Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞
Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞
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Wnt信号调控胶质瘤或胶质瘤干细胞增殖及迁移作用的研究进展
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何东杰 ， 等
Ｗｎ ｔ 信号调控胶质瘤或胶质瘤 干细胞增殖及迁移作用的研 究进 展
Ｗｎ ｔ 信 号 调控 胶质 瘤 或胶 质 瘤干 细 胞增 殖及 迁 移作 用 的研究 进 展
何 东杰 ， 胡 静 ， 魏 丽春
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Wnt信号通路与肿瘤多药耐药性的研究进展
Wnt信号通路与肿瘤多药耐药性的研究进展徐建梅;刘风玲;陈浩【摘要】恶性肿瘤在我国的发生率和病死率居各类疾病前列,化疗在恶性肿瘤的综合治疗中占据重要地位,但肿瘤多药耐药性影响化疗的效果.Wnt信号通路是存在于肿瘤干细胞中的重要分子信号传导通路,与肿瘤的发生、转移、复发及耐药有着重要的相关性.本文综述了Wnt信号通路与肿瘤耐药的最新研究进展,旨在为逆转肿瘤的多药耐药性提供新的研究策略.【期刊名称】《中国全科医学》【年(卷),期】2014(017)009【总页数】4页(P1063-1066)【关键词】Wnt蛋白质类;信号传导;干细胞;抗药性,肿瘤【作者】徐建梅;刘风玲;陈浩【作者单位】050011,河北省石家庄市,河北医科大学第四医院肿瘤内科;050011,河北省石家庄市,河北医科大学第四医院肿瘤内科;河北大学附属医院功能科【正文语种】中文【中图分类】R916.696肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)最早被发现于血液系统的恶性肿瘤中，指肿瘤组织中存在的一小群具有自我更新和分化潜能的细胞或具有干细胞样能力的肿瘤细胞亚群，与肿瘤发生、发展、复发、转移、放疗和化疗的敏感性降低及耐药性密切相关[1]。
近年来，人们对CSCs方面的研究不断取得突破，目前已发现CSCs 中存在多种信号通路，如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、Bmi-1和BMP 等，若出现突变和异常激活可导致肿瘤的发生。
Wnt信号通路是一条研究较为清楚的信号通路，是一条多环节、多作用位点的开放式途径。
Wnt信号通路是高度复杂且和人类很多疾病相关联的通路，因为该通路主要作用于胚胎形成、人类组织修复，针对该通路的靶向药物并不会引起明显的毒副作用及毒性[2]。
然而靶向Wnt信号通路的尝试并没有取得很大的成功，至今没有临床可批准的用药，这可能是由于Wnt信号通路下游基因药物的靶向选择问题[3]。
很多研究已经报道恶性肿瘤中存在通路上游组成部分的灭活，包括SFRP和DKK家族成员，其扮演着肿瘤形成过程中看门蛋白的关键角色[4]，同时细胞外的蛋白由于其在通路中相对应的上游的位置，也可能成为药物靶点。
肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用及机制
肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用及机制随着现代医学科学技术的不断发展，肿瘤治疗方法逐渐多样化，但是肿瘤仍然是一个带有高度威胁性和危险性的疾病。
其中，肿瘤干细胞的发现和研究，为深入理解肿瘤的发展机制和设计更有效的治疗方案提供了可能。
本文将简要介绍肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用及机制以及其困扰着临床治疗的挑战。
一、肿瘤干细胞的定义和特点肿瘤干细胞指的是肿瘤中一类具有自我更新和分化能力的细胞，这类细胞始终保持在一定数量水平，是肿瘤病理生理学家所关注的待解决的科学难题。
在多种实体瘤和血液肿瘤中，肿瘤干细胞是肿瘤种群中少数能够自我复制和分化成不同类型细胞的细胞亚群。
肿瘤干细胞具有以下特点：1. 无限自我复制能力肿瘤干细胞具有无限自我复制能力，即它们可以无限制地繁殖，而不会失去其自我复制的能力，这使得它们在肿瘤细胞分裂和生长方面具有重要作用。
2. 高度可塑性肿瘤干细胞具有高度可塑性，它们可以通过多个分化通路分化成不同类型的细胞，例如神经元、骨骼肌细胞、脂肪细胞等，这使得肿瘤干细胞具有更强的适应肿瘤环境的能力。
3. 抗药性肿瘤干细胞具有抗药性，它们可以在不利的环境下生存，例如在化疗和放疗的情况下，肿瘤干细胞可以更好地适应和生存下来。
二、肿瘤干细胞在肿瘤发展中的作用肿瘤干细胞在肿瘤发展中有着非常重要的作用，包括以下几个方面：1. 肿瘤干细胞是维持和增长肿瘤的核心肿瘤干细胞是维持和增长肿瘤的核心，它们可以自我复制并分化成其他细胞类型，从而保持肿瘤的生长。
2. 肿瘤干细胞是肿瘤细胞间的先导肿瘤干细胞还可以激活周围的非干细胞参与到肿瘤中来，这种现象对肿瘤的入侵、生长和转移都有着非常重要的影响。
3. 肿瘤干细胞是肿瘤的主要根源肿瘤干细胞可以通过它们的自我更新能力和高度可塑性，分化成多种不同的细胞亚群，这使得它们成为了肿瘤生长和适应环境的主要根源。
三、肿瘤干细胞的机制肿瘤干细胞的机制受到许多因素的影响，包括肿瘤微环境、特定的信号传导通路、多种转录因子和表观遗传作用。
Wnt信号通路诱导肿瘤细胞上皮间质转化的研究进展
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Wnt / β-catenin 信号 通 路 诱 导 EMT 发 生 的 重 要 性。Prasad 等［11］又进一步通过对 98 例临床浸润性乳腺导管癌样本中 Wnt / β-catenin 信号通路的 表 达 方 式 以 及 关 键 组 分 E 钙 粘 素、Slug 和 GSK3β 之间关系的分析发现，Slug 作为介导 EMT 发生的重要分子，可以通过激活 Wnt / β-catenin 信号通路降 低 E 钙粘素，首次提供了临床证据支持在浸润性乳腺导管癌 的 EMT 中，Wnt / β-catenin 信号通路的表达上调。Zhao 等［12］ 研究发现，使用缺氧诱导因子-1α（ HIF-1α） 可以诱导前列腺 癌细胞（ LNCaP） 发生 EMT。细胞的间质标志物呈现高表达， 上皮标记物则低表达； 而转染 β-catenin 的短发卡 RNA（ shRNA） 后，细胞上皮标记物 E 钙粘素表达增加，间质标记物 N钙粘素（ N-cadherin） ，波形蛋白（ vimentin） 以及基质金属蛋白 酶-2（ MMP-2） 的表达则明显下降，通过 β-catenin 的 shRNA 作用，LNCaP 细胞的 EMT 发生了逆转，证明了 Wnt / β-catenin 信号通路作为一个必要的内源性信号，可能直接控制 HIF1α 诱导 EMT 的发生。Stemmer 等［13］研究发现，Wnt / β-catenin 信号激活可以使 Slug、Snail、Twist 等表达增加，降低 E 钙 粘素并形成 EMT。而在结肠癌细胞系的 EMT 过程中，Snail 过表达可以增加 Wnt 信号靶基因的表达，Snail 通过其 N 端 与 β-catenin 相互作用，进一步激活 Wnt 信号下游靶基因的 表达，从而形成 Wnt 信号激活的正反馈。
肿瘤干细胞的信号通路和治疗策略
肿瘤干细胞的信号通路和治疗策略癌症是一种致命的疾病，它破坏了细胞的正常生长、分化和死亡的平衡，导致细胞无限增殖并侵入周围组织。
虽然现代药物学和医疗技术取得了显著进展，但肿瘤治疗仍然是一个具有挑战性的领域。
原因之一是肿瘤细胞的多样性和异质性以及进展过程所涉及的不同环境对治疗的决定性影响。
肿瘤干细胞作为一种特殊的细胞类型，被视为肿瘤形成、发展和复发的主要原因。
在本文中，我们将讨论肿瘤干细胞的信号通路和治疗策略。
1. 肿瘤干细胞的定义和鉴定肿瘤干细胞是一种特殊的细胞类型，具有自我更新和多向分化的能力，可以演化成多种不同的细胞类型，并且对肿瘤的形成和复发具有至关重要的作用。
肿瘤干细胞不仅具有天然抵抗性，可以逃避治疗和免疫系统的攻击，还可以在不利的环境中存活和繁殖，例如药物和放疗等治疗。
因此，针对肿瘤干细胞的治疗策略被认为是一种十分有效的方法，可以阻止肿瘤的生长和复发。
鉴定肿瘤干细胞的最常用方法是体外球形培养技术和荧光染色。
在球形培养技术中，肿瘤样本被分散成单个细胞，然后在特定的培养条件下培养，以促进肿瘤干细胞的增殖。
在荧光染色中，肿瘤样本被标记上能够识别肿瘤干细胞标记物的荧光剂，并利用荧光顺式分选技术鉴定和纯化肿瘤干细胞。
2. 肿瘤干细胞的信号通路肿瘤干细胞的活性与多种信号通路有关，其中包括Wnt/β-catenin、Notch、和Hedgehog等信号通路。
Wnt/β-catenin信号通路是一种重要的细胞命运调控机制，对肿瘤干细胞的自我更新、增殖、和分化起到关键作用。
Wnt/β-catenin信号通路被激活时，β-catenin在胞浆中被积累，并进入细胞核，促进基因转录和蛋白合成。
当Wnt/β-catenin信号通路被抑制时，β-catenin被降解，基因转录和蛋白合成被抑制。
研究表明，Wnt/β-catenin信号通路在许多肿瘤的启动和发展中具有重要作用，例如乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌等。
Notch信号通路与细胞分化、增殖和细胞凋亡有关。
肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt
肿瘤干细胞研究的三大经典通路：Notch、Hedgehog和Wnt经典通路，搭伙肿瘤干细胞，即可再续辉煌。
肿瘤干细胞——肿瘤死灰复燃的“星星之火”，其重要性不言而喻。
而其信号通路与调节机制一直都是肿瘤治疗的新靶点、新希望。
在本讲《文献精读》课程中，将由解螺旋·芹菜老师带领各位学员细品肿瘤干细胞研究领域里的里程碑式经典综述《Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update》，看看Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路是如何助力肿瘤干细胞，在机体内兴风作浪的。
01为了解开肿瘤干细胞的神秘面纱，课程在前期诸多研究的基础上，总结了肿瘤干细胞的特点（如自我复制、分化能力）与分类。
同时，详细介绍了肿瘤衍生的两大理论模型——随机模型（Stochastic model）和肿瘤干细胞模型（Cancer stem model）。
此外，也总结了不同组织肿瘤干细胞所具有的表面抗原标志物的类型与特点。
02放化疗这种传统的肿瘤治疗方法，可以说是杀敌一千，自毁百八，具有较强的副作用，如易产生治疗抗性、癌症复发和转移等。
而为了实现对肿瘤的精确打靶，现如今已研发应用于临床的靶向治疗药物：单抗、酪氨酸激酶抑制剂。
即便如此，肿瘤复发率一直居高不下，细究下来主要是因为肿瘤干细胞对治疗产生抵抗作用。
因而，文献中也总结了肿瘤干细胞抗性产生的分子机制，其中，肿瘤干细胞增多、肿瘤微环境改变以及异常分子信号通路被激活，这三大因素最为常见。
03接下来，课程先是介绍了肿瘤干细胞中最为重要的分子信号通路，如STAT3、Wnt、PI3K/Akt、NANOG、NF-kB、Notch、PTEN、Hedgehog，在肿瘤发生发展过程中所发挥的作用。
随后着重比较了Notch、Hedgehog和Wnt这三大通路在哺乳动物里的亚型、正常组织&肿瘤分布、生物学作用、以及通路中主要的转录因子和调控基因的差异。
Wnt信号通路影响肺癌干细胞机制的研究进展
Wnt 信号通路影响肺癌干细胞机制的研究进展**基金项目:国家自然科学青年基金资助项目(81001578)1通讯作者，E-mail :jiayingjie1616@sina．com 2300060天津市神经外科研究所3300193天津中医药大学研究生院300193天津天津中医药大学第一附属医院肿瘤科李小江，贾英杰1，张文治2，张莹，娄怡3【摘要】检索2001年至2011年Medline 、PubMed 及CNKI 期刊全文数据库检索系统与Wnt 信号通路及肺癌干细胞相关的中、英文文献发现，Wnt 信号主要通过Wnt 经典信号传导途径、Wnt-Ca 2+途径、Wnt-细胞平面极化途径在细胞中起作用。
作为Wnt 信号通路中最关键的通道传递分子，Wnt /β-catenin 信号通路在维持肺癌干细胞的增殖和克隆形成方面发挥着重要作用，通过对关键蛋白的影响抑制肺癌干细胞增殖，为肺癌的治疗提供了新路径。
【关键词】Wnt 信号通路;肺癌干细胞中图分类号:R734.2文献标识码:A文章编号:1009－0460(2012)04－0364－03Research progress of Wnt pathway on lung cancer stem cellsLI Xiao-jiang ，JIA Ying-jie ，ZHANG Wen-zhi ，ZHANG Ying ，LOU Yi．Department of Oncology ，the First Affil-iated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 300193，ChinaCorresponding author :JIA Ying-jie ，E-mail :jiayingjie1616@sina．com 【Abstract 】By studying a total of 31papers searched with lung cancer stem cells and Wnt pathway as key words in Medline ，Pubmed and CNKI databases from 2001to 2011，we found that the Wnt pathway played its role in cell through the following three chan-nels :Wnt classical signaling pathway ，Wnt-Ca 2+pathway and the Wnt-cell plane polarization．As the most critical signaling molecule in the Wnt pathway ，the Wnt /β-catenin signaling pathway plays an important role in maintaining the cell proliferation and clone forma-tion of lung cancer stem cells ，which can restrain the proliferation of lung cancer stem cells by influencing key protein．It provides a new method in the treatment of lung cancer．【Key Words 】Wnt signaling pathway ;Lung cancer stem cells肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，己成为人类因癌症死亡的主要原因［1］。
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万方数据 万方数据 万方数据 万方数据Wnt信号转导通路与肿瘤干细胞作者：张英， 林洪生， ZHANG Ying， LIN Hong-sheng作者单位：中国中医科学院广安门医院肿瘤科,北京,100053刊名：现代肿瘤医学英文刊名：JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY年，卷(期)：2009,17(2)被引用次数：2次1.JR McWhirter Oneogenic homeodomain transcription factor E2APbx1 activates a novel WNT gene in pre-B acute lymphoblastoid leukemia 1999(20)2.A Gmsorieff;H Clevers Wnt signaling in the intestinal epithelium:from endoderm to cancer[外文期刊] 2005(08)3.Teuliere J;Faraldo MM;Deugnier Targeted activation of beta -catenin signaling in basal mammary epithelial cells affects mammary development and leads to hyperplasia[外文期刊] 2005(02)4.van Genderen C;Okamura RM;Farinas I Development of several organs that require inductiveepithelial-mesenchymal interactions is impaired in LEF-1-deficient mice[外文期刊] 1994(22)5.Shulewitz M;Soloviev I;Wu T Repressor roles for TCF-4 and Sfrp1 inWnt signaling in breast cancer [外文期刊] 2006(31)6.Bafico A;Liu G;Goldin L An autocrine mechanism for constitutive Wnt pathway activation in human cancer cells[外文期刊] 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