p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用
糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发展过程中，炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路与肾组织损伤密切相关。
一方面，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路；另一方面，活化的p38MAPK 信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，增加炎症因子产生，最终，导致肾组织炎症性损伤。
中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的，主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）表达、减少致纤维化因子表达等。
标签：糖尿病肾病；中药；p38丝裂原活化蛋白激酶；信号通路目前，在世界范围内糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）已成为终末期肾病的主导因素，而炎症在其发病机制中具有关键作用[1]。
在致病因素影响下，以巨噬细胞（macrophage，MΦ）、T淋巴细胞（T lymphocyte）为代表的炎症细胞，在肾组织中浸润和活化，并且，以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子和炎症介质，启动多条炎症相关的信号通路（signaling pathway），导致肾组织炎症性损伤[2]。
研究表明，炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关，如核因子（nuclear factor，NF）-κB，Janus激酶/信号转导与转录激活子（janus/activated kinase signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT），丝裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信号通路[3-5]等。
p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展
p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展龙玲;周琦;张笠【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,这个级联反应几乎存在于所有生物细胞内,其亚族主要包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK)和p38MAPK.它们主要是作为细胞外信号转入细胞核内的重要信号通路,在细胞生长和细胞增殖过程有着重要的作用.近年研究发现,p38MAPK可介导应激、炎性细胞因子及细菌产物等多种刺激引起细胞反应,也可以通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,对细胞的功能调节具有重要作用,参与卵巢癌细胞的凋亡、侵袭、转移和耐药等过程,故阐明p38MAPK通路的作用机制,将为卵巢癌的诊治提供新的思路和方法.综述p38MAPK信号通路在卵巢癌发展中的作用、卵巢癌相关p38MAPK耐药机制以及p38MAPK相关新药的研究进展.%Mitogen-activated protein kinases (MAPK) is a class ofserine/threonine protein kinase. This cascade existed broadly in mammalian cells. The subfamily includes extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38MAPK. It is a significant signaling pathway to deliver extracellular signals into nucleus, involved in the important mechanisms of cell growth and proliferation. Recently studies found that function of p38MAPK, mediating many cell reactions induced by stress, inflammatory cytokines or bacterial products and changing the level of gene expression through phosphorylation of transcription factor and play an important role in cell functions, involved in the process of oophoroma cells apoptosis, invasion, metastasis and drug resistance. Therefore, the clarification of mechanism of p38MAPK pathwaywill provide new thoughts and methods for diagnosis and treatment of ovarian cancer. This review summarizes the function of p38MAPK signal transduction pathway in ovarian cancer, and the p38MAPK related research progress of new drugs and drug resistance.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)005【总页数】5页(P494-498)【关键词】p38丝裂原活化蛋白激酶类;信号传导;信号通路;卵巢肿瘤;抗药性,肿瘤【作者】龙玲;周琦;张笠【作者单位】550025 贵阳,贵州医科大学;贵州医科大学附属医院;550025 贵阳,贵州医科大学【正文语种】中文卵巢癌致死率居妇科肿瘤的首位，原因在于其活性强，转移速度快并且在检测过程中不易被发现[1]。
通过p38通路对肿瘤抑制途径
• Raf-1：一种蛋白激酶，能激活MEK-ERK蛋白激酶通路。 它直接与Ras蛋白相互作用，是Ras的下游效应器之一。 该基因编码Raf - 1在人类癌症常常被激活。
• Cdc25（细胞分裂周期25）：一种蛋白质酪氨酸磷酸酶家 族成员之一，包括Cdc25A，Cdc25B和Cdc25C蛋白，这 对细胞周期进程至关重要。他们通过去除抑制磷酸基团来 激活蛋白激酶。
p38和癌基因诱导的衰老
• 在正常的非转化细胞，癌基因激活有时会触发衰老。像细 胞凋亡，癌基因诱导的衰老是一种肿瘤抑制防御机制，必 须对肿瘤发生失密。OIS类型的一个良好的特点是诱发ras 癌基因。
• 最近的研究揭示了p38途径在OIS中的重大的作用，OIS是 由ras致癌基因或其编码MAP3K的下游效应器raf-1引起的 （图2）。Ha- ras V12基因，这是一个激活的Ras基因，活 跃的raf-1刺激p38在人类和小鼠成纤维细胞系的活性，与 诱导衰老一致。
• 与MKK无关的p38活化也已经被观察到。诱导后，p38的活性 下降是通过调节双特异性蛋白激酶磷酸酶-1，- 4或- 5，或其 他如蛋白磷酸酶2C型和野生型p53基因诱导磷酸酶1（Wip1） 而实现的。许多p38的基板，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 转录因子和细胞周期调控，已被确定为p38的功能调解员。
• OIS（癌基因诱导的衰老器）：在正常细胞中一种被一些 癌基因作为抗肿瘤防御反应诱导的过早衰老的形式。
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本文部分内容来自网络，本司不为其真实性负责，如有异议或侵权请及时联系，本司将予以删除！== 本文为word格式，下载后可随意编辑修改！ ==从P38-MAPK 信号通路讨论黄芩苷对Ac-LDL+LPS诱导的与动脉粥样硬化相关巨噬细胞凋亡的影响动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)相关心血管疾病的发生与AS 斑块的不稳定性密切相关。
巨噬细胞是不稳定斑块的主要细胞成分，其凋亡与As斑块的破裂相关。
研究发现巨噬细胞凋亡的结果在AS 的早期和晚期是不同的。
早期病变中，巨噬细胞的凋亡有利于抑制病变细胞泡沫化，显著降低早期病变面积。
晚期巨噬细胞凋亡与动脉粥样硬化斑块的破裂密切相关。
p38 蛋白激酶通路是已确定的 MAPKs 家族成员之一，参与细胞的生长、发育以及细胞间功能同步等多种生理过程，并与炎症、应激反应的调控密切相关。
p38 MAPK通路也参与介导凋亡的信号传导，促进巨噬细胞的凋亡。
黄芩苷(baicalin)是由黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物，是黄芩的主要有效成分之一。
近年来，大量研究发现，黄芩苷具有抗动脉粥样硬化作用。
然而对黄芩苷抗AS 的作用机制并没有明确的阐明。
通过整体及离体实验研究发现，黄芩苷对肺炎衣原体感染所致AS 病理过程具有良好的阻抑作用。
本实验以脂多糖和乙酰低密度脂蛋白双重打击诱导离体培养的巨噬细胞凋亡，观察黄芩苷对凋亡及凋亡相关P38 MAPK信号通路的影响，从巨噬细胞凋亡信号通路方面论证黄芩苷干预动脉粥样硬化的作用机制。
1 材料与方法1.1 材料RAW264.7细胞购自中山医学院细胞中心;0.25% 胰酶、DMEM 培养液、脂多糖、培养瓶、PBS、胎牛血清、青霉素、链霉素购自广州斯佳生物科技有限公司;乙酰低密度脂蛋白、脂多糖、黄芩苷、AnnexinV FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒、Westernblot 检测试剂盒购自广州晨展生物公司。
1.2 巨噬细胞的收集及试验分组RAW264.7细胞株常规培养于含100 g/mL青链霉素、10% 胎牛血清的RPMI1640 完全培养液，置37 ℃、5% CO2、饱和湿度中培养，所有实验均在细胞处于对数生长期进行。
P38MAPK信号通路抑制剂SB203580对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究
分类号：密级：U D C ：编号：学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells毛长坤指导教师姓名刘付宝副教授安徽医科大学第一附属医院耿小平教授安徽医科大学第一附属医院申请学位级别硕士专业名称外科学（普外科）提交论文日期2014-03 论文答辩日期2014-4学位授予单位和日期安徽医科大学评阅人2014 年03 月安徽医科大学ANHUI MEDICAL UNIVERSITY硕士学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells作者姓名毛长坤指导老师刘付宝副教授耿小平教授学科专业外科学（普外）研究方向肝胆外科论文工作时间2013 年3 月至2014 年3 月学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。
据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。
与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。
学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。
愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展
临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。
p38 MAPK信号通路图
p38 MAPK信号通路图日期：2013-01-23 来源：互联网标签：信号通路MAPK P38相关专题：MAPK信号通路专题摘要: p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。
以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。
目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38(p38)、p381、p382、p38、p38。
其分布具有组织特异性：p38、p381、p382在各种组织细胞中广泛存在，p38仅在骨骼肌细胞中存在，而p38主要存在于腺体组织。
研究证实，天隆科技NP968自动核酸提取仪，产品试用进行中！佛山泰尔健生物细胞培养器材诚征代理p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。
以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。
目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α(p38)、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。
其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。
研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。
一些能够激活JNK的促炎因子(TNFα、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。
p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。
体外细胞转染实验表明，MEKK2。
MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。
不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间[10]。
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◆有时 MAPK的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶
＊ 在 PC12 细胞，蛋白磷酸酶2A(PP2A)是ERK灭活的限速酶，同时可下调 MEK的活性，由于PP2A主要位于胞质中，因此 ，它主要灭活胞质中的 MAPK 。
抑制剂的亲和力有关 ◆p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物，如SB206718，
SB220025，SB202190，SB203580和VK199等
四、 p38MAPK通路的灭活
◆ MAPK的灭活由一组双特异性蛋白磷酸酶 (proteinphosphatase， MKPs)对苏氨酸和酪氨酸的去磷酸化作用恢复基态 。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路-------主要有三条：
◆细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路
◆c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路 ◆p38MAPK通路
p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
细胞信号转导主要通路 :
细胞信号转导通路
G蛋白介导的 非受体酪氨酸 信号转导途径 蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋 白激酶(RTPK) 信号转导途径
受体鸟苷酸 环化酶信号 转导途径
核受体信号 转导途径
G蛋白可与 鸟嘌呤核苷 酸可逆性结
合。
共同特征是 受体本身不 具有TPK活 性，配体主 要是激素和 细胞因子。
受体酪氨酸蛋白 激酶超家族的共 同特征是受体本 身具有酪氨酸蛋 白激酶（TPK） 的活性，配体主 要为生长因子。
一氧化氮（NO）和一氧化 碳（CO）可激活鸟苷酸
环化酶（GC），增加 cGMP（环磷鸟苷 ）生成 ，cGMP激活蛋白激酶G （PKG），磷酸化靶蛋白
发挥生物学作用
分为类 固醇激 素受体 家族和 甲状腺 素受体 家族
◆丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated potein kinase,MAPK) 级联是细胞内最重要的四大细胞信号转导系统之一，参与生长、 发育、 分裂、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种细胞过程， 特别是在介导炎症反应方面起着重要作用。
◆目前，在哺乳动物细胞中已发现 p38／RK、ERK5／BMK1、ERK 以及JNK／SAPK4个亚族，它们之间相互关联，共同构成了MAPK 信号转导系统。
的 MAPK三级结构，从而实现对不同亚型 MAPK的调节
三、p38 MAPK通路的抑制
◆p38MAPK与ATP结合域结合的3个活性残基为： ＊106位的苏氨酸 ＊109位的蛋氨酸 ＊157位的丙氨酸。
◆研究证实，p38MAPK抑制剂的特异性与106位的苏氨酸有关 ◆p38MAPK第109位蛋氨酸及157位丙氨酸与以咪唑结构为基础的
◆不同亚型的激酶之间具有一些相似性
＊氨基酸序列非常相近(都含有“T—G— Y”三肽序列); ＊ 都能被致炎因子激活
◆不同亚型又各有特点
＊不同亚型其分布具有组织特异性 ＊不同亚型氨基酸个数不同,但同源性超过50％ ＊不同亚型对上游激酶具有一定选择作用 ＊ 对下游底物的作用也不尽相同
p38MAPK家族分布具有组织特异性
反应：MAPKKK----MAPKK(MKK)-----MAPK
p38MAPK的激活通路
p38MAPK 激活条件
发生பைடு நூலகம்
MAPKKK激活
结合
MAPKK氨基末 端特异序列
MAPK
MAPKK激活
结合
解聚
MAPKKK
MAPK 激活
MAPK通路 激活
MAPKK是MAPK的双特异性蛋白激酶，能够同时磷酸化 Tyr（酪氨酸）和Thr（苏氨酸 ）两个氨基酸残基，并识别特定
一、 p38MAPK的激活条件
渗透压 休克 炎性细胞因子 细菌脂多糖(LPS) 紫外线 生长因子
p38MAPK激活
二、p38MAPK的激活过程
◆
MAPK信号通
路的基本成员
MAPKs
MAPKKs (MAPK kinases) 或 MEK
MAPKKKs(MAPKK kinases) 或 MEKK
◆ MAPK信号转导途径的激活途径相似,都是保守的三级酶促级联
p38MAPK与肿瘤细胞
◆p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动 ◆p38 MAPK信号通路与细胞外基质降解 ◆p38MAPK信号通路与肿瘤血管生成 ◆p38MAPK与肿瘤细胞衰老与凋亡
p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动
◆肿瘤生长因子 (tumor growth factor，TGF)抑制正常上皮细胞 生长，而促进恶性肿瘤细胞增殖及侵袭表型变化，在肿瘤发生 早期阶段起着重要作用。
受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 ------RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切
RTPK的下游信号转导通过三种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活： ◆激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ◆激活蛋白激酶C（PKC） ◆激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）
p38MAPK家族
p38α
胎盘、小脑 骨髓、外周 白细胞和肝
p38β1
p38β2
脑组织含 量最丰富
p38γ
p38δ
仅存在 骨骼肌
主要存在于唾液 腺、肾上腺和脑 垂体等腺体组织
在各种组织细胞中广泛存在
p38MAPK的激活机制及其调控
◆ p38MAPK的激活条件 ◆ p38MAPK的激活过程 ◆p38 MAPK通路的抑制 ◆p38 MAPK通路的灭活
MAPK mRNA 在小鼠巨噬 细胞、 T细 胞和B细胞 中均有表达
p38MAPK 与酿酒酵母
HOG1基因 编码的MAPK 分子有52.3％
的同源性
哺育动物
p38 MAPK 与酵母HOG1 系统的功能 十分相似。
p38MAPK家族成员及特点
◆目前已发现的p38 MAPK有五个亚型, 分别为p38α（p38）、 p38β1、p38β2、p38γ、p38δ
p38MAPK的发现及特点：
p38MAPK
发现 时间
构成及 类型
体内表 达部位
同源性 对比
生化功 能对比
1993年由
Brewster 等人在研 究高渗环 境对真菌 的影响时
发现的
是由360个 氨基酸组成的 38kD的蛋白， 属应激激活的 蛋白激酶，是 MAPKs的亚
类之一
Northern印 迹表明,p38