例患儿纳入本文分析（表１），男９例，女２例，诊断中位年龄１０（３ １５）岁㊂７例Ｔ⁃ＡＬＬ，２例Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤（Ｔ⁃ＬＢＬ）Ⅳ期，２例Ｂ⁃ＡＬＬ㊂２．２㊀分子生物学特征㊀表１显示，ＷＴ１阳性４例，ＮＯＴＣＨ１突变２例，４例基因及突变均阴性㊂染色体：正常核型７例，＋６１例，ｔ（１１；１４）１例，２例未见分裂相㊂２．３㊀疾病状态㊀复发２例，难治４例，高危５例㊂诱导期使用硼替佐米４例（例２㊁４㊁５㊁１０），巩固期使用硼替佐米７例㊂例１合并中枢神经系统白血病㊂２．４㊀治疗反应㊀１１例均完成１个疗程的硼替佐米联合化疗㊂ＯＲＲ为７２．７％（８／１１），其中Ｂ⁃ＡＬＬ１例，Ｔ⁃ＡＬＬ７例；治疗前ＮＲ３例，ＰＲ４例，治疗后ＣＲ率８５．７％（６／７）；治疗前ＭＲＤ阳性１０例，治疗后均有下降，其中１例（例６）ＭＲＤ转阴（表２）㊂２．５㊀不良反应㊀１１例均观察到３级或４级血液系统不良反应㊂７例发热，６例重症肺炎或其他肺部感染，４例消化道感染，２例口腔感染，２例甲沟炎，１例大肠埃希菌败血症，经积极抗感染治疗，感染均得到有效控制㊂恶心㊁呕吐㊁腹痛为主要的胃肠道反应，分别有５例㊁４例和４例㊂１男４Ｔ⁃ＡＬＬ１５０．９－４６，ＸＹ［２０］难治２女３Ｂ⁃ＡＬＬ３．１－４６，ＸＸ［２０］复发３女１２Ｔ⁃ＡＬＬ４１４．８－未见分裂相难治４男１５Ｔ⁃ＡＬＬ１１３．９ＷＴ１㊁ＮＯＴＣＨ１４７，ＸＹ，＋６［１］高危５男５ＥＴＰ⁃ＡＬＬ６３．３ＮＯＴＣＨ１未见分裂相高危６男１４Ｔ⁃ＡＬＬ５１６．４－４６，ＸＹ［７］复发７男４Ｔ⁃ＬＢＬ⁃Ⅳ期２７．３ＷＴ１㊁ＬＲＰ１Ｂ㊁ＴＣＲ㊁ＦＡＴ３４６，ＸＹ［２０］难治８男１４Ｔ⁃ＡＬＬ１３６．２ＦＢＸＷ７㊁ＪＡＫ１㊁ＪＡＫ３４６，ＸＹ［１１］难治９男１０Ｔ⁃ＬＢＬ⁃Ⅳ期７．５ＷＴ１４６，ＸＹ［２０］高危１０男１３Ｔ⁃ＡＬＬ４３４．３ＷＴ１４６，ＸＹ，ｔ（１１；１４）（ｐ１３；ｑ１１．２）［２］／４６，ＸＹ［１１］高危１１男４Ｂ⁃ＡＬＬ５１．８ＩｇＨ㊁ＴＣＲ㊁ＩＫＺＦ１４６，ＸＹ［２０］高危注㊀ＷＢＣ：ˑ１０９㊃Ｌ－１；Ｔ⁃ＡＬＬ：急性Ｔ淋巴细胞白血病；ＥＴＰ⁃ＡＬＬ：早期前体Ｔ急性淋巴细胞白血病；Ｔ⁃ＬＢＬ：Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤；－：未检测到㊀㊀６例出现血清转氨酶和／或胆红素升高，４例１级，１例２级，１例４级，给予保肝治疗后均恢复正常㊂１例在接受硼替佐米治疗后观察到明显的周围神经病变，予维生素Ｂ１㊁Ｂ６㊁Ｂ１２和加巴喷丁等对症支持治疗后好转㊂无化疗相关死亡病例㊂２．６㊀转归㊀９例行异基因造血干细胞移植治疗，其中７例无病存活，２例死于移植后复发；２例患儿继续化疗，长期随访均死亡，其中１例死于重症肺部感染，１例原因不详㊂图１显示，中位随访时间１５（２ ２９）个月，２年ＥＦＳ为（４５．５ʃ１５）％，２年ＯＳ为（６３．６ʃ１４．５）％㊂图１㊀１１例患儿的ＥＦＳ和ＯＳ１高危９．１％＋Ｉｄｒ＋Ｐｅｇ）留１．０％是ＨＳＣＴ后复发，死亡２改良ＢＦＭ诊断３０月复发，涂片９８％，残留８２．４％ＣＴＸ＋ＶＤＳ＋ＭＩＴ＋Ｐｅｇ治疗后２１ｄ，涂片ＣＲ，残留０．５％是回当地化疗随访１３个月，死亡３改良ＢＦＭ化疗５月涂片ＣＲ，残留阴性，纵隔占位ＨＤＭＴＸ＋ＶＤＳ＋Ｉｄｒ治疗后１９ｄ，涂片ＣＲ，残留２．７％，占位无变化否外院化疗随访４个月，死亡４ＶＤＬＤＤ１５涂片２９％，残留４４．０％ＶＤＬＤңＣＡＭ治疗后１５ｄ，涂片ＣＲ，残留１１．２％是ＨＳＣＴ随访２９个月，存活，ＣＲ５ＶＤＬＤＤ４外周血白细胞进行性升高ＶＤＬＤңＣＡＭＤ３３涂片２２％，残留３２．０％否ＨＳＣＴ随访２７个月，存活，ＣＲ６ＣＣＬＧ中危诊断１３月复发，再诱导后涂片７％，残留１５．２％ＩＦＯ＋ＶＤＳ＋ＶＰ１６＋Ｐｅｇ治疗后８ｄ，涂片ＣＲ，残留（－）是ＨＳＣＴ随访２０个月，存活，ＣＲ７改良ＢＦＭ化疗５月涂片ＣＲ，残留２８．１％ＨＲ⁃３治疗后２０ｄ，涂片ＣＲ，残留０．３％是化疗９月复发，ＨＳＣＴ随访７个月，ＨＳＣＴ后复发，死亡８成人方案化疗２．５月涂片１５．５％，残留１６．０％ＨＤＡｒａ⁃Ｃ＋ＬＤＡｒａ⁃Ｃ＋ＶＰ１６＋Ｐｅｇ治疗后９ｄ，涂片ＣＲ，残留５％是ＨＳＣＴ随访１６个月，存活，ＣＲ９ＣＣＬＧ高危化疗１月涂片７％，残留６．３％ＣＡＭ治疗后１１ｄ，涂片ＣＲ，残留０．３％是ＨＳＣＴ随访１６个月，存活，ＣＲ１０ＶＤＬＤＤ１５涂片１０％，残留６４．２％ＶＤＬＤ＋ＣＴＸ治疗后１０ｄ，涂片ＣＲ，残留１．６％是ＨＳＣＴ随访１３个月，存活，ＣＲ１１ＶＤＬＤ化疗１月涂片５％，残留１２．４％ＣＡＭ治疗后２１ｄ，涂片７％，残留０．１％否ＨＳＣＴ随访１５个月，存活，ＣＲ注㊀ＣＣＬＧＡＬＬ：中国儿童白血病协作组ＡＬＬ２００８方案；改良ＢＦＭ方案：改良德国柏林⁃法兰克福⁃蒙斯特ＡＬＬ方案；ＣＯＤＰＬ：环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松＋去甲氧柔红霉素＋门冬酰胺酶；ＶＤＬＤ：长春新碱＋柔红霉素＋门冬酰胺酶＋泼尼松；ＣＡＭ：环磷酰胺＋阿糖胞苷＋巯嘌呤；成人方案：Ｈｙｐｅｒ⁃ＣＶＡＤ（Ａ方案：环磷酰胺＋长春新碱＋表柔比星＋地塞米松；Ｂ方案：甲氨蝶呤＋阿糖胞苷）等；ＨＤＭＴＸ：大剂量甲氨蝶呤；Ｉｄｒ：去甲氧柔红霉素；ＣＴＸ：环磷酰胺；ＩＦＯ：异环磷酰胺；ＶＰ⁃１６：依托泊苷；Ｐｅｇ：培门冬酰胺酶；ＶＤＳ：长春地辛；ＭＩＴ：米托蒽醌；ＣＲ：完全缓解；ＨＳＣＴ：造血干细胞移植３㊀讨论㊀㊀硼替佐米在ＡＬＬ中应用最早的临床证据来自病例报告［７］，１例８岁的ＡＬＬ患儿经历５次复发，对地塞米松和大多数标准抗白血病药物治疗均无效㊂对其上颌窦组织的病理学检查显示其ＮＦ⁃κＢ表达上调，予地塞米松联合硼替佐米１．２ｍｇ㊃ｍ－２，第１㊁４㊁８㊁１１ｄ治疗后，成功诱导白血病细胞凋亡，疗效显著㊂㊀㊀随后的Ⅰ期临床研究发现，硼替佐米单药治疗难治复发ＡＬＬ疗效并不满意㊂来自儿童肿瘤协作组（ＣＯＧ）的Ⅰ期研究，包括９例ＡＬＬ和３例急性髓系白血病（ＡＭＬ），采用硼替佐米１．３ｍｇ㊃ｍ－２，每周２次，连续２周，休息１周㊂结果显示，硼替佐米在抑制ＮＦ⁃κＢ活性方面有效，但作为单一药物使用并没有产生临床应答㊂其中１例患儿在硼替佐米治疗后接受地塞米松㊁阿霉素和长春新碱化疗，达到ＣＲ［８］㊂临床前研究的数据，包括体外细胞培养及小鼠体内实验都表明，硼替佐米对ＡＬＬ有抗肿瘤活性，促使对该药物联合常规化疗的探索［９］㊂㊀㊀来自ＴＡＣＬ协会的Ⅰ期试验，纳入经过多次化疗的复发ＡＬＬ儿童（９例Ｂ⁃ＡＬＬ，１例Ｔ⁃ＡＬＬ），在地塞米松㊁长春新碱㊁阿霉素㊁培门冬酶联合的基础上，分别在第１㊁４㊁８和１１ｄ加入硼替佐米１或１．３ｍｇ㊃ｍ－２㊂１０例中，１例死于弥漫性接合菌感染，余９例中６例（６６．６％）获得了ＣＲ，另１例骨髓ＣＲ但合并持续性中枢神经系统白血病㊂不良反应可接受，并且在１和１．３ｍｇ㊃ｍ－２的剂量水平不良反应分布没有明显差异［３］㊂ＴＡＣＬ协会的Ⅱ期试验，纳入２２例复发ＡＬＬ患儿，包括前体Ｂ⁃ＡＬＬ２０例㊁Ｔ⁃ＡＬＬ２例，先前２ ３次治疗无效㊂结果显示，７３％（１６／２２）的患儿实现了ＣＲ或ＣＲ但血细胞未恢复（ＣＲｉ），较历史对照４０％的ＣＲ率有了显著改善㊂值得注意的是，在这项研究中，前体Ｂ⁃ＡＬＬ患者对该方案有反应，而Ｔ⁃ＡＬＬ患者均无反应［４］㊂㊀㊀此后，硼替佐米联合不同化疗方案的研究［１０⁃１７］不断涌现，本研究进行了文献汇总（表３）㊂目前为止最大宗的数２０１０［３］ＴＡＣＬ１０Ｂ⁃ＶＸＬＤＮＡ／９ＮＡ／１（６７％）染㊁电解质紊乱等诱导期死于感染）Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ２０１２［４］ＴＡＣＬ２２Ｂ⁃ＶＸＬＤ１６／２０（８０％）０／２（０）１６／２２（７３％）血液学毒性（１００％）㊁感染㊁代谢异常等２年ＯＳ（４１ʃ１３）％Ｙｅｏ２０１６［１０］美国１１Ｂ⁃ＤＭＶ７／９（７７．８％）０／１（０）７／１０（７０％）血液学毒性㊁非血液毒性（感染９１％㊁胃肠道４５％㊁代谢异常４５％等）１例诱导期死于败血症㊂１年ＥＦＳ４１．６％，ＯＳ４０．９％Ｂｅｒｔａｉｎａ２０１７［１１］意大利３７Ｂ⁃ＶＸＬＤ２２／３０（７３．３％）５／７（７１％）２７／３７（７２．９％）血液学毒性（８１．１％）㊁感染（１４．７％）㊁神经毒性（１４．７％）等２年ＯＳ３１．３％，其中Ｔ⁃ＡＬＬ５３．６％，Ｂ⁃ＡＬＬ２４．４％Ｋａｓｐｅｒｓ２０１８［１２］欧洲２５Ｂ⁃ＶＤｅｘ８／２１（３８．１％）０／４（０）８／２５（３２％）１）血液学毒性（９０％）㊁粒缺发热（３１％）㊁神经性疼痛（１７％）等５个月ＥＦＳ：早期使用硼替佐米组２９％，晚期组１３％Ｒｏｙ２０１９［１３］印度２５Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ２２／２５（８８％）０２２／２５（８８％）血液学毒性㊁感染（７６％）超敏反应（１２％）等１年ＥＦＳ７４．７％，ＯＳ７９．６％Ｃｏｌｕｎｇａ⁃Ｐｅｄｒａｚａ２０２０［１４］墨西哥１５Ｂ⁃ＶＤＬＤ９／１４（６４．３％）０／１（０）９／１５（６０％）外周神经病（３３．３％，ＣＴＣＡＥ１⁃２级）㊁胃肠炎（６．７％，ＣＴＣＡＥ２级）５年ＯＳ４０％Ａｕｇｕｓｔ２０２０［１５］美国１０Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ７／９（７７．８％）１／１（１００％）８／１０（８０％）血液学毒性（１００％）㊁感染（４０％）８例获得ＣＲ／ＣＲｉ的患儿均复发㊂末次随访：存活１例，死亡９例Ｒａｖｉｃｈａｎｄｒａｎ印度１３Ｂ⁃ＦＬＡＧＮＡＮＡ８／９（８８．９％）粒缺发热（１００％）㊁外周神经病（２３．１％）含４例ＡＭＬ㊂末次随访：１例死于疾病难治，３例注㊀ＣＲ：完全缓解；ＣＲｉ：完全缓解但血细胞未恢复；ＭＲＤ：微小残留病；ＣＴＣＡＥ：不良事件通用术语标准；Ｂ⁃ＡＬＬ：急性淋巴细胞白血病Ｂ细胞型；Ｔ⁃ＡＬＬ：急性淋巴细胞白血病Ｔ细胞型；Ｔ⁃ＬＢＬ：Ｔ淋巴母细胞性淋巴瘤；ＡＭＬ：急性髓系白血病；ＴＡＣＬ：儿童白血病／淋巴瘤治疗进展；ＣＯＧ：儿童肿瘤协作组；ＮＡ：无法获得；Ｂ⁃ＶＸＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁培门冬酶㊁阿霉素；Ｂ⁃ＤＭＶ：硼替佐米＋地塞米松㊁米托蒽醌㊁长春瑞滨；Ｂ⁃ＶＤｅｘ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松；Ｂ⁃ＶＸＬＭｔｚ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁门冬酰胺酶㊁米托蒽醌；Ｂ⁃ＶＤＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁地塞米松㊁左旋门冬酰胺酶㊁阿霉素；Ｂ⁃ＦＬＡＧ：硼替佐米＋氟达拉滨㊁阿糖胞苷㊁粒细胞集落刺激因子；Ｂ⁃ＶＰＬＤ：硼替佐米＋长春新碱㊁泼尼松㊁培门冬酶㊁阿霉素；１）此为使用１轮方案后的数据㊂ＯＲＲ（ＣＲ＋ＣＲｉ＋ＰＲ）＝６０％据来自ＣＯＧⅡ期研究，探讨硼替佐米联合化疗是否可提高复发儿童的二次完全缓解率（ＣＲ２）［１７］，该研究纳入确诊后３年内首次复发的患儿１３５例，其中Ｂ⁃ＡＬＬ１０３例，Ｔ⁃ＡＬＬ２２例，Ｔ⁃ＬＢＬ１０例㊂结果显示，首次复发Ｂ⁃ＡＬＬ和Ｔ⁃ＡＬＬ患儿ＣＲ２率分别为（６８ʃ５）％（６８／１００例）和（６８ʃ１０）％（１５／２２例），与历史对照试验ＡＡＬＬ０１Ｐ２中非常有限的数据（５／７的Ｔ⁃ＡＬＬ患者在诱导结束时未能达到ＣＲ２）相比，在ＶＰＬＤ中加入硼替佐米ＣＲ２率更高㊂１０例Ｔ⁃ＬＢＬ患者ＯＲＲ７０％㊂该研究硼替佐米总体耐受性良好，血液学毒性常见，非血液学毒性包括感染并发症和代谢异常㊁胃肠道症状等㊂美国国家癌症研究所（ＮＣＩ）赞助的ＣＯＧⅢ期研究ＡＡＬＬ１２３１（ＮＣＴ０２１１２９１６）将新诊断的Ｔ⁃ＡＬＬ患儿随机分为标准诱导疗法和硼替佐米联合标准疗法组，其研究结果值得期待㊂㊀㊀基于文献回顾可以看到，对于儿童复发难治性ＡＬＬ，硼替佐米单药治疗的结果并不满意，建议联合标准白血病化疗方案㊂硼替佐米作为化疗增敏剂，联合的化疗方案很重要㊂虽然文献报道的联合方案不一，但总体有效缓解率６０％ ８８．９％，不良反应（骨髓抑制㊁感染㊁神经毒性㊁胃肠道反应等）可耐受㊂㊀㊀本研究显示，对于复发难治性以及高危ＡＬＬ患儿，硼替佐米联合化疗的ＯＲＲ为７２．７％，与文献报道一致㊂不良反应主要表现为联合化疗所致的血液学毒性㊁感染等㊂㊀㊀随着ＣＤ１９和ＣＤ２２⁃嵌合抗原受体Ｔ细胞（ＣＡＲＴ）免疫治疗及免疫靶向药物ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ㊁ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ等的应用，复发／难治性Ｂ⁃ＡＬＬ的治疗前景发生了巨大变化㊂但对于Ｔ⁃ＡＬＬ，可用的治疗手段较局限，复发患儿预后极差㊂我院积极将硼替佐米应用于Ｔ⁃ＡＬＬ的治疗中，旨在提高这部分患儿的疗效，７７．８％（７／９例）的Ｔ⁃ＡＬＬ患儿治疗有效，为后续桥接异基因造血干细胞移植治疗创造了条件㊂研究表明，硼替佐米不但能抑制ＮＦ⁃κＢ的活性，同时还能明显抑制Ｎｏｔｃｈ１受体的活化，而Ｎｏｔｃｈ１的活化以及过表达是Ｔ⁃ＡＬＬ强有力的诱导因子，因此可明显抑制白血病细胞在体内的生长㊁增殖㊂可见硼替佐米的抗Ｔ⁃ＡＬＬ作用与其对Ｎｏｔｃｈ１信号通路以及ＮＦ⁃κＢ信号通路的协同抑制作用有关［１８，１９］㊂㊀㊀本研究的不足之处：①本文为病例系列报告，患儿在接受硼替佐米治疗前的疾病状态不均一，联合化疗的方案亦不统一；②不良反应的观察基于病历的提取；③纳入分析的病例为单中心且例数较少㊂参考文献１ ＨＵＮＧＥＲＳＰ ＬＵＸ ＤＥＶＩＤＡＳＭ ｅｔａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｂｅｔｗｅｅｎ１９９０ａｎｄ２００５ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｃｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓｏｎｃｏｌｏｇｙｇｒｏｕｐ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ ２０１２ ３０ １４ １６６３⁃１６６９．２ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＧＡＮＮＡＶＡＲＡＰＵＡ ＢＬＡＮＥＹＳＭ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｇｅｎｔｓｉｎａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｖｉｔｒｏ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ ２００６ ５８１ １３⁃２３．３ ＭＥＳＳＩＮＧＥＲＹ ＧＡＹＮＯＮＰ ＲＡＥＴＺＥ ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅＩｓｔｕｄｙｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａＡＬＬ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄｌｅｕｋｅｍｉａＴＡＣＬ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０１０ ５５ ２ ２５４⁃２５９．４ ＭＥＳＳＩＮＧＥＲＹＨ ＧＡＹＮＯＮＰＳ ＳＰＯＳＴＯＲ ｅｔａｌ．ＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｈｉｇｈｌｙａｃｔｉｖｅｉｎａｄｖａｎｃｅｄＢ⁃ｐｒｅｃｕｒｓｏｒａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄＬｅｕｋｅｍｉａ＆ＬｙｍｐｈｏｍａＴＡＣＬ Ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２ １２０ ２ ２８５⁃２９０．５ 张之南沈悌．血液病诊断及疗效标准．３版．北京科学出版社２００８ １１９⁃１２０．６ ＢＲＩＮＧＨＥＮＳ ＬＡＲＯＣＣＡＡ ＲＯＳＳＩＤ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｎｃｅ⁃ｗｅｅｋｌｙｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０ １１６ ２３ ４７４５⁃４７５３．７ ＢＲＯＷＮＲＥ ＢＯＳＴＲＯＭＢ ＺＨＡＮＧＰＬ．Ｍｏｒｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓａｎｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ／ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ．ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉ ２００４ ３４２ ２０３⁃２０５．８ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＰＡＴＩＤ ＰＬＯＮＳＥ ｅｔａｌ．ＡＰｈａｓｅ１ｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｌｅｕｋｅｍｉａ ａＣｈｉｌｄｒｅｎ ｓＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ ２００７ １３ ５ １５１６⁃１５２２．９ ＨＯＵＧＨＴＯＮＰＪ ＭＯＲＴＯＮＣＬ ＫＯＬＢＥＡ ｅｔａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌｔｅｓｔｉｎｇｓｔａｇｅ１ ｏｆｔｈｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｂｙｔｈｅｐｅｄｉａｔｒｉｃｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｅｓｔｉｎｇｐｒｏｇｒａｍ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２００８ ５０ １ ３７⁃４５．１０ ＹＥＯＫＫ ＧＡＹＮＯＮＰＳ ＦＵＣＨ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ａｎｄｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅＢＤＭＶ Ａｎａｃｔｉｖｅｒｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｆｏｒｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａａｎｄａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２０１６ ３８ ５ ３４５⁃３４９．１１ ＢＥＲＴＡＩＮＡＡ ＶＩＮＴＩＬ ＳＴＲＯＣＣＨＩＯＬ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１７ １７６ ４ ６２９⁃６３６．１２ ＫＡＳＰＥＲＳＧＪＬ ＮＩＥＷＥＲＴＨＤ ＷＩＬＨＥＬＭＢＡＪ ｅｔａｌ．Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｏｄｅｓｔｌｙｉｎｔｅｎｓｉｖｅｒｅ⁃ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｒｅｇｉｍｅｎｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｐａｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋａｅｍｉａ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１８ １８１ ４ ５２３⁃５２７．１３ ＲＯＹＰ ＩＳＬＡＭＲ ＳＡＨＡＤ ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｒｅｄｕｃｅｄ⁃ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｃｙｔａｒａｂｉｎｅ⁃ｂａｓｅｄｐｒｏｔｏｃｏｌ ＴＭＣＡＬＬＲ１ ｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｃｈｉｌｄｈｏｏｄＡＬＬｉｎＩｎｄｉａ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１９ １８６ ６ ８６１⁃８６５．１４ ＣＯＬＵＮＧＡ⁃ＰＥＤＲＡＺＡＪＥ ＧＯＮＺáＬＥＺ⁃ＬＬＡＮＯＯＧＯＮＺáＬＥＺ⁃ＭＡＲＴＩＮＥＺＣＥ ｅｔａｌ．Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｌｏｗｔｏｘｉｃｒｅｇｉｍｅｎｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｓａｎｄＡＹＡｐａｔｉｅｎｔｓ Ｓｉｎｇｌｅ⁃ｃｅｎｔｅｒＭｅｘｉｃａｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０２０ ６７５ ｅ２８２４１．１５ ＡＵＧＵＳＴＫＪ ＧＵＥＳＴＥＭ ＬＥＷＩＮＧＫ ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａｗｉｔｈｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｎｄｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ．ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ ２０２０ ６７ ３ ｅ２８０６２．１６ ＲＡＶＩＣＨＡＮＤＲＡＮＮ ＵＰＰＵＬＵＲＩＲ ＶＳＷＡＭＩＮＡＴＨＡＮＶ ｅｔａｌ．ＦＬＡＧＷｉｔｈＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂｉｎＣｈｉｌｄｈｏｏｄＲｅｌａｐｓｅｄ／ＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＬｅｕｋｅｍｉａ ＲｅｍｉｓｓｉｏｎＩｎｄｕｃｔｉｏｎＷｉｔｈＬｉｍｉｔｅｄＴｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅＥｒａｏｆＭｕｌｔｉｄｒｕｇ⁃ｒｅｓｉｓｔａｎｔＢａｃｔｅｒｉａ．ＪＰｅｄｉａｔｒＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌ ２０２１ ４３ ２ ｅ２１２⁃ｅ２１４．１７ ＨＯＲＴＯＮＴＭ ＷＨＩＴＬＯＣＫＪＡ ＬＵＸ ｅｔａｌ．Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂｒｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｈｉｇｈ⁃ｒｉｓｋＡＬＬｉｎｆｉｒｓｔｒｅｌａｐｓｅ ａｒｅｐｏｒｔｆｒｏｍｔｈｅＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ．ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ ２０１９ １８６ ２ ２７４⁃２８５．１８ 葛雪苹洪亚婷李亚丽等．姜黄素通过抑制Ｎｏｔｃｈ１信号通路增强多发性骨髓瘤对硼替佐米的化疗敏感性．中国实验血液学杂志２０１９ ２７ ２ ４６４⁃４７１．１９ ＬＥＷＩＳＴ ＣＯＲＣＯＲＡＮＤＢ ＴＨＵＲＳＴＯＮＤＥ ｅｔａｌ．ＮｏｖｅｌｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄｈｙｂｒｉｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｈｉｂｉｔＮＦ⁃κＢａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｙｎｅｒｇｉｓｅｗｉｔｈｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｉｂｒｕｔｉｎｉｂｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｃａｎｃｅｒｓ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ２０２１ １０６ ４ ９５８⁃９６７．（收稿日期：２０２０⁃１０⁃２６㊀修回日期：２０２１⁃０２⁃０３）（本文编辑：张萍）。
硼替佐米联合利妥昔单抗和血浆置换治疗高致敏等待肾移植患者☆
硼替佐米联合利妥昔单抗和血浆置换治疗高致敏等待肾移植患者☆胡建敏;赵明;李民;郭颖;陈桦;刘永光【摘要】背景：高致敏是肾移植成功的障碍，目前肾移植脱敏治疗方法有静注免疫球蛋白、血浆置换、兔抗人淋巴细胞球蛋白等，但治疗效果常不满意。
目的：通过利妥昔单抗和硼替佐米进行肾移植后脱敏治疗，寻求效果满意的治疗方案。
方法：1例高致敏等待肾移植患者接受脱敏治疗，接受血浆置换2次后，立即给予利妥昔单抗500 mg静滴，2 d 后开始分别在第1，4，8，11天给予硼替佐米1.3mg/m2，随访观察群体反应性抗体等变化。
结果与结论：随访的9个月中，患者群体反应性抗体从92%下降到17%，患者对利妥昔单抗和硼替佐米有良好的耐受性。
初步经验表明：硼替佐米联合利妥昔单抗和血浆置换三联脱敏治疗方案可快速持久降低循环抗体水平，硼替佐米可能成为脱敏治疗方案中的重要要素。
%BACKGROUND: Highly sensitized is the barrier to successful renal transplantation. At present, the renal transplant desensitization treatment methods include the intravenous immunoglobulin, plasmapheresis and rabbit anti-human lymphocyte globulin, but the treatment effect is often unsatisfied. OBJECTIVE: To perform the desensitization treatment through bortezomib and rituximab in order to find a treatment regimen with satisfactory results.METHODS: One highly sensitized renal transplant candidate was selected to receive triple desensitization treatment. After plasmapheresis treatment, intravenous infusion of 500 mg rituximab was performed immediately. After infusion for 2 days, 1.3 mg/m2 bortezomib was injected at 1, 4, 8 and 11 days. The panel reactive antibody wasobserved during fol ow-up. RESULTS AND CONCLUSION: During a nine-month fol ow-up period, cytotoxic panel reactive antibody decreased from 92% to17%. The patient represented no adverse effects. Our initial experience suggests that triple desensitization treatment of plasmapheresis, rituximab and bortezomib was effective to reduce circulating antibodies against human leucocyte antigen. Bortezomib may be useful in desensitization protocols.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2013(000)005【总页数】6页(P805-810)【关键词】器官移植;肾移植;群体反应性抗体;脱敏;硼替佐米;慢性肾小球肾炎;利妥昔单抗;免疫球蛋白;兔抗人淋巴细胞球蛋白;血浆置换;特异性抗体【作者】胡建敏;赵明;李民;郭颖;陈桦;刘永光【作者单位】南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282;南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282;南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282;南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282;南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282;南方医科大学珠江医院器官移植科，广东省广州市510282【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言肾移植受者体内存在的抗人类白细胞抗原抗体可增加抗体介导的急性排斥反应的风险，尽管有报道称减少抗人类白细胞抗原抗体的方法有血浆置换、静注免疫球蛋白和利妥昔单抗[1-2]，可使患者受益，实践中这些措施也经常是有效的，但是，这些干预手段并不能影响可产生抗体的成熟浆细胞。
套细胞淋巴瘤的治疗方法有哪些
套细胞淋巴瘤的治疗方法有哪些在大家的心理都害怕自己哪天患上恶性肿瘤，恶性质的肿瘤就表明生命已经有了终点，也给生命预留了时间，是非常可怕的一件事情，恶性肿瘤里套细胞淋巴瘤不常见，在治疗时也只能参考淋巴瘤方法医治，那么套细胞淋巴瘤的治疗方法有哪些呢?疾病的治疗主要有下面几种，治疗详情如：套细胞淋巴瘤CHOP方案治疗疗效不满意，只有少数病人达到完全缓解。
加强的联合化疗方案(如HyperCVAD/MTX-AraC和EPOCH等方案)伴随自体或异基因骨髓移植常常适用于年青病人。
多个国际临床试验已显示联合应用利妥昔单抗(R)和化疗有更好的临床结果，故目前推荐R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔单抗联合克拉曲滨等作为一线治疗方案。
对年青病人考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗。
利妥昔单抗联合沙利度胺显示较好的临床结果，可作为二线治疗方案。
蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)对难治复发套细胞淋巴瘤已显现出初步的疗效，也可作为二线治疗方案。
生物治疗技术是一种新兴抗癌方式，治疗的方法是抽取患者的血液，提取免疫细胞在体外培养，培养后回输到患者体内，让免疫细胞去对抗癌细胞。
生物技术联合传统疗法，提高套细胞淋巴瘤缓解率，延长患者生存期。
大剂量清髓性放、化疗后自体造血干细胞移植应作为套细胞淋巴瘤患者的一种标准治疗，但移植后复发是主要的问题。
如果联合生物免疫治疗，不但能增强患者的体质，改善生活质量，并且临床治疗显示，生物治疗+利妥昔单抗组患者完全缓解率明显提高(33% 对0%，P=0.003)，这一结果明确表明生物疗法治疗套细胞淋巴瘤的优越性，这种缓解率的提高使患者生存期明显改善。
套细胞淋巴瘤5年生存率约25%，高IPI积分的病人5年生存者只有少数，而低IPI积分的病人5年生存率可达50%。
套细胞淋巴瘤的治疗是非常困难的，此病也属于癌症的类型，并且是治疗难度很大的疾病。
所以治疗时患者要按照医生的方法进行，还要使用抗癌的饮食调理，更要保持开朗的性格，不要对疾病产生恐惧，即使生命走向尽头，也要开心的进行治疗，对医治也有好处。
以利妥昔单抗为主和以硼替佐米为主的治疗方案在淋巴浆细胞淋巴瘤中的疗效对比
以利妥昔单抗为主和以硼替佐米为主的治疗方案在淋巴浆细胞淋巴瘤中的疗效对比王秀峰;李婷;字友梅;王莉华;刘宪凯;杨满;郭燕;吴隼;黄琰【期刊名称】《河南医学研究》【年(卷),期】2024(33)3【摘要】目的评价以利妥昔单抗为主和以硼替佐米为主的治疗方案在淋巴浆细胞淋巴瘤中的疗效对比。
方法回顾分析2018年10月至2022年12月新乡医学院第一附属医院诊治的48例淋巴浆细胞淋巴瘤患者,其中以利妥昔单抗为主组(23例)和以硼替佐米为主组(25例)。
比较两组疾病有效率和无疾病进展时间(PFS),并观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。
结果以利妥昔单抗为主和以硼替佐米为主的化疗方案有效率差异无统计学意义(P>0.05),但以利妥昔单抗为主较以硼替佐米为主的化疗方案PFS时间延长(P<0.05)。
不良反应方面,以利妥昔单抗为主治疗方不良反应主要为血细胞减少和感染,以硼替佐米为主的化疗方案不良反应主要为周围神经损伤和消化道反应的便秘和腹泻。
结论利妥昔单抗和硼替佐米均可应用于淋巴浆细胞淋巴瘤的治疗,但两组优劣性各有不同。
【总页数】5页(P400-404)【作者】王秀峰;李婷;字友梅;王莉华;刘宪凯;杨满;郭燕;吴隼;黄琰【作者单位】新乡医学院第一附属医院血液科;新乡医学院第一附属医院血液净化室【正文语种】中文【中图分类】R551.2【相关文献】1.苯达莫司汀联合利妥昔单抗与R-CHOP方案一线治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤疗效及安全性比较2.老年套细胞淋巴瘤患者R-CHOP对比R-FC诱导治疗以及α干扰素对比利妥昔单抗单药维持治疗的疗效比较3.苯达莫司汀联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合化疗治疗惰性非霍奇金淋巴瘤或套细胞淋巴瘤疗效和安全性的Meta分析4.利妥昔单抗联合 CHOP为主方案治疗CD20+小儿 B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及安全性5.利妥昔单抗联合CHOP方案与单用CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床对比研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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Ａｆｆｉｌｉａｔ一种较少见的非霍奇金淋巴瘤 （ＮＨＬ），占ＮＨＬ的３％～６％。ＭＣＬ兼具惰性与侵袭性ＮＨＬ 的特点，目前尚无标准初始治疗方案，传统单药或多药联合 化疗的完全缓解率低且很难长期维持。近年来研究显示初 诊ＭＣＬ应用硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗可取得较好疗
ｃｍ，脾厚５．１ ｃｎａ，肋缘下２ ｃｍ。后又给予ＶＲ．
ＣＡＤ方案化疗３个疗程，颈部、腋窝及腹股沟肿大淋巴结消
失，脾厚４．７ ｃｍ，肋缘下未及。骨髓形态、活检、免疫分型未 见异常。疾病达完全缓解。２０１５年７月２８日起予ＶＲ－ＣＡＤ
方案巩固治疗４个疗程。目前患者仍处于完全缓解状态，生
活自理，无指尖麻木等不良反应，无进展生存（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—
生堡宜遗堂塞盔２Ｑ！鱼生１２旦筮３２鲞筮１２坦￡ｂｉ！』Ｈ！婴４１１１，旦￡￡！婴垒塑２Ｑ！§，ｙ丛：≥２：盥Ｑ：１２
Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２００７．９２（Ｉ）：ｅ１ １－１２． １ １ ２ Ｊ Ｃａｓｔｉｌｌｏ ＪＪ，Ｗｉｎｅｒ ＥＳ，Ｓｔａｃｈｕｒｓｋｉ Ｄ．ｅｔ ａｔ．ＣｌｉｎｉｃａＩ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉ．
ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｖ ｖｉｒｕｓ．ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｗｈｅｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓａｍｅ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎ［Ｊ］．Ｊ
ｉｍｍｕｎｏｄｅ矗ｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｌａｓ．
Ｏｎｃ０１．１９９６．１４（３）：９２５．９３４．
ｆｒｅｅ
为６２％，２年０ｓ率为８５％，５年ＰＦＳ率为２８％，５年０ｓ率为
６６％。２。。Ｒｏｂａｋ等”３研究认为，ＶＲ．ＣＡＤ与Ｒ—ＣＨＯＰ相比，前 者ＰＦＳ期可达２４．７个月，与后者的１４．４个月相比，差异有统 计学意义（Ｐ＜０．００１）。目前尚无研究表明硼替佐米、利妥昔 单抗联合何种化疗疗效更佳，例２经４个疗程ＶＲ．ＣＡＤ方案 化疗后调整方案为ＶＲ－ＧＤＰ，２个疗程后达部分缓解，５个 疗程后达完全缓解，提示ＶＲ—ＧＤＰ方案可能比ＶＲ．ＣＡＤ方案 有更高的完全缓鳃率。此外，我们应用ＶＲ—ＣＡＤ方案，而不 选择含有长春新碱的ＶＲ—ＣＨＯＰ方案，是考虑到硼替佐米和 长春新碱都有末梢神经不良反应，两药联合应用会增加末梢 神经炎的发生率，经过改良，以上２例均未出现末梢神经不 良反应。本组２例初诊ＭＣＬ患者，经硼替佐米和利妥昔单 抗联合化疗治疗后，均达完全缓解，至今无病存活，但因病例
ａｒｒａｙ
ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ
１０．１０１６／ｊ．ｂｂｍｔ．２０１４．０６．００９． 【２０］Ｄｕｎｌｅａｖｙ Ｋ，Ｗｉｌｓｏｎ ＷＨ．Ｈｏｗ
Ｉ ｔｒｅａｔ ＨＩＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ａＣＧＨ）：ｒｅｖｅａｌｉｎｇ
ｇｅｎｏｍｉｃ ｌｅｓｉｏｎｓ ｗｉｔｈ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３—２７２７，２０１６，ｔ２．０１４ 作者单位：２６６００３青岛大学附属医院血液内科 通信作者：赵洪国，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａ０６２０１＠１２６．ｃｏｍ
组化结果考虑为Ｂ细胞淋巴瘤累及骨髓。骨髓ＦＩＳＨ检查： ＣＣＮＤｌ／ＩＧＨ融合基因阳性。诊断为ＭＣＬ（１Ｖ期Ａ）。给予 ４个疗程ＶＲ．ＣＡＤ（硼替佐米２．５ ｍｇ／ｄ，第１、４、８、１１天；利妥
ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］。Ｂｉｏｌ
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Ｃｈａｎｇ ＣＣ，Ｚｈｏｕ ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｉｃ
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Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１４．２０（１２）：１ ８７７一１８８４．ｄｏｉ：
ｌｙｍｐｈｏｍａ
（本文编辑：刘志红）
２７１７－２７２４．ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００７．１３．】３９１．
硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗 套细胞淋巴瘤二例报告并文献复习
苏姣许宏 史雪
隋秀芳
ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｃａｓｅｓ
崔中光赵洪国
ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ Ｘｕｅ，Ｓｕｆ ｆｏｒ
ｔｏ
ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ ＡＩＤＳ—ｒｅｌａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｏｈｏｒｔ
ｔｉｃ ｉｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ｄｒａｍａｔｉｃ，ｅａｒｌｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｕｒ Ｊ
ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ
Ｓｕ点ａｏ．Ｘｕ
Ｈｏｎｇ，Ｓｈｉ
Ｘｉｕｆａｎｇ，Ｃｕｆ ｏｆ
Ｚｈｏｎｇｇｕａｎ璺Ｚｈａｏ Ｈｏｎｇｇｕｏ Ｃｏｒｒｅｓｏｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ．＂Ｚｈａｏ Ｈｏｎｇｇｕｏ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ
ｏｆ Ｑｉｎｇｄａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６００３，Ｃｈｉｎａ．Ｅｍａｉｌ：ｚｈａ０６２０１＠１２６．ｃｏｍ
ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）期达１６个月。 例２，男，４６岁，因“双侧腹股沟、颈部多发肿物１年”人
院。患者于２０１５年１月无明显诱因出现右侧腹股沟肿物，约
２ Ｃｎａｘｌ
ｃｍ，后肿物逐渐增多，逐渐出现在颈部双侧、双侧腹
ｃｍ×３
股沟区域，最大者５
ｃｍ，无乏力、发热等症状。ＣＴ示：
纵隔内、双侧腋下、腹腔内、腹膜后及双侧髂血管周围多发淋
ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ
ｓｉｎｇｌｅ ａｇｅｎｔ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
１２（６）：９１６－９４６．
ｇａｓｔｒｉｃ ｎｏｎ・・ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｋ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ
Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｍａｎｔｌｅ ｒｅｖｉｅｗ ｃｅｌｌ
效，国外已有少量研究报道１‘３，，国内尚未见类似研究。我院
ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｔｗｏ
ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ
使用硼替佐米、利妥昔单抗联合化疗治疗２例初诊ＭＣＬ患
者，取得较好的效果，现报告如下并进行文献复习。 病例资料 例ｌ，男，６９岁，因“查体发现脾大４个月，乏力２个月余” 人院。患者于２０１４年１０月查体发现脾大，２个月后出现乏
１ Ｉ ４ Ｊ Ｔａｄｄｅｓｓｅ—Ｈｅａｔｈ Ｌ，Ｍｅｌｏｎｉ—Ｅｈｆｉｇ Ａ，Ｓｃｈｅｅｒｌｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａｂｌａｓ—
ｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ
１ ２ １］Ｄｕｎｌｅａｖｙ
ｅｆｆｉｃａｃｙ
Ｋ，Ｐｉｔｔａｌｕｇａ ｏｆ
Ｓ，Ｃｚｕｃｚｍａｎ
ＭＳ，ｃｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ＡＤ，Ｇｏｒｄｏｎ
ＬＩ，Ｗｉｅｒｄａ ＷＧ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｎ．Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ
Ｎａｔｌ Ｃｏｍｐｒ Ｃａｎｅ Ｎｅｔｗ，２０１４，
［２３］Ｃａｒｒａｓ
ｄｏｓｅ
Ｓ，Ｒｅｇｎｙ Ｃ，Ｐｅｏｃ’ｈ
ａｓ
Ｍ．ｅｔ ａ１．Ｄｒａｍａｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｌｏｗ
ａ
ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，ｖｅｒｓｉｏｎ
２．２０１４［Ｊ］．Ｊ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ
ｄｉｆｆｕｓｅ
ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ
ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｊ
［Ｊ］Ｂｌｏｏｄ，２０１２，ｌ １９（１４）：３２４５．３２５５．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ．
２０１ １．０８．３７３７３８．
Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃ０１．２００９．２：４７．ｄｏｉ：ｌ ０．１ １ ８６／１ ７５６．８７２２—２—４７．
巴结肿大，脾大。右侧腹股沟淋巴结活检诊断为ＭＣＬ。免
疫组化：ＣＤ２０（＋）、ＣＤ７９ａ（＋）、ＢＣＬ．２（＋）、ＭＵＭ—ｌ（＋）、ＰＡＸ． ５（＋）、ＣＤ２１（＋）、Ｋｉ・６７（＋＋，约３０％）、Ｃ—Ｍｙｃ（＋，／Ｊ、于４０％）、
ＧＣＥＴｌ（＋）、ＦｏｘＰｌ（＋）、ＣＤ３（一）、Ｂｅｌ．６（一）、ＣＤ３４（一）、ＣＤｌａ （＋／一）、ＣＤｌ０（一）、ＴＤＴ（一）、ＥＢＶ—ＥＢＥＲ（＋／一）、ＣｙｃｌｉｎＤｌ（＋）、
ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ ｃｅｎｔｅｒ ａｎｄ ｐｏｓｔ－－
２９８８．ｄｏｉ：１０．３１０９／１０４２８１９４．２０１５．１０１６９３１．
Ｂ・・ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ
ｇｅｒｍｉｎａｌ
ｇｅｒｍｉｎａｌ
ｃｅｎｔｅｒ
ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ
ｌＪ Ｊ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（１６）：
力，伴左上腹坠胀感。查体：左颌下可触及淋巴结肿大（约
ｌ ｃｍ）（１
ｃｍ），脾肋缘下１０ ｃｍ，超前正中线３ ｃｍ。ＣＴ示：双侧
腋窝、纵隔、腹膜后、膈下、腹腔内多发淋巴结肿大。脾大。骨 髓免疫组化示：ＣＤ７少（＋）、ＣＤ２０部分（＋）、ＰＡＸ５部分（＋）、 ＣＤ５（一）、ＣＤ２３（一）、ＣｙｃｌｉｎＤｌ（一）、ＣＤｌ３８少浆细胞（＋）。骨 髓活检：可见部分多灶状淋巴细胞及少量浆细胞，结合免疫
ｗｉｔｈｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ＭＹＣ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ
ａ
ｃｏｍｍｏｎ
ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ ｐｌｕｓ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａｓｍａｂｌａｓｔｉｃ
ｆｅａｔｕｒｅｓ［Ｊ］，Ｍｏｄ
ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ．２００９．１１３ （２４）：６０６９—６０７６ ｄｏｉ：１０．１１８２佑ｌｏｏｄ一２００９．０１．１９９６７９．
ｌ Ｊ］．
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡＩＤＳ，２０１３，
Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００９，８２（６）：４９０－４９２．ｄｏｉ：１０．１Ｉ ｌＩ口．１６００－