药物制剂的稳定性
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药物制剂的稳定性
例：银黄注射液制剂稳定性的预测
在不同温度进行加速实验，以黄芩苷的含量作为产品的质量指标。 设置不同的取样时间点测定样品中黄芩苷的浓度，每一实验温度 内，将lgC对t作线性回归，确定为一级反应，由回归方程的斜率 求出各温度对应的速度常数 再将实验温度由摄氏温度改换为热力学温度T， 以lgk对1/T作线性回归，得直线方程: lgk=-64031/T+16.02 将室温25℃（T=298K）代入直线方程，得室温反应速度常数： k25℃=3.4075×10-6h-1 代入有效期计算公式： t0.9=0.1054/k25℃=29637h=3.38年 有效期为3.38年。
化学稳定性
水解：水份、溶液 氧化：氧气、空气 异构化 脱羧 聚合等 药物含量 效价降低 色泽变化
物理稳定性
药物颗粒结块 析出结晶 乳剂的分层，破裂 胶体的老化 片剂崩解度改变 溶出速度改变
生物学稳定性
微生物污染 产品变质 腐败 研究药物制剂的稳定性，对于保证产品质量以 及安全疗效具有重要意义。 为制订药品的有效期、保证药品的质量提供稳 定性依据。
头孢环己烯胺
图3-6 各物质DTA曲线
图3-7 各混合物DTA曲线 A.(C+N) B.(C+T) D.(C+P) E.(C+S)
表面活性剂 处方组成 空气 金属离子 光线 溶剂 包装材料 温度 水分
表面活性剂的影响
加入表面活性剂,可增加稳定性 如苯佐卡因加 5%十二烷基硫酸钠; 有时反而加速药物分解.如聚山梨酯80使维生 素D稳定性下降
处方中基质或赋形剂的影响
2-第五章药物制剂的稳定性
四、稳定性重点考查项目
剂型
原料药 片 剂 胶 囊
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察 项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶 出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软 胶囊需要检查内容物有无沉淀。 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。 性状、含量、软化、融变时限、有关物质。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。 性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
乳 剂 混悬剂
性状、含量、分层速度、有关物质。 性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。
酊 剂 散 剂
性状、含量、有关物质、含醇量。 性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。
计 量 吸 入 容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量， 气雾剂 有效部位药物沉积量。 膜 剂 颗粒剂 透皮贴片 搽 剂 性状、含量、溶化时限、有关物质。 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。 性状、含量、有关物质、释放度。 性状、含量、有关物质。
要求用三批供试品进行；来自一、影响因素试验
影响因素试验（强化试验stress testing）是 在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药 要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固 有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能 的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、 包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提 供科学依据。
二、加速试验
加速试验(Accelerated testing)是在超常的条 件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物 理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供 必要的资料。 原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供 试品要求三批，按市售包装，在温度402C， 相对湿度755%的条件下放置六个月。 所用设备应能控制温度2C，相对湿度5%， 并能对真实温度与湿度进行监测。
第五章-药物制剂的稳定性..
甘油、乳酸吸水而被稀释，浓度降低， 影响药效。
阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加 胃肠道的刺激。
胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。
吸湿会变性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、
KBr、 NH4Br、 KI、
NaI、 酵母片。
吸湿会质性：阿司匹林、FeSO4
湿度过低：
含结晶水的药物失去部分或全部结晶水， 以致变成粉末，风化后的药物剂量难以 掌握，特别是剧毒药物如：硫酸阿托品
易风化的药物：硫酸镁、硫酸钠、明矾、 硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代 硫酸钠
（三）特殊酸-碱催化
常用的缓冲盐如醋酸盐、枸橼酸盐、硼 酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱， 可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸 盐对青霉素G盐催化分解。为了减少这种 催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可 能低的浓度。
（二）水份
水常是化学反应式的必要媒介，在多数 反应，没有水，反应的就不会进行。有 些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹 林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、 硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后， 虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形 成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就 在这液膜中进行。
湿度过高：
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
二、化学动力学概述
药物以一定的速度进行分解是药物化 学本性的反映，分解反应的速度决定于 反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条 件。用化学动力学的方法可以测定药物 分解的速度，预测药物的有效期和了解 影响反应的因素，从而可采取有效措施， 防止或减缓药物的分解，制备安全有效， 稳定性好的制剂。
阿司匹林吸潮分解成乙酸和水杨酸增加 胃肠道的刺激。
胃蛋白酶、胰酶吸湿会结块、发霉。
吸湿会变性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、
KBr、 NH4Br、 KI、
NaI、 酵母片。
吸湿会质性：阿司匹林、FeSO4
湿度过低：
含结晶水的药物失去部分或全部结晶水， 以致变成粉末，风化后的药物剂量难以 掌握，特别是剧毒药物如：硫酸阿托品
易风化的药物：硫酸镁、硫酸钠、明矾、 硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代 硫酸钠
（三）特殊酸-碱催化
常用的缓冲盐如醋酸盐、枸橼酸盐、硼 酸盐均属Bronsted-Lowry理论的酸或碱， 可催化某些药物分解，例如磷酸、磷酸 盐对青霉素G盐催化分解。为了减少这种 催化作用的影响，缓冲盐应保持在尽可 能低的浓度。
（二）水份
水常是化学反应式的必要媒介，在多数 反应，没有水，反应的就不会进行。有 些化学稳定性差的固体药物例如阿斯匹 林、青霉素G钾（钠）盐、氯化乙酰胆碱、 硫酸亚铁等，颗粒表面吸附了水份以后， 虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形 成了肉眼不易觉察的液膜，分解反应就 在这液膜中进行。
湿度过高：
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
二、化学动力学概述
药物以一定的速度进行分解是药物化 学本性的反映，分解反应的速度决定于 反应物的浓度，温度、PH、催化剂等条 件。用化学动力学的方法可以测定药物 分解的速度，预测药物的有效期和了解 影响反应的因素，从而可采取有效措施， 防止或减缓药物的分解，制备安全有效， 稳定性好的制剂。
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药剂学第12章药物制剂的稳定性
左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应 经动力学研究系一级反应。
（1）光学异构化
差向异构化指具有多个不对称碳原子上的
基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。毛果 芸香碱在碱性pH时，-碳原子也存在差向 异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一 级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成 活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
三、其他反应
1.异构化
异
构 化 一 般 分 光 学 异 构 (optical isomerization) 和 几 何 异 构 (geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至
没有活性。
（1）光学异构化
光学异构化可分为外消旋化作用
(racemization)和差向异构(epimerization)。
2. 酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这
类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。
（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
（2）几何异构化
有些有机药物，反式异构体与顺式几何
异构体的生理活性有差别。维生素A的活 性形式是全反式(all-trans)。在多种维生 素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异 构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异 构体的活性比全反式低。
第六章药物制剂的稳定性
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 2. pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。
通过调节pH增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、 溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
▪ BL酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
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4
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
药剂学-药物制剂的稳定性
以lgk 对 作图可得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，
lg k - lg k0
外推到=0可求得ko。
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（1）药物离子和另一反应离子带相同电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度加速。
（2）药物离子和另一反应离子带相反电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度降低。
（3）药物是中性分子，离子强度对反应速度无 影响
离子强度 5、表面活性剂 6、基质或赋形剂
（二）外界因素 1、温度 2、光线 3、空气(氧) 4、金属离子 5、湿度和水分 6、包材
（三）其它方法 1、改变药物的结构 2、改进药物 剂型或生产工艺
2
第四节 药物及制剂的物理稳定性
一、药物的物理稳定性 二、各类制剂的物理稳定性 第五节 药物稳定性试验方法
1、化学稳定性：指药物的化学变化，如水解、氧 化等。
2、物理学稳定性：指物理变化，如挥发油的逸 散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分 层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸 湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。
3、微生物学稳定性： 指微生物学变化，如药物发霉、腐败。
5
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
稳定性：是指药品在生产、运输、贮藏、临床 应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。
目的：考察药品的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学 依据，保证临床用药安全有效。
新药申请必须呈报有关稳定性的研究资料。
4
药物制剂的稳定性变化一般包括化学、物理学、微 生物学三个方面。
啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色
素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，主要有片剂 和注射剂，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺 素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
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K反映在给定。
n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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不同级数的反应速度积分式方程： 以C对t作图，得一直线，为零级反应；
以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；
第六章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室 马志国
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响降解因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂的稳定性 第六节 药物与药品的稳定性试验方法
2020/6/6
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学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
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以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。
C0为t=0时反应物浓度 C为t时反应物浓度
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有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2）
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有效期与半衰期的计算应用
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
1.稳定性研究的意义：
①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
➢ 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
氨苄西林
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头孢唑啉钠
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3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
盐酸利多卡因
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（三）其他药物
酸 脱氨 ▪ 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
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二、氧化（Oxidization）
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
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2. 青霉素和头孢菌素等
▪ β-内酰胺环----不稳定 ▪ 易受酸碱催化水解开环失效 ▪ 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 ▪ 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
应速度常数K，确定速度方程。 ▪ 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。
某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为
K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（
）
A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年
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零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
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二、稳定性研究内容
▪ 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 ▪ 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊
液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 ▪ 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 ▪ 疗效稳定性： ▪ 毒性稳定性：
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
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第二节 化学动力学基础
（一）反应速度与反应浓度关系：
▪ C为反应物浓度； ▪ t为反应时间； ▪ -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少
而减慢，用“-”表示。
▪ K反应速度常数 ▪ n为反应级数。
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反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。
lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。
一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类
（一）酯类 O R—C—OR′+H2O→酸+醇
通常为1级或伪1级反应
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。
n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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不同级数的反应速度积分式方程： 以C对t作图，得一直线，为零级反应；
以lgC对t作图，得一直线，为一级反应；
第六章 药物制剂的稳定性
药剂学教研室 马志国
第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响降解因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂的稳定性 第六节 药物与药品的稳定性试验方法
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学习要求
▪ 1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、任务及有关化学动 力学基本概念，药物制剂稳定性的内容；制剂中药物的 化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药物类型； 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定性试 验的目的、试验方法及其适用范围。
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以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。
C0为t=0时反应物浓度 C为t时反应物浓度
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有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2）
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有效期与半衰期的计算应用
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第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。
一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
1.稳定性研究的意义：
①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
➢ 药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
➢ 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、 吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
➢ 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
氨苄西林
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头孢唑啉钠
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3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解
盐酸利多卡因
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（三）其他药物
酸 脱氨 ▪ 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷
pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
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二、氧化（Oxidization）
氨基物+二氯乙酸
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氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
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2. 青霉素和头孢菌素等
▪ β-内酰胺环----不稳定 ▪ 易受酸碱催化水解开环失效 ▪ 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 ▪ 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超 过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪 一级反应。
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（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反
应速度常数K，确定速度方程。 ▪ 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。
某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为
K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（
）
A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年
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零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。
一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K 值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
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二、稳定性研究内容
▪ 化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 ▪ 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊
液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散 ▪ 微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败 ▪ 疗效稳定性： ▪ 毒性稳定性：
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1. 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
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第二节 化学动力学基础
（一）反应速度与反应浓度关系：
▪ C为反应物浓度； ▪ t为反应时间； ▪ -dC/dt为反应瞬时速度，反应速度随反应物浓度减少
而减慢，用“-”表示。
▪ K反应速度常数 ▪ n为反应级数。
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反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。
lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。
一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类
（一）酯类 O R—C—OR′+H2O→酸+醇
通常为1级或伪1级反应
▪ 2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的 基本要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典 恒温法。
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学习要求
▪ 3. 了解固体剂型的化学降解动力学；固体制剂稳定性实 验的特殊要求和特殊方法；稳定性重点考查项目及有效 期统计分析；新药开发过程中药物系统稳定性研究的内 容。