治疗丙肝药物索非布韦的研究进展_叶腾飞

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药 学 服 务 与 研 究 Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２０１５ Ｏｃｔ；１５（５） 叶 腾 飞 ，等 ．治 疗 丙 肝 药 物 索 非 布 韦 的 研 究 进 展
治疗丙肝药物索非布韦的研究进展
·综 述·
叶 腾 飞１ ，卞 晓 岚１ ，朱 利 明２＊
（１．上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院药剂科，上海 ２０００２０；２．上海交通大学医学院附属第九人 民 医 院 药 剂 科 ，上 海 ２０００１１）
药 学 服 务 与 研 究 Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２０１５ Ｏｃｔ；１５（５） 叶 腾 飞 ，等 ．治 疗 丙 肝 药 物 索 非 布 韦 的 研 究 进 展
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１ 作 用 机 制
ＮＳ５ＢＲＮＡ 聚合酶是 ＨＣＶ 复制过程中的关键 酶，是从单链病毒 ＲＮＡ 合成双链 ＲＮＡ 所必需的。 研究 表 明，ＳＯＦ 是 一 种 核 苷 酸 前 药，在 细 胞 内 代 谢 形成的活性 尿 苷 三 磷 酸 类 似 物 （ＧＳ－４６１２０３），它 通 过 ＮＳ５Ｂ 聚 合 酶 可 掺 入 至 ＨＣＶ ＲＮＡ，从 而 导 致 ＨＣＶ 基因组复制终止。文献报道，ＧＳ－４６１２０３对基 因１ｂ，２ａ，３ａ和 ４ａ型 ＨＣＶ－ＮＳ５Ｂ 聚 合 酶 的 ＩＣ５０ 值 为０．７～２．６μｍｏｌ／Ｌ。 人 类 细 胞 中 不 表 达 与 ＮＳ５Ｂ 聚 合 酶 功 能 相 近 的 酶 ，使 针 对 该 靶 点 的 抑 制 剂 具 有 良好的选择性 。 ［４］
４ 耐 药 性
体 外 实 验 发 现，基 因 Ｓ２８２Ｔ 突 变 与 ＳＯＦ 耐 药 密 切 相 关，而 接 受 临 床 治 疗 的 病 人 并 未 检 测 出 Ｓ２８２Ｔ 突 变。 文 献 报 道，４１ 例 初 治 失 败 的 基 因 ３ 型 ＨＣＶ 感染者，２例检 测 出Ｖ３２１Ａ 突 变，６ 例 检 测 出 Ｌ１５９Ｆ 突变；但体外实验中并未发现这两种突变 会引起 ＳＯＦ 的 耐 药。 因 此 目 前 临 床 上 ＨＣＶ 基 因 突变在耐药机制上的作用尚不明确 。 ［５］
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ
ＹＥ ＴｅｎｇＦｅｉ １，ＢＩＡＮ ＸｉａｏＬａｎ１，ＺＨＵ ＬｉＭｉｎｇ２＊ （１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｕｗａｎ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｒｕｉｊｉｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００２０，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｎｉｎｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００１１，Ｃｈｉｎａ） ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］ Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ（ＳＯＦ），ａ ｎｏｖｅｌ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ（ＨＣＶ）ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇ ＮＳ５Ｂｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｄｒｕｇ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｏｂｅ ｔｈａｔ ａｃｈｉｅｖｅｄ ａｎ ＩＮＦ ｆｒｅｅ ａｌｌ－ｏｒａｌ ｒｅｇｉｍｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎｄｉ－ ｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ＳＯＦ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ（ＣＨＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ２ ａｎｄ ３ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｔｗｅｌｖｅ ｗｅｅｋｓ ａｆｔｅｒ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ （ＳＶＲ）ｗａｓ ５０％－７８％．ＳＯＦ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（ＰＥＧ－ＩＦＮ）ａｎｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ １ａｎｄ ４ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ， ａｎｄ １２ ｗｅｅｋｓ ａｆｔｅｒ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，ＳＶＲ ｗａｓ ａｓ ｈｉｇｈ ａｓ ９０％ ．Ｈａｖｉｎｇ ｔｈｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅａｓｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｈｉｇｈ ｃｕｒｅ ｒａｔｅ ａｎｄ ｌｏｗ ｒａｔｅ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＳＯＦ ｗｉｌｌ ｂｅ ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｂｅ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｏｔｅｎｔ“ｂｌｏｃｋｂｕｓｔｅｒ”ｔｙｐｅ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ． ［ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ］ ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ；ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ；ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ；ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｉｌｓ；ｒｅｖｉｅｗ
２ 药 动 学
在一项健康成 年 志 愿 者 参 加 的 临 床 试 验 中，受 试 者 口 服 单 剂 量 ＳＯＦ，ＳＯＦ 和 主 要 代 谢 产 物 ＧＳ－３３１００７的血 浆 浓 度 分 别 在 服 药 后 ０．５～２ｈ 和 ２～４ｈ达峰值。对基因 １ 型 至 基 因 ６ 型 ＨＣＶ 感 染 者，ＳＯＦ 和 ＲＢＶ（有 或 无 ＰＥＧ－ＩＦＮα 参 与 ）联 合 给 药后，ＳＯＦ 和 ＧＳ－３３１００７ 的 稳 态 ＡＵＣ０～２４ 分 别 为 ９６９ｎｇ·ｈ·ｍｌ－１和 ６７９０ｎｇ·ｈ·ｍｌ－１。 与 健 康 志 愿者 单 次 给 药 比 较，ＨＣＶ 感 染 者 用 药 后 ＳＯＦ 的 ＡＵＣ０～２４ 高 ６０％，而 ＧＳ－３３１００７ 的 ＡＵＣ０～２４ 下 降 ３９％。在２００～１２００ｍｇ范围内，ＳＯＦ 和ＧＳ－３３１００７ 的 ＡＵＣｓ与给药剂量成正比。ＳＯＦ 血浆蛋白结合 率 为６１％～６５％，但 ＧＳ－３３１００７的 蛋 白 结 合 率 低。高 脂饮食不影响 ＳＯＦ 的峰浓度（ｃｍａｘ）和 ＡＵＣ０～ｉｎｆ（即 从 给药到所有原形药物全部被消除的血药浓度曲线下 面积），不必考虑食物会影响其吸收。ＳＯＦ 在肝脏代 谢生成活性尿苷三磷酸类似物 ＧＳ－４６１２０３，代谢激活 途径包括羧酸酯基部分被人组织蛋白酶 Ａ（Ｃａｔ Ａ）或 羧酸酯酶 １（ＣＥＳ １）催化水解，以及氨基磷酸酯 被 组 氨酸三联体核苷酸结合蛋白１（ＨＩＮＴ １）裂解，然后由 嘧啶核苷酸生物合成途径介导的磷酸化。去磷酸化 后生成失活核苷酸代谢物 ＧＳ－３３１００７，它不能被有效 地再磷酸化，故无体外抗 ＨＣＶ 活性。肾脏是该药主 要排泄器官，口服４００ｍｇ的 ＳＯＦ 后，分别有 ８０％ 经 尿液（主要为 ＧＳ－３３１００７）排出体外，１４％经粪便排出 体外。ＳＯＦ和 ＧＳ－３３１００７的终末半衰期（ｔ１／２）分别为 ０．４和 分析中，ＳＯＦ 对 １ａ、１ｂ、２ａ、３ａ或 ４ａ基因全长复制子和２ｂ、５ａ或６ａ基因编码的 ＮＳ５Ｂ 嵌合 １ｂ 复 制 子 的 ＥＣ５０ 值 为 ０．０１４～０．１１μｍｏｌ／Ｌ。
ＳＯＦ对临床分离株的 ＮＳ５Ｂ基因序列嵌合复制子，基 因１ａ型、１ｂ型、２ａ型和３ａ型的 ＥＣ５０值分别为０．０６２、 ０．１０２、０．０２９ 和０．０８１μｍｏｌ／Ｌ。在 感 染 病 毒 分 析 中， ＳＯＦ对基因１ａ、２ａ型 ＨＣＶ 的 ＥＣ５０值分别为０．０３和 ０．０２μｍｏｌ／Ｌ［４］。
［摘 要］ 索非布韦（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ，ＳＯＦ）是全球 首 个 无 需 同 时 使 用 干 扰 素 即 可 实 现 全 口 服 治 疗 丙 肝 的 药 物 ，为 丙 型 肝 炎 病 毒 （ＨＣＶ）特异性 ＮＳ５Ｂ 聚合酶的核苷抑制剂。临床试验表明，ＳＯＦ 和利巴韦林二联全口服方案可用于治疗基因２型、３型 ＨＣＶ 的感染，用药１２周总体持续病毒学应答率（ＳＶＲ）为５０％～７８％。ＳＯＦ 联合聚 乙 二 醇 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 可 用 于 基 因 １ 型 和 ４ 型 ＨＣＶ 的感染，用药１２周的 ＳＶＲ 达９０％。ＳＯＦ 因其服用简便，治愈率高，不良反应发生率低等特点，使其极有可能成为“重 磅 炸 弹 ”型 药 物 。 ［关 键 词 ］ 索 非 布 韦 ；肝 炎 ，丙 型 ；投 药 ，口 服 ；病 毒 学 应 答 ；临 床 试 验 ；综 述 ［中 图 分 类 号 ］ Ｒ９７８．７，Ｒ５１２．６３ ［文 献 标 志 码 ］ Ａ ［文 章 编 号 ］ １６７１－２８３８（２０１５）０５－０３７０－０４ ＤＯＩ：１０．５４２８／ｐｃａｒ２０１５０５１４
［Ｐｈａｒｍ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ，２０１５，１５（５）：３７０－３７３］
丙型 肝 炎 病 毒 （ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）是 引 起 慢 性 肝 炎 的 主 要 病 原 体 之 一 ，主 要 通 过 血 液 传 播 。 据 ＷＨＯ 统计，目前全球约１．９５亿人感染 ＨＣＶ，且 呈全 球 性 流 行 。 ［１］ 未 来 ２０ 年 内 与 ＨＣＶ 感 染 相 关 的 病 死 率 （肝 衰 竭 及 肝 细 胞 癌 导 致 的 死 亡 ）将 继 续 增 加 ，对 病 人 的 健 康 和 生 命 危 害 极 大 。 ＨＣＶ 感染的标准治疗方案［干扰素 α（ｉｎｔｅｒｆｅｒ－ ｏｎ ａｌｆａ，ＩＦＮα）或 聚 乙 二 醇 干 扰 素 α（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ，ＰＥＧ－ＩＦＮα）联 合 利 巴 韦 林 （ＲＢＶ）］价 格 昂 贵、 药 品 不 良 反 应 （ＡＤＲｓ）大 ，用 于 治 疗 基 因２ 型 和３ 型 ＨＣＶ 感染者，持 久 病 毒 学 应 答 （ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉ－
作 者 简 介 叶 腾 飞 （女 ），硕 士 ，药 师 ． Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｅｔｅｎｇｆｅｉ＿１９８７＠１６３．ｃｏｍ ＊ 通 信 作 者 （Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ）：朱 利 明， Ｅ－ｍａｉｌ： ｚｈｕｌｍ１９６３＠１６３．ｃｏｍ