第10章 生化遗传学.ppt
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生化遗传学PPT课件 (2)
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
最新第十章细菌及病毒的遗传分析h-PPT文档
混合 培养
单独 培养
是否形成原养型的菌落： 否
是
否
（三）转导的类型
①普遍性转导
➢在噬菌体感染的末期，细菌染色体被断裂成许多 小片段，在形成噬菌体颗粒时，少数噬菌体将细 菌的DNA误认为是它们自己的DNA，并包裹进 其蛋白质衣壳内，从而形成转导噬菌体，该噬菌 体再去感染其他宿主时，就将所携带的细菌染色 体片段带入受体菌中，形成部分二倍体，进而重 组整合。这种转导类型称为普遍性转导。
➢大肠杆菌两种不同菌株(品系)接合过程中遗传物 质的转移是单向的；
➢从而认为大肠杆菌存在两种类型：雌性与雄性， 分别作为接合过程中遗传物质的受体与供体。
（二）F因子及其在杂交中的行为
①致育因子
➢ 细菌染色体外的一个决定细菌雄性性别的共价环状DNA 分子，称为致育因子 (fertility factor)，又称为F因子或 F质粒。
性伞毛形成结合桥，进而诱导F因子上traYz基表达， 产生核酸内切酶，该酶在oriT转移起始点处一条单 链上切开一个口，供体DNA从5′末端开始向受体转 移。
接合过程
➢ （F+ → F-）：细菌间接触→接合管形成→单链断裂→单 链DNA从供体向受体转移→环化
➢ （Hfr → F-）：细菌间接触→接合管形成→单链断裂→ 单链DNA从供体向受体转移→DNA双链的形成（部分二 倍体） →重组交换（奇偶次交换）。
数目 11940 3660 685 418 2600 107 1180
trp2+ his2+ tyr1+转化trp2- his2- tyr1- 实验
trp2
34
tyr1
his2 13
三、性导——概念
（一） F΄因子
第10章生化遗传学
第九章生化遗传学生化遗传学（biochemical genetics）是利用生物化学的原理和方法来研究遗传物质的理化特性，探讨遗传物质（基因）与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因的基本功能及其调控过程；与之相应的是这一学科也为揭示由于基因突变而引发的代谢缺陷（或相关的疾病）提供了理论依据。
一般情况下，像血红蛋白病、膜转运蛋白病和受体病等非酶蛋白的遗传缺陷均被称为分子病（molecular disease）；像溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷等酶蛋白引起的遗传缺陷均为先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）。
一、基本纲要1．掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念。
2．掌握主要的分子病的发生机制。
3．掌握先天性代谢缺陷病的发生机制。
4．了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。
二、习题（一）选择题（A 型选择题）1．α珠蛋白位于号染色体上。
A．6 B．14 C．11 D．22 E．162．β珠蛋白位于号染色体上A．22 B．11 C．16 D．14 E．63．不能表达珠蛋白的基因是。
A．α B．ψα C.δ D．γ E．β4．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Gower I的分子组成为。
A．α2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β25．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Portland的分子组成为。
A．ζ2 Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β26．成人期正常人体血红蛋白的分子组成为。
A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ27．胎儿期血红蛋白HbF的分子组成为。
A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ28．镰状细胞贫血的突变方式是。
A．GAG→GGG B．GAG→GTG C．GAG→GCG D．GAG→GAT E．GAG→TAG9．导致镰状细胞贫血的β珠蛋白基因突变类型是。
生化遗传病PPT课件
• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
遗传学第十章染色体畸变的遗传分析PPT课件
（六）易位与假连锁遗传 1、易位的类型
相互易位；整臂易位；罗伯逊易位。 2、遗传学效应 a. 假连锁 b. 植物的半不孕性 c. 人类遗传疾病
二、染色体数目变异
（一）整倍性变异
整倍性变异是生物基因组中整套单倍 体染色体数目的增加或减少。
单倍体； 多倍体（同源多倍体；异源多倍体）。
（二）非整倍性变异
非整倍体是生物基因组增加或减少一条 或多条染色体，而不是整套染色体。
单体(monosomic): 2n-1; 缺体（nullisomic)： 2n-2; 双单体 : 2n-1-1; 三体（trisomic): 2n+1; 双三体：2n+1+1; 四体：2n+2.
三、染色体变异在生物进化中的作用
第十章 染色体畸变的遗传分析
一、染色体结构变异及其遗传学效应
（一）唾线染色体是遗传分析的理想材料 1、巨大而伸展 2、体细胞联会 3、有深浅相间的横纹结构 4、显见puff结构
（二）染色体结构变异的类型及其机制
1、染色体结构变异的类型 主要有四类：缺失、重复、倒缺失与假显性 1、缺失的类型
（一）染色体结构变异与人类近缘种之间的关系 （二）染色体变异与果蝇的进化
四、动态突变与人类疾病
动态突变又叫基因组不稳定性。主要是由于三 核苷酸重复序列重复拷贝数急剧增加而引起的突 变。
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
The foundation of success lies in good habits
33
谢谢聆听
·学习就是为了达到一定目的而努力去干, 是为一个目标去 战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折
Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard, Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal
《生化遗传病》课件
《生化遗传病》PPT课件
生化遗传病是一类由于遗传和环境因素引起的疾病。本课件将介绍生化遗传 病的定义、原因、诊断、治疗、预防和研究现状。
什么是生化遗传病？
定义
生化遗传病指由于基因突变或酶缺陷导致的代谢紊乱的遗传病。
常见类型
生化遗传病包括酶缺陷病、溶血病、脂代谢紊乱等多种类型。
生化遗传病的原因
1 遗传因素
生化遗传病多由于遗传的突变或缺陷导致，常为常染色体隐性或显性遗传。
2 环境因素
环境因素如饮食、毒物暴露等也可能对生化代谢产生影响，导致生化遗传病的发生。
生化遗传病的诊断
生化检查
分子遗传学诊断
通过血液、尿液等检查生物体体液的化学成分， 通过对患者遗传物质的分析和检测，确定突变
以判断是否存在代谢异常。
结语
生化遗传病对个人和社会的影响巨大。未来的研究将继续推动生化遗传病的预防、诊断和治疗， 为患者带来新的希望与机遇。
2 婚前医学检查
进行婚前医学检查，筛查携带生化遗传病基因的人群，引导合理婚配。
3 婚配禁忌
对于携带生化遗传病基因的人群，禁止其与其他携带相同基因的人结婚，以减少疾病遗 传风险。
生化遗传病的研究现状
重要性
生化遗传病的研究对于预防、诊断和治疗这类 疾病具有重要意义。
目前研究进展
科学家们正在探索基因编辑、基因治疗等新技 术在生化遗传病中的应用。
基因，确诊生化遗传病。
生化遗传病的治疗
药物治疗
通过药物干预调节代谢， 减轻症状，改善生活质 量。
骨髓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ植
对于一些严重的生化遗 传病，骨髓移植可以替 换病变细胞，治愈或改 善病情。
基因治疗
利用基因工程技术，修 复或替换患者的异常基 因，治疗生化遗传病。
生化遗传病是一类由于遗传和环境因素引起的疾病。本课件将介绍生化遗传 病的定义、原因、诊断、治疗、预防和研究现状。
什么是生化遗传病？
定义
生化遗传病指由于基因突变或酶缺陷导致的代谢紊乱的遗传病。
常见类型
生化遗传病包括酶缺陷病、溶血病、脂代谢紊乱等多种类型。
生化遗传病的原因
1 遗传因素
生化遗传病多由于遗传的突变或缺陷导致，常为常染色体隐性或显性遗传。
2 环境因素
环境因素如饮食、毒物暴露等也可能对生化代谢产生影响，导致生化遗传病的发生。
生化遗传病的诊断
生化检查
分子遗传学诊断
通过血液、尿液等检查生物体体液的化学成分， 通过对患者遗传物质的分析和检测，确定突变
以判断是否存在代谢异常。
结语
生化遗传病对个人和社会的影响巨大。未来的研究将继续推动生化遗传病的预防、诊断和治疗， 为患者带来新的希望与机遇。
2 婚前医学检查
进行婚前医学检查，筛查携带生化遗传病基因的人群，引导合理婚配。
3 婚配禁忌
对于携带生化遗传病基因的人群，禁止其与其他携带相同基因的人结婚，以减少疾病遗 传风险。
生化遗传病的研究现状
重要性
生化遗传病的研究对于预防、诊断和治疗这类 疾病具有重要意义。
目前研究进展
科学家们正在探索基因编辑、基因治疗等新技 术在生化遗传病中的应用。
基因，确诊生化遗传病。
生化遗传病的治疗
药物治疗
通过药物干预调节代谢， 减轻症状，改善生活质 量。
骨髓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ植
对于一些严重的生化遗 传病，骨髓移植可以替 换病变细胞，治愈或改 善病情。
基因治疗
利用基因工程技术，修 复或替换患者的异常基 因，治疗生化遗传病。
遗传学-第10章-数量遗传PPT课件
加性方差又称为育种值方差。
.
30
广义遗传率的估算 VP是可以从表现型值P计算获得的。 而VG是不能直接测得的。 知道了VP，若能得到VE，则也就有了VG。 估计环境方差是估算广义遗传力的关键。
.
31
二、几种常用群体的方差分析 P1、P2和F1是不分离世代，群体内个体 间无遗传差异，所表现出的不同都是 环境因素引起的。故：
最深红 暗红 深红 中深红 中红 淡红 白色
.
7
由于F1产生1/2R和1/2r的♀、♂配 子，则F2表现型为：
(1/2R+1/2r)2
当性状由n对独立基因决定时，则 F2表现型频率：
(1/2R+1/2r)2n
.
8
多基因控制 的性状一般 均表现数量 遗传的特征
.
9
典型数量性状分布图（正态分布）
.
一般表现较高的遗传率；
(5) 遗传率并不是一个固定数值，对自花
授粉植物来说，它因杂种世代推移而
有逐渐升高的趋势. 。
28
基因加性方差是可固定的遗传变异 量，可在上、下代间传递，所以， 凡是狭义遗传率高的性状，在杂种 的早期世代选择有效; 反之，则要在 晚期世代选择才有效。
.
29
育种值方差 理论上，在同一个试验中HN2 一定小于HB2。 狭义遗传力才真正表示以表现型值作为选择 指标的可靠性程度。
P=G+E ➢ 这就是数量性状的基本数学模型
.
16
基因型值可进一步剖分为3个部分：
G ADI
加性效应，A：等位基因和非等位基因 的累加效应，可固定的分量
显性效应，D：等位基因之间的互作 效应, 属于非加性效应
上位性效应, I: 非等位基因之间的相
.
30
广义遗传率的估算 VP是可以从表现型值P计算获得的。 而VG是不能直接测得的。 知道了VP，若能得到VE，则也就有了VG。 估计环境方差是估算广义遗传力的关键。
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31
二、几种常用群体的方差分析 P1、P2和F1是不分离世代，群体内个体 间无遗传差异，所表现出的不同都是 环境因素引起的。故：
最深红 暗红 深红 中深红 中红 淡红 白色
.
7
由于F1产生1/2R和1/2r的♀、♂配 子，则F2表现型为：
(1/2R+1/2r)2
当性状由n对独立基因决定时，则 F2表现型频率：
(1/2R+1/2r)2n
.
8
多基因控制 的性状一般 均表现数量 遗传的特征
.
9
典型数量性状分布图（正态分布）
.
一般表现较高的遗传率；
(5) 遗传率并不是一个固定数值，对自花
授粉植物来说，它因杂种世代推移而
有逐渐升高的趋势. 。
28
基因加性方差是可固定的遗传变异 量，可在上、下代间传递，所以， 凡是狭义遗传率高的性状，在杂种 的早期世代选择有效; 反之，则要在 晚期世代选择才有效。
.
29
育种值方差 理论上，在同一个试验中HN2 一定小于HB2。 狭义遗传力才真正表示以表现型值作为选择 指标的可靠性程度。
P=G+E ➢ 这就是数量性状的基本数学模型
.
16
基因型值可进一步剖分为3个部分：
G ADI
加性效应，A：等位基因和非等位基因 的累加效应，可固定的分量
显性效应，D：等位基因之间的互作 效应, 属于非加性效应
上位性效应, I: 非等位基因之间的相
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HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
每个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基